環(huán)境內(nèi)分泌干擾物與多囊卵巢綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展

李暢，張寧

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是常見的婦科內(nèi)分泌疾病，在育齡婦女中的發(fā)病率為5%～10%，是女性不孕的主要原因之一[1]。以生化或臨床高雄激素血癥、稀發(fā)排卵或無排卵、多囊卵巢為特征，具有明顯的異質(zhì)性。PCOS婦女還會(huì)伴有胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和肥胖，易患2型糖尿?。═2DM）和心血管疾病。PCOS的病因?qū)W假設(shè)包括激素失衡、表觀遺傳學(xué)、遺傳缺陷和環(huán)境因素。既往試驗(yàn)和流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（environmental endocrine disruptor，EED）可以通過飲食攝入、吸入、皮膚接觸和其他途徑等不同方式進(jìn)入人體。EED在環(huán)境中隨處可見，且有一定的生物富集作用，人體內(nèi)的含量相對(duì)較高。一旦在體內(nèi)積累，EED可能干擾雌激素、雄激素、甲狀腺激素和兒茶酚胺的生理作用。因此，EED與生殖系統(tǒng)疾病甚至癌癥的發(fā)生有關(guān)。了解環(huán)境因素對(duì)PCOS發(fā)病的影響機(jī)制，可以在日后更好地預(yù)防PCOS的發(fā)生、發(fā)展。

1 EED的概念及分類

EED是天然或合成的化合物，通過環(huán)境介質(zhì)和食物鏈進(jìn)入人體，可以通過模仿或拮抗內(nèi)源性類固醇激素干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)。判定是否為EED有3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：是否具有內(nèi)分泌活動(dòng)、是否具有不利影響、是否存在可能的因果關(guān)系[2]。EED根據(jù)來源分為：①天然和人工激素，如雌激素、ω-3脂肪酸、避孕藥和甲狀腺藥；②具有激素不良反應(yīng)的藥物，如萘普生、美托洛爾和氯貝丁酯；③工業(yè)和家用化學(xué)品，如增塑劑（鄰苯二甲酸鹽）、烷基苯酚鹽酸鹽清凈劑、阻燃劑、溶劑、1,4-二氯苯等；④工業(yè)和家庭工藝的副產(chǎn)品，如多環(huán)芳烴 （polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）、二噁英和五氯苯等[3]。目前認(rèn)為人類通過攝入被污染的食物或水接觸EED，但接觸被污染的空氣和粉塵同樣可以發(fā)生EED暴露[4]。此外，近期研究發(fā)現(xiàn)接觸醫(yī)療器材，如導(dǎo)管、呼吸設(shè)備、含有EED的血袋等，也會(huì)發(fā)生EED暴露[5]。一些EED還可影響參與激素運(yùn)輸?shù)牡鞍踪|(zhì)，如性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG），從而破壞內(nèi)源激素向靶細(xì)胞的遞送[6]。EED的分子結(jié)構(gòu)通常由酚基團(tuán)組成，且氯和溴可取代鹵素基團(tuán)，能夠很容易地模擬類固醇激素，干擾體內(nèi)存在的天然性激素的合成、分泌、轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝[7]。有研究認(rèn)為，EED是全球肥胖、代謝紊亂、不孕癥、內(nèi)分泌疾病、糖尿病和激素依賴性惡性腫瘤（乳腺癌，子宮內(nèi)膜癌和前列腺腫瘤等）發(fā)展的高風(fēng)險(xiǎn)因素[8]。

2 PCOS和環(huán)境因素的流行病學(xué)關(guān)系

EED與性激素的相互作用在PCOS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，但是來自人體研究的流行病學(xué)數(shù)據(jù)仍然有限。有研究證實(shí)，與健康對(duì)照組相比，PCOS患者體內(nèi)雙酚A（bisphenol A，BPA）水平升高[9]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者血清中全氟辛酸鹽、全氟辛烷磺酸鹽、多氯聯(lián)苯、有機(jī)氯農(nóng)藥和PAHs等其他EED濃度也較高[10]。

3 EED導(dǎo)致PCOS的作用機(jī)制

3.1 暴露于EED時(shí)間與PCOS表型的關(guān)系 有研究表明，從出生前到青春期，長(zhǎng)期、持續(xù)地暴露于EED中，可能會(huì)影響易感基因型，導(dǎo)致PCOS[11]。在動(dòng)物模型中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)增塑劑可影響DNA甲基化，導(dǎo)致PCOS。“表觀遺傳跨代遺傳理論”假說在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械难芯枯^為廣泛，越來越多的數(shù)據(jù)支持這一假說[12]。因睪酮（testosteron）可能對(duì)胎兒組織分化有重要影響，并可能改變其表型表達(dá)和個(gè)體發(fā)育，因此，雄激素過多和母嬰環(huán)境可能在促進(jìn)出生后PCOS的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。來自各種動(dòng)物模型（綿羊、猴子、嚙齒類動(dòng)物）的大量數(shù)據(jù)證明，產(chǎn)前雄激素過多會(huì)導(dǎo)致生殖和代謝紊亂[13]。產(chǎn)前接觸模擬內(nèi)源性激素的EED可能會(huì)改變胎兒的基因編程[14]。有來自大鼠模型的證據(jù)表明，在新生兒期暴露于高劑量的BPA，可能導(dǎo)致成年期出現(xiàn)血清睪酮和雌二醇水平升高、孕酮降低和卵巢囊腫[15]。

3.2 干擾卵巢類固醇生成 很多EED與生理雌激素有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，被稱為環(huán)境雌激素，也稱為異種雌激素。環(huán)境雌激素通過模擬或拮抗內(nèi)源性雌激素的生理和生化作用，破壞激素受體或干擾內(nèi)源性雌激素的產(chǎn)生，影響內(nèi)分泌和生殖系統(tǒng)的正常功能。代表性的環(huán)境雌激素包括BPA、多氯聯(lián)苯（polychlorinated biphenyl，PCB）和鄰苯二甲酸酯（phthalate acid esters，PAEs）[16]。在大鼠卵泡膜間質(zhì)和顆粒細(xì)胞培養(yǎng)物中，BPA通過增加17-α羥化酶（Cyp17a1）和Cyp11a1的表達(dá)增加睪酮和孕酮水平。BPA可能通過多種受體（包括經(jīng)典核內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受體、非經(jīng)典膜內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受體、G蛋白偶聯(lián)受體30和雌激素受體相關(guān)受體γ）調(diào)節(jié)破壞機(jī)制[17]。這些通路可能影響卵巢類固醇生成，進(jìn)而破壞卵泡內(nèi)環(huán)境，損害卵母細(xì)胞成熟。

3.3 影響激素代謝 BPA影響雄激素代謝，其機(jī)制目前仍不清楚。有報(bào)道表明肝酶尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶參與了循環(huán)中的BPA清除，在高雄激素條件下BPA葡萄糖醛酸化的比例顯著降低[18]。此外，BPA還可從人血漿SHBG結(jié)合位點(diǎn)取代內(nèi)源性睪酮和雌二醇，破壞雄激素與雌激素的平衡，可能導(dǎo)致循環(huán)游離雄激素濃度增加。有研究發(fā)現(xiàn)，大鼠卵巢卵泡膜間質(zhì)細(xì)胞用濃度10-7～10-4mol/L的BPA孵育72 h后，睪酮合成增加[19]。Fernández等[15]的研究表明BPA可以使卵巢呈多囊樣改變，PCOS患者的特征是高雄激素血癥，改變BPA水平可能會(huì)增加PCOS患者的雄激素水平。

3.4 觸發(fā)炎癥反應(yīng) Thompson等[20]研究發(fā)現(xiàn)EED在某些組織內(nèi)可通過觸發(fā)炎癥反應(yīng)引起疾病。有研究指出，絕經(jīng)前PCOS患者血清BPA水平與肝臟脂肪變性和低度炎癥標(biāo)志物有關(guān)[21]。通過JNK途徑或p38途徑暴露于BPA后，炎性細(xì)胞因子 [如白細(xì)胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）]會(huì)升高[22]。

3.5 EED與高雄激素血癥 卵巢是PCOS最重要的靶器官，PCOS最主要的病理生理變化是高雄激素血癥，且PCOS患者的高雄激素大多來自卵巢。BPA與雄激素存在相互作用，表現(xiàn)為：①雄激素能下調(diào)肝臟中尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的活性，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶在機(jī)體清除BPA中發(fā)揮重要作用；②BPA是SHBG的配體，升高的BPA會(huì)減少雄激素與SHBG的結(jié)合，使循環(huán)中游離的有生物活性的雄激素增高，產(chǎn)生高雄的癥狀[23]。卵巢高BPA水平可能能抑制芳香化酶P450的轉(zhuǎn)錄和功能，導(dǎo)致雄激素代謝障礙，使PCOS患者發(fā)生高雄激素血癥；雄激素能誘導(dǎo)雄激素受體（androgen receptor，AR）轉(zhuǎn)錄激活，BPA通過干擾此過程抑制P450轉(zhuǎn)錄[24]。

3.6 EED與IR 大多數(shù)PCOS女性存在IR。研究發(fā)現(xiàn)，EED能激活構(gòu)成細(xì)胞微環(huán)境的脂肪組織中細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）受體途徑，從而在肥胖相關(guān)的IR中發(fā)揮作用[25]。BPA暴露可能不僅損害胰腺的結(jié)構(gòu)和代謝，影響胰島β細(xì)胞，影響胰島素分泌，而且還擾亂肝臟和肌肉中的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)[26]。PCB通過芳香烴受體（arylhydrocarbonreceptor，AHR）誘導(dǎo)前胰島素原表達(dá)抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2（NF-E2-related factor2，Nrf2），顯著增加胰島素原/胰島素的比值[27]。有機(jī)氯（organic chlorines，OCs）和PCB通過線粒體功能障礙和內(nèi)分泌干擾機(jī)制產(chǎn)生IR[28]，PCB還可能影響胰島β細(xì)胞功能，OCs可能會(huì)影響脂聯(lián)素的釋放。

3.7 EED與排卵障礙 有些EED還會(huì)導(dǎo)致排卵障礙。PAEs誘導(dǎo)排卵異常，可能會(huì)導(dǎo)致卵子成熟障礙。PAEs能作用于竇卵泡，抑制卵泡的生長(zhǎng)和成熟。有研究顯示，暴露于0.02～40.00μg/L鄰苯二甲酸二辛酯（DEHP）的斑馬魚的卵細(xì)胞生殖泡破裂受抑制，排卵量明顯減少。這可能與黃體生成激素（LH）峰后觸發(fā)排卵所需的前列腺素內(nèi)過氧化物合成酶mRNA水平降低有關(guān)[29]。未成熟大鼠用馬絨毛膜促性腺激素（eCG）誘導(dǎo)排卵后注射DEHP，其排卵受到抑制[30]。將eCG注射于經(jīng)500 mg/（kg·d）DEHP處理的大鼠，其發(fā)生排卵的比例下降，且在有排卵的大鼠中排卵量也明顯下降[30]。

4 BPA及BPA類似物與生殖健康

4.1 BPA的廣泛應(yīng)用和環(huán)境暴露 BPA是由剛性平面芳環(huán)和柔性非線性脂肪族側(cè)鏈組成的酚衍生物。BPA主要用作生產(chǎn)聚碳酸酯塑料、環(huán)氧樹脂和其他聚合物材料的中間體，廣泛用于食品和飲料包裝材料、汽車、電子設(shè)備、運(yùn)動(dòng)安全設(shè)備和醫(yī)療器械（如牙科密封劑）。此外，還有少量BPA用于制造酚醛樹脂、不飽和聚酯樹脂、熱敏紙?zhí)砑觿?、阻燃劑（如四溴雙酚A）、熱和無碳紙涂料。

4.2 BPA類似物與生殖健康 溴化聚苯乙烯（brominated polystyrene，BPS）在結(jié)構(gòu)上與BPA相似，現(xiàn)在作為BPA的替代品被廣泛應(yīng)用于各種常見的消費(fèi)品中。BPS能在食品、室內(nèi)灰塵、個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品、沉淀物、紙幣和收銀收據(jù)等紙質(zhì)產(chǎn)品中被檢測(cè)到。BPS的暴露通常通過攝入、吸入和皮膚接觸發(fā)生。一項(xiàng)體外研究表明，葡萄糖醛酸化是BPS的主要代謝途徑[31]。BPS是一種對(duì)雌激素受體（estrogen receptor，ER）具有弱親和力的雌激素激動(dòng)劑[32]，是一種潛在的EED。雙酚F（bisphenol F，BPF）是環(huán)氧樹脂的一種成分，廣泛用于儲(chǔ)罐和管道襯里、工業(yè)地坪、涂料、牙科密封劑和食品包裝材料[33]。據(jù)報(bào)道，BPF可能被代謝并轉(zhuǎn)化為非活性硫酸鹽，而不是葡萄糖醛酸，并通過懷孕大鼠的尿液排泄。

5 結(jié)語與展望

近年來，PCOS發(fā)病率不斷增高，EED對(duì)人類健康有很大的潛在威脅，關(guān)系人類生存繁衍，但其參與PCOS發(fā)生的具體作用機(jī)制尚不清楚。不同劑量、不同暴露方式對(duì)人類不同發(fā)育時(shí)期會(huì)產(chǎn)生不同的影響。鑒于EED的多樣性及其復(fù)雜的作用機(jī)制，仍需要進(jìn)行深入和廣泛的研究來了解EED的基本特性及其對(duì)機(jī)體的損傷機(jī)制等。同時(shí)，多學(xué)科專家應(yīng)協(xié)同合作，為從源頭上降低PCOS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提供依據(jù)，進(jìn)而在環(huán)境保護(hù)及人類健康等方面取得綜合效益。