卵巢早衰的病因?qū)W研究進(jìn)展

吳結(jié)英，胡衛(wèi)華

卵巢因素是導(dǎo)致女性不孕的一個(gè)重要因素。卵巢為女性的性腺，主要作用為產(chǎn)生卵子并排卵以及分泌性激素。卵泡自胚胎形成之后受激素的影響即進(jìn)入了自主發(fā)育和閉鎖的軌道，最終以始基卵泡的形式儲(chǔ)存。胎兒時(shí)期卵泡不斷閉鎖，出生后約剩200萬(wàn)個(gè)，到青春期，由于卵泡的不斷閉鎖、退化，僅剩約30萬(wàn)個(gè)。女性一生中一般只有400～500個(gè)卵泡發(fā)育成熟并排卵，僅占總數(shù)的0.1%左右[1]，而發(fā)生卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）意味著能發(fā)育及排卵的卵子極少。POF病因復(fù)雜且尚不完全明確，本文就近年來(lái)POF的病因?qū)W研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 遺傳因素

1.1 染色體異常 國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，染色體異常包括染色體結(jié)構(gòu)異常及數(shù)目異常都有可能導(dǎo)致POF的發(fā)生。2012年Jiao等[2]對(duì)531例中國(guó)POF患者的染色體進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)64例（12.1%）存在染色體異常，其中60例為X染色體異常、1例常染色體異常、1例45，X/46，X Y、2例非鑲嵌性46,XY。60例X染色體異常中包括常-X-染色易位9例、X染色體結(jié)構(gòu)異常32例、X染色體數(shù)目異常19例。原發(fā)性閉經(jīng)（21.4%，15/70）患者核型異常發(fā)生率較繼發(fā)性閉經(jīng)（10.6%，49/461）高（P=0.01）。大量研究數(shù)據(jù)表明，女性POF中普遍存在X染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)目異常、X-常染色體易位，這證實(shí)了X染色體在POF的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。

先天性卵巢發(fā)育不全（Turner綜合征）指的是由于女性X染色體部分或者完全缺失，導(dǎo)致一系列臨床表現(xiàn)，包括淋巴水腫、心臟異常、矮小、原發(fā)性POF和神經(jīng)認(rèn)知障礙等，其發(fā)病率約為1/2 500[3]。相關(guān)文獻(xiàn)表明，55%（11/20）的Turner綜合征核型為45,XO，其余45%（9/20）的患者核型可為嵌合體45,XO/46,XX、45,XO/47,XXX、45,XO/46,XX/47,XXX等。

2015年Ledig等[4]報(bào)道1例由于X-常染色體易位導(dǎo)致的POF，其染色體核型為46，X，t（X；3）（q21.1；q21.3）。2016年Lee等[5]研究通過(guò)下一代測(cè)序（NGS）技術(shù)對(duì)37例韓國(guó)POF患者染色體進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)6種POF的基因變異。NGS技術(shù)能夠檢測(cè)包括染色體異常在內(nèi)的全基因組變異，有助于對(duì)POF遺傳學(xué)因素的研究。2017年Mohamadhashem等[6]報(bào)道1例39歲POF患者，對(duì)該患者染色體核型進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其染色體發(fā)生了平衡易位，染色體核型為46，XX，t（5；13）（q13；q14），并在13q14.1區(qū)域發(fā)現(xiàn)叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O1（FOXO1）基因，該基因?qū)︻w粒細(xì)胞（granulosa cells，GCs）功能和卵泡成熟發(fā)揮重要作用。

1.2 基因突變

1.2.1 脆性X智力低下基因1（Fragile X mental retardation，F(xiàn)MR1） FMR位于Xq13～Xq27，是最重要的POF候選基因，F(xiàn)MR基因前突變是POF常見(jiàn)的遺傳原因。研究表明，位于FMR1基因第1個(gè)外顯子5’非翻譯區(qū)（UTR）的三核苷酸CGG重復(fù)序列全突變可引起脆性X綜合征[7]。一般人群中三核苷酸CGG重復(fù)序列數(shù)在26～34之間變化，若核苷酸重復(fù)序列數(shù)在55～200則會(huì)發(fā)生前突變，這增加了遺傳突變的風(fēng)險(xiǎn)，并且20%左右的CGG重復(fù)序列數(shù)與早發(fā)性卵巢功能不全 （premature ovarian insufficiency，POI）或POF相關(guān)[8]。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)MR1前突變導(dǎo)致高加索人群中散發(fā)性POF的發(fā)生率為3.3%～6.7%，家族性POF的發(fā)生率為13%。Guo等[9]研究對(duì)379例漢族婦女進(jìn)行FMR1 CGG重復(fù)檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，漢族POF中FMR1前突變率為0.5%（2/379）。GCs在卵泡發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用，控制卵母細(xì)胞的成熟和生長(zhǎng)，2017年Rehnitz等[10]研究表明，F(xiàn)MR1和絲-蘇氨酸激酶（AKT）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號(hào)通路對(duì)這一過(guò)程相互調(diào)控。

1.2.2 骨形成蛋白15（bone morphogenetic protein 15，BMP-15）和生長(zhǎng)分化因子9（growth differentiation factor 9，GDF-9） BMP-15位于Xp11.2，GDF-9位于5q31.1，BMP-15有2個(gè)外顯子，二者均是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族的成員。研究表明，BMP-15和GDF-9在卵母細(xì)胞中均特異性表達(dá)，并通過(guò)旁分泌對(duì)卵巢發(fā)育和卵泡生長(zhǎng)有重要作用。

BMP-15和GDF-9氨基酸序列和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)具有高度的相似性，二者可以形成GDF-9/BMP-15異質(zhì)二聚體協(xié)同作用于卵巢GCs及卵丘細(xì)胞，與其相應(yīng)的受體結(jié)合，導(dǎo)致下游基因發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)。研究表明，敲除GDF-9的雌性小鼠，卵泡發(fā)育的早期階段正常減數(shù)分裂不受影響，但卵泡的體積增大且未出現(xiàn)分泌期皮質(zhì)顆粒以及胚泡的聚集，GCs有絲分裂減少，卵泡刺激素（FSH）受體缺失，導(dǎo)致小鼠早卵泡期后無(wú)正常卵泡腔形成，亦無(wú)排卵。BMP-15主要通過(guò)調(diào)節(jié)GCs對(duì)FSH作用的敏感性防止GCs凋亡，提高卵母細(xì)胞發(fā)育能力。此外，卵母細(xì)胞來(lái)源的GDF-9和BMP-15也參與GCs的糖酵解和膽固醇合成，并且參與到丙酮酸、乳酸及膽固醇合成的物質(zhì)通過(guò)縫隙連接滋養(yǎng)卵母細(xì)胞的基本過(guò)程[11]。

既往研究對(duì)POF患者BMP-15測(cè)序發(fā)現(xiàn)了諸多變異，近年來(lái)又發(fā)現(xiàn)了新的變異并有變異是否導(dǎo)致POF的論證。2006年Dixit等[12]研究在BMP-15基因編碼區(qū)共發(fā)現(xiàn)18個(gè)變異位點(diǎn)，其中有16個(gè)新的變異位點(diǎn)。對(duì)其中的3種常見(jiàn)變異體（c.-9C＞G，c.308A＞G，c.852C＞T）進(jìn)行單倍型分型，結(jié)果表明單倍體GG-C與卵巢衰竭顯著相關(guān)（P=0.007 5）。2010年Wang等[13]對(duì)100例中國(guó)POF患者GDF-9和BMP-15基因編碼區(qū)進(jìn)行了詳細(xì)分析，結(jié)果在BMP-15中發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的錯(cuò)義突變（c.985C＞T）和一種新的單核苷酸多態(tài) 性 （single-nucleotide polymorphism，SNP）（c.598C＞T）；在GDF-9中發(fā)現(xiàn)一種新的SNP（c.169G＞T）和2個(gè)新的沉默子突變（c.447C＞T，c.546G＞A）。BMP-15的錯(cuò)義突變（c.985C＞T）導(dǎo)致極性的精氨酸突變?yōu)榉菢O性的半胱氨酸，半胱氨酸通過(guò)形成二硫鍵影響B(tài)MP-15氨基酸的折疊。由于該突變點(diǎn)位于成熟肽中，因此極有可能導(dǎo)致BMP-15蛋白功能障礙，最終導(dǎo)致POF。2014年Fonseca等[14]證明c.-9C＞G變異可修飾PITX1轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，PITX1和BMP-15在人和小鼠卵巢組織中共表達(dá)，PITX1同時(shí)激活BMP15啟動(dòng)子-9C和-9G。該研究發(fā)現(xiàn)BMP-15 c.-9C＞G等位基因與BMP-15轉(zhuǎn)錄增加有關(guān)，c.-9C＞G與POF有關(guān)。2017年Kumar等[15]研究對(duì)52例POF患者和100例正常女性基因序列的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在6例雜合子患者中發(fā)現(xiàn)4例BMP-15的突變，其中3例為新的變異位點(diǎn)即c.165A＞T（p.Glu55Asp）、c.538G＞T（p.Aln180Ser）和c.510_512 delT，但未發(fā)現(xiàn)GDF-9基因發(fā)生突變。

1.2.3 FOXO3 FOXO3位于6q21，屬于FOX家族成員之一。FOXO家族成員包括FOXO3a（FKHRL1），F(xiàn)OXO1（FKHR）和FOXO4（AFX），其效應(yīng)器都位于下游第10號(hào)染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白（PTEN）/磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/AKT通路。

FOXO3是原始卵泡活化的主要調(diào)控因子和有效抑制因子。小鼠的FOXO3單倍劑量不足可導(dǎo)致雌性小鼠POF。為了確定人類FOXO3發(fā)生純合子突變還是雜合子突變導(dǎo)致POF或原發(fā)性閉經(jīng)（PA），2008年Gallardo等[16]對(duì)273例POF患者及29例PA患者的FOXO3外顯子進(jìn)行測(cè)序，共檢測(cè)出8個(gè)SNP位點(diǎn)，大多數(shù)POF患者中SNP為雜合子，極少數(shù)POF中SNP為純合子。在這8個(gè)SNP中，有4個(gè)SNP可能會(huì)改變FOXO3蛋白中的某個(gè)氨基酸，而其他4個(gè)為沉默子，與POF或PA無(wú)明顯因果關(guān)系。盡管FOXO3單倍劑量不足可能導(dǎo)致POF，但FOXO3突變或常見(jiàn)的SNP并不是POF或PA的常見(jiàn)原因。

2010年Wang等[17]對(duì)114例中國(guó)POF患者的FOXO3基因編碼區(qū)進(jìn)行突變篩選，共發(fā)現(xiàn)6個(gè)新的核苷酸變異位點(diǎn)，包括c.71C＞A（p.Pro24His）、c.140C＞T（p.Pro47Leu）、c.184G＞A（p.Asp62Asn）、c.1652C＞T（p.Ser551Phe）、c.1697C ＞G （p.Gly566Ala） 和 c.1185G＞A（silent），而在100例正常女性中均未檢測(cè)到前5個(gè)變異。提示這些錯(cuò)義突變可能啟動(dòng)卵母細(xì)胞凋亡，并且導(dǎo)致原始卵泡非正常狀態(tài)激活，從而導(dǎo)致POF。

2018年Zhang等[18]在研究環(huán)磷酰胺（CTX）對(duì)卵巢的損害中發(fā)現(xiàn)人胎盤提取物（HPE）對(duì)CTX誘導(dǎo)卵巢毒性的保護(hù)作用，HPE可以增加FOXO3磷酸化從而防止卵巢損傷。Jang等[19]研究發(fā)現(xiàn)小鼠生長(zhǎng)素可增強(qiáng)褪黑素對(duì)順鉑誘導(dǎo)的卵巢衰竭的保護(hù)作用，褪黑素和胃促生長(zhǎng)素聯(lián)合用藥可以抑制順鉑誘導(dǎo)的PTEN和FOXO3a磷酸化，使FOXO3a對(duì)原始卵泡p27啟動(dòng)子的結(jié)合親和力增強(qiáng)，從而保持原始卵泡的休眠狀態(tài)。

1.2.4 叉頭框L2（forkhead box L2，F(xiàn)OXL2）基因

先天性小瞼裂綜合征（BPES）是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，根據(jù)是否具有卵巢功能障礙分為兩種類型，Ⅰ型表現(xiàn)為POF以及眼瞼發(fā)育異常，Ⅱ型僅表現(xiàn)為眼瞼異常。已證實(shí)FOXL2基因突變與BPES相關(guān)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)諸多FOXL2基因突變與POF的發(fā)生相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXL2和類固醇生成因子1（SF-1）在人GCs中相互作用，F(xiàn)OXL2通過(guò)SF-1負(fù)性調(diào)節(jié)一種類固醇生成酶的轉(zhuǎn)錄激活，進(jìn)而影響卵巢功能[20]。

2015年Xue等[21]對(duì)2個(gè)BPES家族進(jìn)行研究，在A家族中發(fā)現(xiàn)一種新的FOXL2雜合型突變（c.675_690delinsT），包括16 bp缺失和1 bp（T）插入（p.Ala226_Ala230del），在B家族中發(fā)現(xiàn)一種新的雜合錯(cuò)義突變（c.223C＞T，p.Leu75Phe），拓展了FOXL2的突變。同年Tan等[22]對(duì)一個(gè)中國(guó)BPES家族進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的FOXL2突變（c.858_868dup），該位點(diǎn)突變可能導(dǎo)致POF。2017年Yang等[23]研究鑒定兩類BPES在1個(gè)中國(guó)家庭（共7名成員，其中包括4名BPES和3名健康者）中FOXL2的致病突變，發(fā)現(xiàn)一種新的FOXL2突變（c.844_860dup17，p.His291Argfs*71），拓展了對(duì)FOXL2基因突變的認(rèn)識(shí)。

2018年Zhou等[24]對(duì)12例患者（其中有5例BPES患者）FOXL2基因突變進(jìn)行研究，在5例BPES患者中均檢測(cè)到同一位點(diǎn)突變（c.931C＞T），該突變將組氨酸殘基轉(zhuǎn)化為FOXL2蛋白中的酪氨酸（p.H311Y）。功能分析表明，該位點(diǎn)突變使FOXL2蛋白表達(dá)水平和類固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白（StAR）基因啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性降低。同年，Li等[25]對(duì)1個(gè)中國(guó)BPES家族的15名成員進(jìn)行了臨床和分子遺傳學(xué)研究，在叉頭框基因家族結(jié)構(gòu)域和聚丙氨酸結(jié)構(gòu)域之間發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的缺失突變（C.634_641 del，CCCATGC），導(dǎo)致移碼突變和蛋白截?cái)唷９δ芊治鲲@示細(xì)胞質(zhì)定位異常和轉(zhuǎn)錄活動(dòng)異常，這意味著Ⅰ型BPES患者不育可能性較大，并且該突變提示POF發(fā)生的可能性。Lin等[26]對(duì)26個(gè)中國(guó)家庭共78例BPES患者的基因進(jìn)行研究，在其中10個(gè)家族中檢測(cè)出了10個(gè)基因突變，其中有7個(gè)是新發(fā)現(xiàn)的突變，包括6個(gè)截?cái)嗤蛔儯╬.Glu69*、p.Gly256Glyfs*14、p.Ala14Serfs*135、p.Pro333Profs*200、p.Pro290Leufs*70、p.Pro157Profs*91）和1個(gè)錯(cuò)義突變（p.Tyr59Cys）。基因型-表型相關(guān)分析顯示移碼或無(wú)意義突變與Ⅰ型BPES相關(guān)，框內(nèi)或錯(cuò)義突變與Ⅱ型BPES相關(guān)。

此外還有諸 多基 因 如 TRIM37、ESR、LHX8、NOBOX、XISF、ZFX、B細(xì)胞淋巴瘤2（Bcl-2）和微小RNA等都與POF相關(guān)，其遺傳因素有待更深入的研究，旨在延緩POF的進(jìn)展，為人類不孕癥提供幫助。

2 免疫因素

免疫因素是POF的一個(gè)重要病因。免疫因素導(dǎo)致的POF可能是卵巢內(nèi)或者體液內(nèi)存在抗原，使得機(jī)體在其他部位產(chǎn)生的抗體同時(shí)作用于卵巢產(chǎn)生損害，也可能為自身免疫性疾病導(dǎo)致的異常激素水平影響到女性內(nèi)分泌。

POF患者大多攜帶自身抗體。卵巢透明帶（ZP）是圍繞在卵細(xì)胞周圍的一圈無(wú)結(jié)構(gòu)、嗜酸性膠樣物質(zhì)，由卵細(xì)胞及其外圍的卵泡細(xì)胞于卵的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中共同分泌而成，是自身免疫性POI患者的重要抗原決定簇，抗ZP抗體與ZP結(jié)合影響后者發(fā)揮正常功能，導(dǎo)致卵巢功能受損。

抗類固醇生成細(xì)胞抗體（steroid-cell autoantibody，SCA）的靶抗原主要是類固醇生成酶，可在卵巢中檢測(cè)到。SCA抗體陽(yáng)性的患者多伴有腎上腺自身免疫異常，其卵巢功能衰退的病理生理特征不同于其他病因所致的POF，主要表現(xiàn)為卵巢抗體及炎細(xì)胞選擇性攻擊竇前卵泡及竇卵泡周圍的卵泡膜細(xì)胞，而小卵泡和GCs不受影響[27]。

Gao等[28]對(duì)250例原發(fā)性POI女性和256例年齡匹配的健康女性的研究發(fā)現(xiàn)，POI組抗腎上腺皮質(zhì)抗體（AAA）陽(yáng)性率高于對(duì)照組（19.2%vs.5.9%，P＜0.01），2組抗心磷脂抗體、抗核抗體和抗雙鏈DNA抗體陽(yáng)性率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示自身免疫紊亂在POI發(fā)病中發(fā)揮作用。因此，AAA可以成為卵巢自身免疫的生物學(xué)標(biāo)志。

另有研究表明，POF患者外周血中有T細(xì)胞亞群的改變以及T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷，表現(xiàn)為CD4+T細(xì)胞數(shù)量減少，CD8+T細(xì)胞數(shù)量增加，CD4+/CD8+T細(xì)胞比值降低[29]。20%的POF患者合并自身免疫性疾病，自身免疫性甲狀腺疾病在POF中的發(fā)病率為25%～60%，其中，14%～27%的POF患者合并橋本甲狀腺炎。

3 激素異常、酶缺乏以及線粒體缺陷

FSH和黃體生成激素（LH）受體的缺陷可導(dǎo)致POF。半乳糖血癥是由于半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶（GALT）活性受損引起的半乳糖代謝紊亂，是一種常染色體隱性遺傳疾病。早期限制半乳糖飲食可以預(yù)防其并發(fā)癥，但長(zhǎng)期缺乏可引起POF[30]。

17α-羥化酶/17，20-裂解酶缺陷癥（17 alphahydroxylase/17,20-lyase deficiency，17-OHD）是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳疾病，由細(xì)胞色素P450 17α酶（CYP17）缺陷引起，CYP17在腎上腺和性腺中同時(shí)具有17α-羥化酶和17，20-裂解酶活性，位于染色體10q24.3，其發(fā)生錯(cuò)義突變可導(dǎo)致POF。17-OHD表現(xiàn)為腎上腺和性腺類固醇生成缺陷。烯醇酮/孕酮在17α-羥化酶作用下轉(zhuǎn)變成17-羥孕烯醇酮/17-羥孕酮，后者在多種其他酶的作用下合成皮質(zhì)醇，如在17，20-裂解酶的作用下，17-羥孕烯醇酮轉(zhuǎn)變成硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S），17-羥孕酮轉(zhuǎn)變成雄烯二酮，從而合成雌、雄激素。當(dāng)女性缺乏17α-羥化酶/17，20-裂解酶時(shí)，皮質(zhì)醇、DHEA-S、雄烯二酮、睪酮和雌激素的合成均減少。目前17-OHD有3種類型，完全性17-OHD、不完全性17-OHD以及單發(fā)17，20-裂解酶缺陷癥。完全性17-OHD的皮質(zhì)醇以及性激素分泌明顯減少，而不需要17α-羥化酶參與合成的激素如11-去氧皮質(zhì)酮、孕激素和醛固酮均明顯升高，臨床表現(xiàn)為高血壓、低鉀血癥、女性幼稚型外生殖器和抵抗力下降。不完全性17-OHD的性激素及皮質(zhì)醇分泌減少程度輕于完全性17-OHD，女性第二性征發(fā)育較好。單發(fā)17，20-裂解酶缺陷癥無(wú)皮質(zhì)醇缺乏，僅表現(xiàn)為性激素合成減少以及女性第二性征發(fā)育不良。

此外，與正常卵巢儲(chǔ)備人群相比，線粒體DNA含量在POF患者中顯著減少。線粒體導(dǎo)致POF的可能原因主要有以下幾方面：①線粒體是卵巢GCs和卵泡細(xì)胞中含量最豐富的細(xì)胞器，其是重要的能量產(chǎn)生來(lái)源，線粒體缺陷影響卵巢GCs和卵母細(xì)胞的能量供應(yīng)，從而影響卵巢功能；②能量產(chǎn)生的過(guò)程中同時(shí)伴隨著大量氧自由基的產(chǎn)生，從而出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致卵母細(xì)胞凋亡；③線粒體通透性增加導(dǎo)致跨膜電位降低以及活性氧簇的產(chǎn)生，二者協(xié)同作用加速GCs凋亡；④線粒體對(duì)鈣離子的調(diào)節(jié)可導(dǎo)致卵母細(xì)胞的發(fā)育停滯以及加速凋亡等。

4 醫(yī)源性因素

目前患者因患卵巢囊腫、成熟性畸胎瘤等良性腫瘤需行手術(shù)治療，患惡性腫瘤時(shí)除行手術(shù)治療外，根據(jù)常規(guī)病理結(jié)果還需行放化療治療。凡是有盆腔手術(shù)史以及術(shù)后放化療者均有可能導(dǎo)致POF。

研究發(fā)現(xiàn)，卵巢可以耐受0.6 Gy以下的直接照射劑量，其功能基本不會(huì)受到影響[31]。不同的照射劑量和年齡可出現(xiàn)不同反應(yīng)：當(dāng)照射劑量為0.6～1.5 Gy時(shí)，卵巢功能將受到一定影響（女性年齡＞40歲）；當(dāng)照射劑量為1.5～8.0 Gy時(shí)，可導(dǎo)致POF（50%～70%的15～40歲女性）；當(dāng)照射劑量＞8.0 Gy時(shí)，射線對(duì)幾乎所有年齡段女性卵巢功能的損害是不可逆轉(zhuǎn)的。此外，射線對(duì)卵巢的影響也與射線照射的部位有關(guān)系，當(dāng)照射部位在盆腔時(shí)才會(huì)出現(xiàn)上述反應(yīng)，照射部位在盆腔以外的部位時(shí)，其影響相對(duì)而言較小。化療藥物對(duì)卵巢功能也有一定的損害，但此傷害可以逆轉(zhuǎn)，停用化療藥物之后一段時(shí)間內(nèi)卵巢功能會(huì)有一定程度的恢復(fù)。研究表明，CTX治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，半數(shù)以上的患者會(huì)出現(xiàn)POF，其中年齡≥30歲的患者發(fā)生率為100%，20～30歲的發(fā)生率為50%，≤20歲的發(fā)生率為13%。烷基化化療常用于治療絕經(jīng)前婦女的各種惡性腫瘤和自身免疫性疾病，對(duì)卵巢的作用取決于卵泡數(shù)的多少，年齡大的患者由于卵泡數(shù)量少，更易于受藥物影響。

5 其他因素

目前由于生活節(jié)奏加快、生活方式的改變、工作壓力增大等因素以及生活環(huán)境中接觸到的一些有毒物質(zhì)都有可能導(dǎo)致POF。此外，水痘、結(jié)核、病毒性腮腺炎和單純皰疹病毒也可能導(dǎo)致卵巢功能受損，引起POF。

6 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，POF病因十分復(fù)雜，遺傳學(xué)因素、免疫因素、激素異常、酶缺乏、線粒體缺陷、醫(yī)源性因素和環(huán)境因素均可導(dǎo)致POF，但其具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。POF的病因不明導(dǎo)致其治療相對(duì)困難，需要擴(kuò)大研究范圍進(jìn)一步深入研究明確其病因，為POF的治療及預(yù)防提供依據(jù)。