宮頸高危型人乳頭瘤病毒持續(xù)性感染相關(guān)危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展*

徐 玲，賴(lài)?guó)P娣，康川川，謝曉英

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2016級(jí)碩士研究生;2.第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西 贛州 341000)

宮頸癌在全球女性生殖系統(tǒng)癌癥中位居首位，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球每年約有528 000例新發(fā)病例，266 000例死亡病例，而其中80%以上發(fā)生于發(fā)展中國(guó)家[1]。隨著現(xiàn)代流行病學(xué)及循證醫(yī)學(xué)研究的逐步深入，宮頸癌已成為當(dāng)前唯一明確病因且可以早期有效預(yù)防和治療的惡性腫瘤。大量研究證實(shí)，持續(xù)感染高危型人乳頭瘤病毒(high risk Human papillomavirus,HR-HPV)是宮頸癌的主要原因，然而HR-HPV感染被認(rèn)為是宮頸上皮內(nèi)病變及宮頸癌發(fā)生發(fā)展的必要因素，但不是充分原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，80%的婦女在一生中曾感染過(guò)HPV，只有5%～10%發(fā)展為持續(xù)性感染，僅2%～3%的感染最終發(fā)展為宮頸癌[2]。除了HPV感染之外，還存在其他外源性或內(nèi)源性因素可能增加HPV持續(xù)感染進(jìn)展到宮頸高度上皮內(nèi)病變和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。早期識(shí)別HR-HPV持續(xù)性感染相關(guān)危險(xiǎn)因素，采取有效的干預(yù)措施阻斷疾病進(jìn)展，對(duì)降低HPV感染及宮頸癌發(fā)病率具有重要意義。本文從社會(huì)行為因素、生物學(xué)因素及遺傳因素就宮頸HR-HPV持續(xù)性感染相關(guān)危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展進(jìn)行探討與綜述。

1 社會(huì)、行為因素

1.1年齡研究表明年齡是與HPV感染密切相關(guān)的重要危險(xiǎn)因素之一，HPV感染特征在不同年齡表現(xiàn)有所差別[3-4]。而關(guān)于年齡與HPV感染趨勢(shì)不同地區(qū)研究結(jié)論不盡一致，大部分研究報(bào)道HR-HPV感染率隨年齡分布呈“中間低兩端高”的雙峰分布。國(guó)外研究報(bào)道20～24歲和40～49歲年齡段分別為2個(gè)感染高峰，30～34歲年齡段感染率最低[5]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)37個(gè)城市的薈萃分析顯示：HPV感染率隨年齡分布同樣呈雙峰分布模式，最小的年齡組(15～19歲)HR-HPV感染率最高為30.55%，其次是50～60歲年齡組[6]。國(guó)內(nèi)第一個(gè)感染高峰較國(guó)外提前了5年左右，第二個(gè)感染高峰較國(guó)外推后了10年左右。年輕女性和老年人是HPV感染的集中人群。HPV感染第一高峰出現(xiàn)原因可能與年輕女性性生活活躍及對(duì)HPV免疫未成熟有關(guān)，第二高峰可能與更年期前后女性生理及免疫力降低有關(guān)。雖然年輕女性HPV感染率最高，而研究報(bào)道HPV的清除時(shí)間隨年齡增加而延長(zhǎng)，持續(xù)性感染率越高，即中老年女性更易持續(xù)性感染HPV并發(fā)展為宮頸癌，大多數(shù)年輕女性呈一過(guò)性感染[7]。

1.2性行為及婚育史HPV是最常見(jiàn)的性傳播感染之一，初次性交年齡，性伴侶數(shù)目及男性性伴侶的性行為與HPV感染有著直接的關(guān)系。Houlihan等報(bào)道在首次性行為后年輕女性HPV感染率高達(dá)225/100 人年[8]。性生活開(kāi)始年齡越早，HPV感染率越高，可能由于發(fā)育不成熟的宮頸細(xì)胞更易損傷及感染HPV。研究報(bào)道隨著當(dāng)前和過(guò)去性伴侶數(shù)量的增加，HPV感染風(fēng)險(xiǎn)亦增加[9]。此外，男性性伴侶高危因素也是導(dǎo)致女性HPV感染的危險(xiǎn)因素，據(jù)統(tǒng)計(jì)50%～80%的陰莖腫瘤可能是HPV引起的，患有陰莖癌的男性其妻子患宮頸癌的危險(xiǎn)性較其他婦女高3～6 倍[10]。Aung等[11]報(bào)道包皮環(huán)切者HPV感染率顯著低于未行包皮環(huán)切者，男性包皮環(huán)切可減少攜帶的HPV，增加對(duì)HPV清除。Manga等[12]報(bào)道在初次妊娠年齡、妊娠次數(shù)和HPV感染之間存在顯著相關(guān)性，有早期妊娠史(小于18歲)的女性表現(xiàn)出較高的HPV感染率(75.0%)，而正常和晚孕初產(chǎn)婦感染率為43.7%和42.9%，HPV檢出率在生育單胎者15.4%，多產(chǎn)者35.6%。初次妊娠年齡越小，HPV感染風(fēng)險(xiǎn)越高，這可能與年輕女性宮頸發(fā)育不良，對(duì)HPV敏感有關(guān)。隨著妊娠次數(shù)的增加HPV檢出率增加，可能由于頻繁的無(wú)保護(hù)性行為，多次生產(chǎn)對(duì)宮頸的損傷，導(dǎo)致更多的HPV暴露機(jī)會(huì)。同時(shí)孕期雌孕激素水平升高，導(dǎo)致宮頸鱗-柱轉(zhuǎn)化區(qū)持續(xù)暴露于外宮頸，增加了宮頸HPV的易感性[13]。另一種可能的機(jī)制是與妊娠有關(guān)的免疫抑制，這可能會(huì)增強(qiáng)HPV在宮頸癌發(fā)生中的作用。

1.3教育程度、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)條件教育程度及社會(huì)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)水平的提高一直被認(rèn)為與宮頸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，隨著教育程度及經(jīng)濟(jì)水平的提高，危險(xiǎn)性行為發(fā)生下降、首次性生活年齡推后、妊娠次數(shù)減少、良好的衛(wèi)生習(xí)慣、定期體檢等有效減少HPV的感染。研究發(fā)現(xiàn)，小于8年受教育時(shí)間者，HPV感染風(fēng)險(xiǎn)增加了1.2倍。社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較低者HPV感染率1.72倍于較高者，感染HR-HPV的風(fēng)險(xiǎn)翻倍[14]。雖然教育缺乏不能直接推及到健康教育或素養(yǎng)，但我們可以認(rèn)為無(wú)法為其人口提供基礎(chǔ)教育的國(guó)家也不太可能提供基于人群的宮頸癌篩查和預(yù)防方案。而發(fā)達(dá)國(guó)家擁有更多可支配資金用于預(yù)防策略，例如HPV疫苗接種、篩查計(jì)劃和教育，并為那些被診斷患有癌癥的女性提供及時(shí)有效的治療方案。

1.4避孕方式國(guó)際腫瘤研究機(jī)構(gòu)(IARC)指出：口服避孕藥(OC)的長(zhǎng)期應(yīng)用可能與HPV感染和宮頸癌的發(fā)生相關(guān)。Volpato等進(jìn)行的一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)：對(duì)比OC使用者和非使用者，使用OC者HPV誘發(fā)的宮頸病變發(fā)生率更高(OR=1.9 ，P=0.039)，其中出現(xiàn)低度鱗狀上皮內(nèi)病變的概率高2.1倍[15]。在一項(xiàng)對(duì)泰國(guó)1 135例HPV陽(yáng)性患者隨訪的研究顯示，OC使用者在隨訪期間，相比無(wú)OC使用者清除HR-HPV感染的可能性降低了85%[16]。OC使用與HPV感染及宮頸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的關(guān)聯(lián)，其潛在的可能機(jī)制是雌激素和孕激素可能與宮頸組織中存在的激素受體相互作用并影響HPV感染的自然史。性類(lèi)固醇激素被認(rèn)為可增強(qiáng)HPV16 E6和E7癌基因的表達(dá)，從而刺激p53腫瘤抑制基因的降解，增強(qiáng)病毒DNA轉(zhuǎn)化細(xì)胞和誘導(dǎo)癌變的能力[17]。而來(lái)自IARC匯總數(shù)據(jù)分析表明，使用宮內(nèi)節(jié)育器和子宮頸癌之間呈強(qiáng)烈的反向關(guān)聯(lián)(優(yōu)勢(shì)比0.55，95%CI0.42～0.70)[18]。Lekovich等對(duì)比含銅和含左炔諾孕酮節(jié)育器發(fā)現(xiàn)，含左炔諾孕酮節(jié)育器HPV清除率為(42%)低于含銅節(jié)育器(70%)，而新獲得HPV感染率(6.9%)高于含銅節(jié)育器(1.7%)[19]。這種潛在保護(hù)作用的機(jī)制可能是通過(guò)宮頸與器械相關(guān)的炎癥反應(yīng)影響HPV持續(xù)存在[20]。此外多項(xiàng)研究表明男性使用避孕套對(duì)避免HPV感染提供了良好保護(hù)作用，Winer等[21]研究報(bào)道使用避孕套1年的HPV累積感染率(37.8%)顯著低于未使用者(89.3%)。國(guó)外一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)道，2年內(nèi)避孕套組與非避孕套組累積CIN病變消退率分別為53%和35%，HPV累積清除率分別為23%和4%，避孕套的使用極大地促進(jìn)了宮頸上皮內(nèi)病變的消退和HPV的清除[22]。此外，避孕套的機(jī)械屏障作用能進(jìn)一步減少男性HPV感染機(jī)率，從而間接保護(hù)其性伴侶[23]。

1.5吸煙吸煙與多種癌癥有關(guān)，IARC將吸煙歸類(lèi)為宮頸癌的病因。據(jù)估計(jì)，11.8%的宮頸癌死亡歸因于吸煙，吸煙與宮頸病變的發(fā)展有關(guān)，女性吸煙者患宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)比不吸煙者高兩倍[24]。而關(guān)于吸煙是否增加HPV感染的風(fēng)險(xiǎn)仍有爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為吸煙與教育程度、經(jīng)濟(jì)地位、高危性行為有關(guān)系，從而間接導(dǎo)致HPV感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。另一方面，吸煙會(huì)增加宮頸黏液中尼古丁、可鐵寧的含量，降低宮頸上皮細(xì)胞局部免疫功能，增加了HPV感染風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)一項(xiàng)對(duì)5 158例女性煙草暴露情況和HPV感染的橫斷面研究數(shù)據(jù)顯示，吸煙者、二手煙暴露者、非吸煙者HPV感染率分別為32.1%、26.1%、15.1%[25]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)10個(gè)省女性數(shù)據(jù)匯總分析表明，與無(wú)吸煙者相比，主動(dòng)和被動(dòng)吸煙者的HPV感染風(fēng)險(xiǎn)增加1.57倍，CIN2 +風(fēng)險(xiǎn)增加1.99倍[26]。吸煙和接觸二手煙均與HPV感染相關(guān)。

2 生物學(xué)因素

2.1生殖道其他微生物感染HPV感染與生殖道其他微生物感染存在一定相關(guān)性，HPV感染常合并有人免疫缺陷病毒(HIV)、單純皰疹病毒(HSV)、沙眼衣原體、生殖道支原體、淋球菌等性傳播疾病(STDs)病原體的感染，這些病原體在一定程度上增加了HPV的易感性。Massad等[27]對(duì)2 543例HIV陽(yáng)性和895例HIV陰性女性隨訪11年研究顯示，8年后HIV陽(yáng)性婦女的HPV感染累積檢出率從初始的53%上升至92%，血清陰性婦女從22%至66%。Looker 等[28]的一項(xiàng)薈萃分析示：HPV和高危型HPV感染率在HIV感染者中約翻了一番，而HPV清除率大約減半。這與HIV患者高危性行為及免疫功能缺陷有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，與HPV陰性女性相比，HPV陽(yáng)性者感染沙眼衣原體的幾率顯著增高，其共同感染將導(dǎo)致發(fā)生宮頸病變的風(fēng)險(xiǎn)增加，臨床證明沙眼衣原體與細(xì)胞學(xué)異型性和宮頸化生有關(guān)，損害上皮完整性，使HPV進(jìn)入基底上皮并增加病毒載量，并通過(guò)影響病毒清除來(lái)增加HPV感染的持續(xù)性[29]。此外，HPV感染的自然史可能受其他病原體誘導(dǎo)的慢性宮頸炎癥，抗原呈遞細(xì)胞減少和細(xì)胞介導(dǎo)免疫抑制的影響[30]。

2.2陰道微生態(tài)與HPV感染HPV是女性生殖道常見(jiàn)的感染，隨著對(duì)陰道微生態(tài)的研究，陰道菌群失調(diào)與HPV感染相關(guān)性引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。女性陰道內(nèi)存在以乳桿菌為優(yōu)勢(shì)菌群的50多種微生物與宿主相互協(xié)調(diào)及制約，共同作用以維持陰道微生態(tài)平衡[31]。陰道微生態(tài)是隨宿主自身狀態(tài)、陰道微生物數(shù)量變化的動(dòng)態(tài)平衡環(huán)境，這種動(dòng)態(tài)平衡一旦被打破會(huì)引發(fā)各種陰道感染。Tamarelle 等[32]對(duì)39個(gè)研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，低乳桿菌陰道微生物群是HPV感染的風(fēng)險(xiǎn)因素，乳酸桿菌與HPV感染及清除密切相關(guān)。研究分析其生物學(xué)機(jī)制可能為：陰道乳桿菌通過(guò)產(chǎn)生抑制物、細(xì)胞因子等競(jìng)爭(zhēng)性抑制其他病原體；產(chǎn)生乳酸降低陰道pH，維持酸性環(huán)境抑制病原體生長(zhǎng)；產(chǎn)生H2O2具有過(guò)氧化作用，增強(qiáng)殺菌能力[33]。Gao等對(duì)比HPV陽(yáng)性和陰性女性陰道菌群分布發(fā)現(xiàn)，陰道菌群多樣性和組成在HPV感染婦女更為復(fù)雜，陰道加德納菌檢出率顯著增高[34]。Huang等[35]對(duì)HPV 16、52或58三種不同亞型感染婦女的陰道微生物組成進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，不同亞型HPV感染相關(guān)微生物有差異。多數(shù)研究表明HPV 感染與乳酸桿菌比例下降和非乳酸桿菌多樣性增加有關(guān)[36]。然而，目前對(duì)于HPV 感染發(fā)生于陰道微生態(tài)改變之間的因果關(guān)系尚未明確，無(wú)法判斷陰道微生態(tài)的改變是伴隨HPV 感染而產(chǎn)生，還是具體相關(guān)微生態(tài)環(huán)境改變可增加 HPV 易感性及其作用機(jī)制。

3 遺傳因素

HPV感染持續(xù)發(fā)生致宮頸癌在一定程度上取決于遺傳因素。一項(xiàng)通過(guò)對(duì)1 034例宮頸癌患者和3 948例對(duì)照者的632668單核苷酸多態(tài)性(SNPs)進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)結(jié)果顯示，宿主遺傳是HPV相關(guān)宮頸癌的主要決定因素，36%歸因于人群中常見(jiàn)的遺傳變異[37]。目前關(guān)于宮頸癌遺傳學(xué)研究主要集中在基于功能選擇的候選基因，例如人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)基因，以及參與免疫應(yīng)答，DNA修復(fù)，細(xì)胞周期，細(xì)胞凋亡，物質(zhì)代謝和其他過(guò)程的相關(guān)基因。

3.1免疫相關(guān)基因鑒于宿主對(duì)HPV的免疫反應(yīng)是HPV獲得、持續(xù)性感染并發(fā)展為宮頸癌的重要決定因素，研究者們最先注意的是主管人免疫功能相關(guān)的HLA基因，HLA參與外來(lái)抗原向免疫系統(tǒng)的呈遞，以促進(jìn)病毒感染細(xì)胞的識(shí)別和清除，并且決定了人群疾病易感性差異。在一些使用HLA分型和GWAS的研究中，已經(jīng)報(bào)道了宮頸癌中HLA基因的遺傳關(guān)聯(lián)：?jiǎn)伪缎虷LA-B * 0702-DRB1 * 1501/HLADQB1 * 0602與疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，單倍型HLA-B * 1501/HLA-DRB1 * 1301/HLA-DQA1 * 0103/ HLA-DQB1 * 0603的等位基因與疾病風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[38-39]。此外也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)HLA與HPV感染及宮頸癌發(fā)生無(wú)關(guān)聯(lián)[40]。對(duì)于HLA與HPV感染及宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)程度，不同研究有所不同，可能由于不同地區(qū)、種族及宿主遺傳背景及病例選擇差異所致，再者HLA發(fā)生復(fù)雜且廣泛的連鎖不平衡，研究這些單倍型上的哪些等位基因主要與疾病相關(guān)是具有挑戰(zhàn)性的。

3.2癌基因與抑癌基因從HPV感染致宮頸癌的發(fā)生發(fā)展與多種癌基因與抑癌基因的表達(dá)、調(diào)控及細(xì)胞凋亡有關(guān)。癌蛋白E6介導(dǎo)抑癌基因p53降解失活是HPV致宮頸癌的主要機(jī)制，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)p53第72位密碼子多態(tài)性與HPV相關(guān)宮頸癌遺傳易感性有關(guān)，最早有學(xué)者報(bào)道p53攜帶 Arg/Arg基因純合子患者發(fā)生HPV相關(guān)宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)較攜帶雜合型者増加約7倍[41]。Habbous等[42]薈萃分析提示：HPV陽(yáng)性的個(gè)體中，攜帶p53Arg等位基因的個(gè)體從鱗狀上皮內(nèi)病變(SIL)發(fā)展為子宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)更高，這種關(guān)聯(lián)性在 HPV陰性個(gè)體中未見(jiàn)。

近年來(lái)基因多態(tài)性的研究已從各方面滲透到宮頸癌發(fā)生發(fā)展、防治等眾多領(lǐng)域。如抑癌基因p21,p16INK4A,p53,FHIT,XRCC1(人X射線交錯(cuò)互補(bǔ)修復(fù)基因)，ERCC1(DNA修復(fù)切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1)，hTERC基因(人端粒酶基因)HOXC5,HOXC8等基因多態(tài)性是否促進(jìn)HPV感染導(dǎo)致宮頸癌，其相互作用機(jī)制和方法還需進(jìn)一步研究。此外，持續(xù)性HPV感染與兩種遺傳病有關(guān)：由EVER1和EVER2基因突變引起的疣狀表皮發(fā)育不良[43]，以及與CXCR4突變相關(guān)的WHIM綜合征[44]。

綜上所述，宮頸HPV感染致宮頸病變發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，社會(huì)行為、生物學(xué)、遺傳等多種因素與HPV持續(xù)性感染密切相關(guān)，對(duì)HPV持續(xù)性感染相關(guān)高危因素進(jìn)行了解有助于高危人群的篩查、防治，對(duì)預(yù)防宮頸癌的發(fā)生具有重要意義。