不良生活行為因素對肺結(jié)核發(fā)病及轉(zhuǎn)歸相關(guān)性研究進(jìn)展*

王彩琳， 李元軍

延安大學(xué)附屬醫(yī)院 1呼吸內(nèi)科， 2呼吸與結(jié)核科(陜西延安 716000)

肺結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群感染引起的以肺部病變?yōu)橹鞯膫魅拘约膊?，主要通過飛沫傳播。2018年9月26日WHO發(fā)布了2018年全球結(jié)核病報(bào)告，估算2017年全球范圍內(nèi)約有1 000萬人感染結(jié)核，報(bào)告中顯示中國是世界第二大結(jié)核國[1]。受結(jié)核菌感染者眾多，但并不是所有感染者都會發(fā)展成為臨床上的結(jié)核病，僅有少部分發(fā)展為結(jié)核病患者。影響肺結(jié)核感染者發(fā)病的因素包括細(xì)菌因素和宿主本身因素，在宿主本身因素中生活行為因素不容忽視。其中研究較多主要有吸煙、飲酒、低營養(yǎng)飲食、缺乏運(yùn)動、居住環(huán)境擁擠等。生活行為貫穿于肺結(jié)核感染者整個(gè)疾病過程中，與其發(fā)病、病情嚴(yán)重程度、疾病進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān)。本文將與肺結(jié)核相關(guān)的4種不良生活行為:吸煙、飲酒、低營養(yǎng)飲食、經(jīng)常熬夜對其發(fā)病及轉(zhuǎn)歸的研究進(jìn)展作一綜述，以期在日后開展的結(jié)核病防控工作中有針對性的指導(dǎo)人們樹立健康合理的生活方式。為結(jié)核的防治提供理論依據(jù)。

1 吸煙

吸煙作為肺結(jié)核發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一，在國內(nèi)外相關(guān)研究中都得到了證實(shí)。吸煙對肺結(jié)核的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后都有著顯著的影響。

1.1 吸煙對肺結(jié)核發(fā)生、發(fā)展的影響 我國學(xué)者在一項(xiàng)大樣本meta分析中[2]得出:我國吸煙者患結(jié)核病的危險(xiǎn)性是不吸煙者的1.71倍，并且存在著劑量-效應(yīng)關(guān)系。王國杰等[3]研究表明吸煙者發(fā)生結(jié)核病的危險(xiǎn)是不吸煙者的5.149倍，將吸煙量進(jìn)一步分層:1～19支/d、20～39支/d、超過39支/d三個(gè)級別，發(fā)現(xiàn)日吸煙量每增加一個(gè)水平，其發(fā)病危險(xiǎn)就會增加0.47倍。董碧蓉等[4]的研究也表明每多吸1支煙，患結(jié)核的危險(xiǎn)較不吸煙者高1.91倍(P=0.000 1，95%CI=1.288～1.965)，并在吸煙對涂陽肺結(jié)核患者治療效果影響的大樣本多中心研究中發(fā)現(xiàn):戒煙組及現(xiàn)在吸煙患者2月末痰培養(yǎng)未陰轉(zhuǎn)率分別是從不吸煙者組的2.348倍及6.567倍。Smith等[5]的一項(xiàng)巢式病例對照研究中也得出同樣的結(jié)果，長期吸煙者和當(dāng)前吸煙、既往吸煙與從不吸煙者相比，肺結(jié)核的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，且吸煙強(qiáng)度與持續(xù)時(shí)間與肺結(jié)核的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。然而，趙新宇等[6]的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)吸煙與肺結(jié)核發(fā)病無關(guān)，原因考慮與近些年當(dāng)?shù)仂F霾天氣較多、汽車尾氣排放量高、秸稈焚燒等有關(guān)，一定程度掩蓋了吸煙對肺結(jié)核發(fā)病的影響。

1.2 吸煙對肺結(jié)核發(fā)病時(shí)病情、預(yù)后的影響 國外學(xué)者Leung等[7]的研究表明當(dāng)前吸煙者和以前吸煙者在基線時(shí)都與更廣泛的肺部病灶、肺空洞和痰細(xì)菌學(xué)陽性相關(guān)，并且在治療2個(gè)月后持續(xù)涂片和培養(yǎng)陽性的風(fēng)險(xiǎn)增加。Amere等[8]研究結(jié)果表明在32個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家中，15.2%的結(jié)核病死亡由于吸煙導(dǎo)致的，而在俄羅斯結(jié)核病患者死亡28.1%由吸煙引起。我國一項(xiàng)研究中[9]估算男性及女性結(jié)核病患者中22.5%及6.6%的死亡由于吸煙導(dǎo)致。

1.3 吸煙好發(fā)肺結(jié)核的機(jī)制 長期吸煙可致呼吸道黏膜損傷，上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整性被破壞，氣道內(nèi)炎性細(xì)胞增加，開始時(shí)以中性粒細(xì)胞為主，之后以巨噬細(xì)胞為主，而香煙中的尼古丁被證明能抑制肺巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α，降低機(jī)體對結(jié)核桿菌的抵抗能力，從而使吸煙者更容易從潛伏結(jié)核感染發(fā)展為活動性結(jié)核病，同時(shí)影響了抗結(jié)核藥物的療效[10]，使得治療周期延長。Bothamley等[11]研究發(fā)現(xiàn)：吸煙增加結(jié)核發(fā)病可能是與其減弱了機(jī)體的特異性免疫而增強(qiáng)了非特異性炎性反應(yīng)有關(guān)。但目前結(jié)核病治療期間和之后的戒煙方法還沒有被充分納入抗結(jié)核病方案，這是迫切需要的。因此對于吸煙的肺結(jié)核患者，在就診過程中應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測患者痰菌變化，同時(shí)醫(yī)務(wù)人員應(yīng)加強(qiáng)對患者吸煙危害知識的健康教育，鼓勵患者積極戒煙。切實(shí)做好肺結(jié)核患者的戒煙工作，對終止結(jié)核病目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)有很大程度的促進(jìn)作用。

2 飲酒

飲酒對肺結(jié)核影響，主要體現(xiàn)在其發(fā)病上，2000年WHO在《監(jiān)控酒精消耗及相關(guān)疾病危害的指南》中指出，以方便各國酒精相關(guān)研究成果的國際交流，建議將1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)杯參考值規(guī)定為10 g純酒精[12]。此外，吸煙同時(shí)飲酒對結(jié)核的發(fā)病也具有相關(guān)性。

2.1 飲酒對肺結(jié)核發(fā)病的影響 國外學(xué)者Imtiaz等[13]的一項(xiàng)薈萃分析表明:酒精使用被視為結(jié)核病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，目前飲酒的男性，不管飲酒量如何，都比不飲酒的男性有3.5倍的結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性風(fēng)險(xiǎn)，因此，它是結(jié)核病疾病負(fù)擔(dān)的主要原因之一。隨著酒精攝入量的增加，結(jié)核病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，有證據(jù)表明存其在閾值效應(yīng)，F(xiàn)rancisco等[14]將男性分為不飲酒者、中度飲酒者(每天<38 g酒精)或重度飲酒者(每天>38 g酒精)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重度飲酒者患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)較飲酒量<38 g者增加4倍(95%CI1.508～10.738)。而女性飲酒和結(jié)核病之間沒有明顯的聯(lián)系，這可能與樣本中飲酒的女性比例很低有關(guān)。

2.2 吸煙同時(shí)飲酒對肺結(jié)核發(fā)病的影響 當(dāng)吸煙同時(shí)飲酒時(shí)，兩者的交互作用被證明與肺結(jié)核密切相關(guān)。在Soh等[15]的一項(xiàng)長達(dá)16.8年的前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn):每天飲酒2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)杯及以上可以與吸煙協(xié)同作用，可增加當(dāng)前吸煙者患活動性肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)，在同時(shí)吸煙又飲酒的患者中，無論單純增加吸煙量或飲酒量都會增加肺結(jié)核的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，此外同時(shí)吸煙和飲酒的劑量-效應(yīng)關(guān)系也很明顯，每多吸1支煙同時(shí)每多飲1兩酒時(shí)，患肺結(jié)核的危險(xiǎn)度增加1.73倍。

2.3 飲酒好發(fā)肺結(jié)核的機(jī)制 飲酒和肺結(jié)核之間的關(guān)系可以用兩種因果途徑來解釋。首先，飲酒會損害宿主免疫系統(tǒng)，尤其是細(xì)胞免疫，使肺泡巨噬細(xì)胞對新引入病原體的反應(yīng)能力受損[16]，巨噬細(xì)胞的動員和黏附受到抑制，對分枝桿菌的吞噬作用和超氧化物的產(chǎn)生受到影響;此外，酒精使得單核細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)節(jié)炎癥的細(xì)胞因子的能力受到限制[17-18]，巨噬細(xì)胞對這些細(xì)胞因子的反應(yīng)能力和向淋巴細(xì)胞呈遞分枝桿菌抗原的能力也降低了，抗原特異性T細(xì)胞活化受到了損害[17-19]。而在抗結(jié)核的免疫過程中，細(xì)胞免疫主要是T細(xì)胞起主導(dǎo)作用，在這種情況下，免疫系統(tǒng)對新的和休眠分枝桿菌的反應(yīng)能力嚴(yán)重削弱了，增加了肺結(jié)核的易感性[20-21]。其次，飲酒除了對免疫系統(tǒng)有直接的影響還與營養(yǎng)不良、肝病、造血系統(tǒng)疾病等有關(guān)，間接影響先天和后天免疫系統(tǒng)的維持[22]，故而易感結(jié)核?？梢姛o論是單純飲酒還是吸煙同時(shí)飲酒都對肺結(jié)核的發(fā)病有著負(fù)性影響。因此在結(jié)核病患者管理過程中，應(yīng)當(dāng)告知患者吸煙同時(shí)飲酒的危害，并建議患者每天飲酒量不要超過38 g，在合并吸煙時(shí)，建議每天飲酒量不超過2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)杯。

3 低營養(yǎng)飲食

飲食對肺結(jié)核的影響是由于營養(yǎng)物質(zhì)主要包括雞蛋、牛奶、肉類等蛋白質(zhì)含量豐富的食物攝入不足導(dǎo)致營養(yǎng)不良進(jìn)而影響人體免疫力，從而使機(jī)體對結(jié)核桿菌的易感性增加。汪學(xué)智等[23]在一項(xiàng)肺結(jié)核患者營養(yǎng)不良程度和細(xì)胞免疫狀態(tài)關(guān)系的研究中得出，營養(yǎng)不良的肺結(jié)核患者CD3、CD4和NK 均有不同程度下降，營養(yǎng)不良評分越高，各指標(biāo)下降越明顯，營養(yǎng)不良程度越重，患者合并癥、并發(fā)癥越多，痰菌陰轉(zhuǎn)時(shí)間越長，病灶吸收越緩慢，因此營養(yǎng)不良的嚴(yán)重程度與預(yù)后良莠程度直接相關(guān)。

3.1 營養(yǎng)不足好發(fā)肺結(jié)核的機(jī)制 營養(yǎng)不良是獲得性免疫缺陷的主要原因，并被稱為營養(yǎng)獲得性免疫缺陷綜合征[24]。營養(yǎng)不良可致免疫器官發(fā)育不全或萎縮、結(jié)構(gòu)和功能受損、誘導(dǎo)產(chǎn)生輔助性T2細(xì)胞(Th2)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)使免疫平衡遠(yuǎn)離輔助性Th1細(xì)胞(Th1)，同時(shí)也能間接減低B細(xì)胞活性而影響T細(xì)胞調(diào)節(jié)功能，影響抗體的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞數(shù)減少、功能弱化，分泌的免疫因子減少，也可使機(jī)體產(chǎn)生免疫球蛋白的能力下降[25-26]。而在抗結(jié)核的免疫過程中，起主導(dǎo)作用的是細(xì)胞免疫:主要是CD4+、CD8+T細(xì)胞。巨噬細(xì)胞吞噬的結(jié)核桿菌通過MHCII類分子抗原提呈給 CD4+T細(xì)胞，被細(xì)胞因子如IL-12等誘導(dǎo)向Th1型分化。這個(gè)過程，可以加速吞噬和殺滅結(jié)核分枝桿菌[27]。因此在營養(yǎng)不良的環(huán)境中，結(jié)核病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高，并可導(dǎo)致更廣泛的肺部病灶和空洞[28]。

3.2 體質(zhì)指數(shù)(BMI)與肺結(jié)核的關(guān)系 我們經(jīng)常用BMI來衡量機(jī)體的營養(yǎng)狀況。大量研究表明肥胖可降低患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)，Aibana等[29]在肺結(jié)核病家庭接觸者中進(jìn)行了一項(xiàng)為期1年的前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)BMI高于35 kg /m2的成年人患結(jié)核病的可能性低于超重接觸者，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)了肥胖還降低了結(jié)核病的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)。Leung等[30]在香港的一組老年人研究中發(fā)現(xiàn)肥胖個(gè)體患結(jié)核病的可能性是體重正常者的1/3。Cegielski等[31]在美國NHANES的研究中發(fā)現(xiàn)肥胖成人患結(jié)核病的可能性是正常體重的1/5。然而這些研究都沒有報(bào)道在極高的BMI水平下患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)，因此不清楚肥胖相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)在極端BMI水平下是否會產(chǎn)生有害影響。我國學(xué)者譚守勇[32]的研究表明BMI小于20 kg/m2時(shí)，肺結(jié)核更容易發(fā)病。此外新鮮蔬菜、水果含有大量維生素，可以調(diào)解機(jī)體酶的代謝過程，增強(qiáng)免疫功能，促進(jìn)病情的恢復(fù)，因此水果、蔬菜的攝入也與肺結(jié)核的發(fā)病及病情進(jìn)展有很大的關(guān)系[33]。可見營養(yǎng)低下會促進(jìn)結(jié)核感染演變成活動性結(jié)核，結(jié)核由于代謝需求的增加和攝入的減少又容易引起營養(yǎng)不良，惡性循環(huán)，使病情惡化，可能促使各種并發(fā)癥、合并癥、耐多藥結(jié)核等的發(fā)生[34-35]。因此所有肺結(jié)核患者，都應(yīng)該進(jìn)行營養(yǎng)評估，并根據(jù)診斷的營養(yǎng)狀況提供合適的營養(yǎng)咨詢且應(yīng)當(dāng)貫穿整個(gè)治療。

4 經(jīng)常熬夜

近年來，隨著人們的生活節(jié)奏加快，工作壓力大，娛樂活動項(xiàng)目及設(shè)施越來越豐富，熬夜現(xiàn)象在人群中已十分普遍。熬夜的概念界定為在23:00后因某些事務(wù)(工作、學(xué)習(xí)、游戲等)，自愿或非自愿的情況下仍未進(jìn)入睡眠狀態(tài)的現(xiàn)象，排除因失眠等因素導(dǎo)致無法入睡的現(xiàn)象[36]。

4.1 熬夜與傳染病的關(guān)系 熬夜會導(dǎo)致夜間睡眠時(shí)間減少，Patel等[37]的研究得出極端的睡眠持續(xù)時(shí)間(<5 h或>9 h)與傳染病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。在Spiegel等[38]的研究中發(fā)現(xiàn)，夜晚部分睡眠缺失的人群與睡眠時(shí)間正常的人群相比，對甲型流感疫苗的免疫應(yīng)答降低了50%以上。Lange等[39]對甲肝疫苗免疫的反應(yīng)也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，其中完全睡眠剝奪也降低了病毒特異性抗體滴度?？梢娊?jīng)常熬夜導(dǎo)致睡眠被剝奪后可增加感染傳染病的風(fēng)險(xiǎn)，但近年來關(guān)于熬夜與肺結(jié)核的相關(guān)性研究相對較少，張勝男等[40]在不良生活方式對結(jié)核發(fā)病的單因素分析結(jié)果顯示工作時(shí)間過長和經(jīng)常熬夜是結(jié)核發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一，其OR為1.670，P為0.028。但關(guān)于熬夜情況對肺結(jié)核的疾病進(jìn)展、治療的影響及預(yù)后的研究尚未查閱到，進(jìn)一步研究有待開展。

4.2 熬夜好發(fā)肺結(jié)核的可能機(jī)制 熬夜增加結(jié)核病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能為熬夜導(dǎo)致夜間睡眠部分或全部被剝奪，而在夜間睡眠期間，部分免疫細(xì)胞的數(shù)量和促炎性細(xì)胞因子水平達(dá)到峰值，而睡眠被剝奪后，免疫細(xì)胞數(shù)量及活性降低，炎癥激活，導(dǎo)致免疫防御功能下降[41]，因此感染結(jié)核桿菌的風(fēng)險(xiǎn)就會增加。目前，雖然睡眠與肺結(jié)核的相關(guān)性研究較少，但已有證據(jù)表明睡眠不足可增加傳染病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在對肺結(jié)核病患者的管理及預(yù)防過程中，應(yīng)當(dāng)告知經(jīng)常熬夜的危害，同時(shí)也應(yīng)當(dāng)重視住院患者的睡眠情況，積極糾正不良的睡眠習(xí)慣，及時(shí)干預(yù)睡眠障礙。

5 展望

綜上所述，不良生活行為因素貫穿于肺結(jié)核病整個(gè)疾病過程，對肺結(jié)核的發(fā)病、病情進(jìn)展及預(yù)后都造成了顯著的不良影響，因此正確認(rèn)識并糾正不良生活方式至關(guān)重要。且某些不良生活方式對肺結(jié)核的影響具有聯(lián)合作用，更多的聯(lián)合作用值得我們進(jìn)一步去研究。另外，隨著時(shí)代的更新，新的不良生活方式不斷涌現(xiàn)，如經(jīng)常熬夜、電子產(chǎn)品過度依賴等是否對肺結(jié)核具有影響，需要更進(jìn)一步的研究來證實(shí)。