乙肝新藥“韋立德”的專利博弈

□馬永濤

一、引言

2019年1月，國(guó)內(nèi)乙肝患者翹首以盼的被譽(yù)為“史上最強(qiáng)的乙肝新藥”——“韋立德”在中國(guó)上市了。眾所周知，乙肝病毒是困擾我國(guó)公共健康的主要病源之一，在我國(guó)，約有9,000萬(wàn)乙肝病毒攜帶者，其中約有2,800萬(wàn)需要進(jìn)行治療，由于乙肝是一種慢性病毒性疾病，往往需要進(jìn)行長(zhǎng)期的治療，早期的乙肝藥物市場(chǎng)以拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等為主，但普遍都存在較為嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)以及耐藥問(wèn)題。

2001年，“韋瑞德”應(yīng)運(yùn)而生，其活性成分為富馬酸替諾福韋二吡呋酯，該藥由美國(guó)吉利德(Gilead)公司研制，作為替諾福韋的一種前體藥物，主要用于治療艾滋病病毒(HIV)感染和乙肝病毒感染。憑借耐藥性低、治療效果好、方便服用等優(yōu)勢(shì)成為各大臨床乙肝治療的首推藥物，并被專家和媒體譽(yù)為最好的抗乙肝藥物之一，同時(shí)也是中國(guó)肝病防治指南推薦的抗乙肝病毒的一線用藥。根據(jù)2015年吉利德公司的財(cái)務(wù)年報(bào)顯示，韋瑞德單一藥物的年銷售額已達(dá)到11.08億美元，加上其復(fù)方制劑藥物的收入，其總銷售額已超過(guò)100億美元。

2016年11月，同樣由吉利德(Gilead)公司研發(fā)的號(hào)稱“史上最強(qiáng)的乙肝新藥”的“韋立德”(替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽)獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，之后不到一年時(shí)間，“韋立德”迅速風(fēng)靡全球，成為乙肝藥品市場(chǎng)上的新貴。2019年1月，“韋立德”在我國(guó)上市，也是近10年來(lái)，我國(guó)批準(zhǔn)治療乙肝的首個(gè)新口服藥物，其前身是乙肝藥物市場(chǎng)明星產(chǎn)品“韋瑞德”，而“韋立德”可以說(shuō)是“韋瑞德”的升級(jí)版，其療效和副作用都完勝后者，在給藥劑量?jī)H為“韋瑞德”的1/10時(shí)，就可以達(dá)到相當(dāng)?shù)寞熜?，同時(shí)還降低了對(duì)腎臟以及骨骼的毒副作用，能夠?yàn)橐腋位颊咛峁┮环N安全性和有效性更佳的治療方案。因此，“韋立德”背后的專利權(quán)是否穩(wěn)定，不僅決定了其本身的市場(chǎng)前景，還強(qiáng)烈影響著整個(gè)乙肝藥物市場(chǎng)的格局。

二、“韋立德”專利博弈情況

“韋立德”最早的專利申請(qǐng)始于2001年，由吉利德公司申請(qǐng)，請(qǐng)求保護(hù)以替諾福韋艾拉酚胺為核心的通式化合物、藥物組合物以及制藥用途，該申請(qǐng)也是吉利德抵御外界仿制“韋立德”的基礎(chǔ)專利，專利申請(qǐng)文件中明確記載了替諾福韋艾拉酚胺具有比“韋瑞德”(替諾福韋酯富馬酸鹽)更高的血漿穩(wěn)定性，同時(shí)，在同等給藥量的情況下，前者比后者在病患部位的活性成分的濃度高出10倍左右。顯然，根據(jù)該前期的研究結(jié)果表明，替諾福韋艾拉酚胺很有可能成為繼替諾福韋酯富馬酸鹽之后下一個(gè)“重磅炸彈”藥物。然而，吉利德公司在2004年突然對(duì)外宣布中止對(duì)替諾福韋艾拉酚胺的研究，認(rèn)為替諾福韋艾拉酚胺相比“韋瑞德”并不會(huì)有明顯的優(yōu)勢(shì)，與此同時(shí)，“韋瑞德”剛剛開(kāi)始在世界各國(guó)上市，為了給“韋瑞德”留下充足的市場(chǎng)占有時(shí)間，吉利德公司給替諾福韋艾拉酚胺的進(jìn)一步研發(fā)推進(jìn)按下了“暫停鍵”，而“韋瑞德”確實(shí)也使得吉利德公司賺得盆滿缽滿，自2005年起，其年銷售額持續(xù)上升，至2016年達(dá)到11.86億美元。隨著“韋瑞德”的持續(xù)熱銷，其核心專利不斷受到無(wú)效挑戰(zhàn)，經(jīng)過(guò)多番拉鋸，2016年3月1日，北京市高院作出專利權(quán)無(wú)效判決，迫于形勢(shì)壓力，吉利德公司在與國(guó)家衛(wèi)計(jì)委首批專利藥談判中作出讓步，“韋瑞德”最終以490元/盒達(dá)成協(xié)議，隨后“韋瑞德”陸續(xù)在各地被納入醫(yī)保范圍，如此以退為進(jìn)，犧牲價(jià)格以換取市場(chǎng)，繼續(xù)壟斷乙肝藥物市場(chǎng)。

直至2012年，吉利德公司提交專利申請(qǐng)請(qǐng)求保護(hù)替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽及其晶體形式、藥物組合物和用于治療HIV感染的用途。而該專利所保護(hù)的實(shí)體化合物正是如今在乙肝市場(chǎng)上大紅大紫的“韋立德”，此時(shí)距離其核心化合物替諾福韋艾拉酚胺的國(guó)際公布日期2002年已逾10年之久，而在此10年間，替諾福韋艾拉酚胺似乎被人遺忘了，外界基本沒(méi)有什么專利申請(qǐng)，而隨著吉利德以替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽的形式再次將其推到公眾視野之后，全球范圍內(nèi)，爆發(fā)了瘋狂的研究熱潮，專利申請(qǐng)量大幅度增加，如葛蘭素史克、MYLAN制藥等紛紛跟進(jìn)，國(guó)內(nèi)研究企業(yè)如：福建廣生堂藥業(yè)、四川海思科制藥、正大天晴藥業(yè)等，于2014起開(kāi)始圍繞替諾福韋艾拉酚胺的晶型、鹽、藥物組合物、制備方法等進(jìn)行專利布局。然而，此時(shí)，吉利德已為其擬上市產(chǎn)品“韋立德”建立起了較為堅(jiān)固的專利壁壘，仿制藥企也只有在外圍進(jìn)行一定的突破和反擊。

吉利德公司通過(guò)在其前期藥物“韋瑞德”專利權(quán)即將面臨被無(wú)效的關(guān)頭，推出升級(jí)版的“韋立德”，以期繼續(xù)維持其在該領(lǐng)域的專利壟斷地位。然而“韋立德”產(chǎn)品專利申請(qǐng)的創(chuàng)造性在中國(guó)備受爭(zhēng)議，于2016年12月被專利局駁回，吉利德公司在2017年3月提出復(fù)審請(qǐng)求，目前仍處于復(fù)審階段。但是，該申請(qǐng)的同族專利在美國(guó)、日本、歐洲以及韓國(guó)等國(guó)家和地區(qū)均已被授予專利權(quán)，如此一來(lái)，其在中國(guó)的專利走向，將直接影響“韋立德”在未來(lái)乙肝藥品市場(chǎng)上的霸主地位。如今，其在中國(guó)的專利權(quán)遲遲懸而未決，不僅是懸在吉利德公司心頭的一塊石頭，更是懸在全球眾多仿制藥企以及乙肝患者心頭的一把利劍。如果“韋立德”產(chǎn)品專利在中國(guó)最終被維持駁回，或許會(huì)引起其在全球范圍內(nèi)被專利無(wú)效圍攻，由此，“韋立德”在乙肝藥品市場(chǎng)上的神話可能難以繼續(xù)。

時(shí)至今日，替諾福韋艾拉酚胺在中國(guó)的專利保護(hù)已經(jīng)過(guò)了近18年，眼看專利權(quán)即將到期，然而，一旦“韋立德”的產(chǎn)品專利替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽被授予專利權(quán)，將使得“韋立德”在中國(guó)原本將于2021年到期的專利保護(hù)壁壘延長(zhǎng)至2032年，中國(guó)的抗乙肝藥物市場(chǎng)將繼續(xù)被吉利德公司把控，“韋立德”或?qū)⒗m(xù)寫(xiě)甚至超越“韋瑞德”曾經(jīng)的輝煌。

三、結(jié)語(yǔ)

對(duì)于原研廠家吉利德來(lái)說(shuō)，在“韋瑞德”專利權(quán)被無(wú)效之際，通過(guò)降低價(jià)格，將藥品納入國(guó)家醫(yī)保范圍，進(jìn)而換取更大的銷售量并維持其市場(chǎng)占有率不失為上策。另外，于早期母體化合物替諾福韋艾拉酚胺專利申請(qǐng)11年之后提出替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽的專利申請(qǐng)，如此專利布局，既維護(hù)了“韋瑞德”的市場(chǎng)占有時(shí)間，同時(shí)又為“韋立德”未來(lái)上市延長(zhǎng)了專利保護(hù)期限，可謂一箭雙雕，但此舉也有可能讓仿制企業(yè)半道截路，率先推出重磅新藥，或許有點(diǎn)兵行險(xiǎn)著，不過(guò)結(jié)果是吉利德賭贏了。盡管吉利德專利布局嚴(yán)密，布局時(shí)機(jī)精準(zhǔn)，但是“韋立德”產(chǎn)品專利目前始終懸而未決，一切都還只是未知數(shù)，國(guó)內(nèi)仿制企業(yè)在圍繞“韋瑞德”競(jìng)爭(zhēng)搏殺的同時(shí)，還需注意“韋立德”未來(lái)專利走向，做好技術(shù)跟進(jìn)，或許在2021年替諾福韋艾拉酚胺化合物專利到期以后又是另一番格局。