成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23與腎移植患者心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

胡碧瑩， 盧志平， 何安東， 黃少穎， 尹良紅△

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 1腎內(nèi)科， 2 婦產(chǎn)科(廣東廣州 510630)； 3深圳市人民醫(yī)院腎內(nèi)科(廣東深圳 518020)

慢性腎臟病(CKD)尤其是終末期腎病(end-stage kidney disease,ESKD)嚴(yán)重威脅著全球人類健康，其防治已成為全球重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。引起CKD的疾病包括各種原發(fā)的、繼發(fā)的腎小球腎炎、腎小管損傷和腎血管的病變等。當(dāng)CKD患者進(jìn)展至ESKD時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行腎臟替代治療。目前腎臟替代療法的理想手段是腎移植，但移植后并發(fā)癥值得關(guān)注，其中心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)是導(dǎo)致腎移植患者死亡的最常見(jiàn)原因，因此探討如何降低腎移植患者CVD的死亡率具有重要意義。目前有學(xué)者提出成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF-23)可能與腎移植患者CVD死亡率有關(guān)，具體機(jī)制尚未闡明，且相關(guān)研究較少。本文就FGF-23與腎移植患者CVD死亡率相關(guān)性的研究進(jìn)展綜述如下。

1 FGF-23生物學(xué)特性

FGF-23是一種由成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)分泌多肽，由227個(gè)氨基酸組成[1]。FGF-23的生理受體為Klotho，是一種膜結(jié)合蛋白，可與特定的成纖維細(xì)胞因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)的多種亞型(FGFR1c、FGFR3c和FGFR4)形成FGFR/Klotho受體復(fù)合物。FGF-23獨(dú)特的C-末端序列可高親和力結(jié)合Klotho-FGFR受體復(fù)合物發(fā)揮作用。腎臟是FGF-23主要的靶器官之一，當(dāng)FGF23作用于腎遠(yuǎn)端小管中的FGFR/Klotho受體復(fù)合物時(shí)，可抑制腎近端小管頂端刷狀緣膜上的鈉依賴性磷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而抑制腎近端小管的磷重吸收，導(dǎo)致磷酸尿癥[1]。同時(shí)，腎臟近端小管上皮細(xì)胞中的1α-羥化酶(CYP27B1)是1,25-(OH)2-維生素(Vit)D3合成的關(guān)鍵酶，F(xiàn)GF-23可抑制CYP27B1轉(zhuǎn)錄作用，降低1,25-(OH)2-VitD3水平，從而抑制近端腎小管重吸收磷酸鹽。FGF-23的合成和分泌受磷酸鹽負(fù)荷、1,25-(OH)2-VitD3、甲狀旁腺激素、鈣、急慢性炎癥、鐵缺乏、腎素血管緊張素系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[2-5]。

1.1 FGF-23與CKD 隨著腎功能下降，CKD患者的FGF-23水平逐漸升高[6]。在CKD的早期和中期階段，F(xiàn)GF-23水平高于正常范圍的2～5倍，F(xiàn)GF-23的適應(yīng)性增加有利于機(jī)體維持磷酸鹽穩(wěn)態(tài)，但目前具體機(jī)制不詳。在晚期階段，F(xiàn)GF-23可達(dá)到正常水平的1 000倍以上[7]。隨著CKD的進(jìn)展，功能腎單位的數(shù)量逐漸減少[8]，從而促進(jìn)FGF-23的產(chǎn)生，使每個(gè)腎單位的磷酸鹽排泄量增加。當(dāng)CKD進(jìn)展到ESRD階段，F(xiàn)GF-23急劇增高，殘余腎單位的數(shù)量減少到不能將攝入的磷酸鹽排泄到尿液中時(shí)，會(huì)導(dǎo)致高磷血癥[9]。其次，血清FGF-23濃度增高抑制近端腎小管上皮細(xì)胞中CYP27B1的轉(zhuǎn)錄作用，從而抑制1,25-(OH)2-VitD3的活化，使1,25-(OH)2-VitD3水平降低，進(jìn)而刺激甲狀旁腺釋放甲狀旁腺激素增加，從而引發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。高磷酸血癥、高濃度FGF-23及高濃度甲狀旁腺激素會(huì)導(dǎo)致一系列并發(fā)癥，如佝僂病、左心室肥厚及血管鈣化等，但是導(dǎo)致這些并發(fā)癥的具體機(jī)制目前尚未明確。在一項(xiàng)慢性腎功能不全的前瞻性病例隊(duì)列研究中，Isakova等[10]發(fā)現(xiàn)FGF-23水平升高與CKD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。總而言之，F(xiàn)GF-23在CKD早期起著保護(hù)性的作用，當(dāng)?shù)竭_(dá)CKD中晚期階段，高濃度FGF-23易引發(fā)CKD的各種不良并發(fā)癥。

1.2 FGF-23與CVD FGF-23是多種心血管事件的危險(xiǎn)因素。從細(xì)胞水平而言，F(xiàn)GF-23與心肌細(xì)胞關(guān)系密切。目前證據(jù)表明[11]，F(xiàn)GF-23在心臟成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和炎性巨噬細(xì)胞中表達(dá)。心臟合成FGF-23的能力增加，會(huì)導(dǎo)致血清的FGF-23水平升高[11]。最近的臨床研究證明，F(xiàn)GF-23水平升高與心房顫動(dòng)、左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)、急性心肌梗死和心力衰竭等CVD的發(fā)生有關(guān)[11-13]。

1.2.1 心房顫動(dòng) Mehta等[14]對(duì)3 876例CKD患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)升高的FGF-23與CKD患者的心房顫動(dòng)發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)。FGF-23導(dǎo)致心房顫動(dòng)的機(jī)制尚未完全明確。Dong等[15]研究發(fā)現(xiàn)，心房纖維化是心房顫動(dòng)患者中最突出的結(jié)構(gòu)重塑類型，F(xiàn)GF-23通過(guò)增加活性氧產(chǎn)生并隨后激活STAT3和Smad3信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)心房顫動(dòng)患者的心房纖維化。

1.2.2 LVH LVH是 CKD 中CVD的常見(jiàn)結(jié)局。血漿高濃度的FGF-23是CKD患者中LVH的危險(xiǎn)因素。有研究表明[16]，F(xiàn)GF-23可能通過(guò)激活心肌細(xì)胞中的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4(FGFR4)，刺激磷脂酶Cc /鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶-NFAT信號(hào)傳導(dǎo)，從而促進(jìn)LVH，但目前尚缺乏足夠數(shù)據(jù)。Mitsnefes等[17]研究發(fā)現(xiàn)，587例輕度至中度的CKD患兒中，高濃度FGF-23是LVH的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

1.2.3 心肌梗死 根據(jù)EPIC-Germany病例隊(duì)列研究[12]，88例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的ST段抬高型心肌梗死患者，在調(diào)整已確定的CVD風(fēng)險(xiǎn)因素后，F(xiàn)GF-23水平越高，心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)越大。Schumacher等[18]對(duì)左前降支結(jié)扎誘導(dǎo)心肌梗死的小鼠模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)心肌梗死后的第1天心臟FGF-23 mRNA表達(dá)水平以時(shí)間依賴性的方式增加。

1.2.4 心力衰竭 一項(xiàng)回顧性研究[19]發(fā)現(xiàn)FGF-23與慢性心力衰竭患者的疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)。Koller等[20]測(cè)量了980例心力衰竭患者的FGF-23，發(fā)現(xiàn)FGF-23是射血分?jǐn)?shù)下降型心力衰竭患者死亡率的一個(gè)特異性預(yù)測(cè)因子，與傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素及合并癥無(wú)關(guān)。Koller等[20]還提出，盡管FGF-23升高水平與腎功能受損階段一致，但FGF-23的預(yù)測(cè)值不受肌酐或腎小球?yàn)V過(guò)率的影響。

1.3 FGF-23在CKD患者中的心血管疾病的作用 對(duì)于CKD患者而言，F(xiàn)GF-23水平升高也會(huì)導(dǎo)致CVD的發(fā)病率及死亡率升高。一項(xiàng)慢性腎功能不全研究[21]證明，F(xiàn)GF-23是CVD死亡率和心臟結(jié)構(gòu)異常的中介。Scialla等[6]指出，F(xiàn)GF-23水平增高會(huì)導(dǎo)致CKD患者的CVD發(fā)病率升高。Silva等[22]通過(guò)對(duì)107例患有2～3期CKD的糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23水平升高與CKD中CVD死亡率升高有關(guān)。由于升高的FGF-23與左心室肥大、心力衰竭及CKD進(jìn)展之間存在較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)， FGF-23的長(zhǎng)期升高被認(rèn)為是CKD患者適應(yīng)而導(dǎo)致的不良過(guò)程[23]。

2 腎移植

2.1 腎移植與ESRD 治療ESRD的腎臟替代治療手段主要包括血液凈化技術(shù)和腎移植術(shù)。大量臨床研究結(jié)果證實(shí)，腎移植是ESRD的首選治療方法[24]。因?yàn)榕c血液凈化技術(shù)相比，腎移植術(shù)改善了ESRD患者的腎功能，如腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate, GFR)和紅細(xì)胞生成等內(nèi)分泌功能。此外，腎移植還可以降低ESRD患者的病死率和提高患者的生活質(zhì)量[25]。由于腎移植術(shù)的改進(jìn)、免疫抑制劑的應(yīng)用和機(jī)會(huì)性感染的預(yù)防，接受腎移植的ESRD患者存活率逐漸提高?；铙w腎移植受者5年后移植物存活率接近90%，10年后接近80%。

2.2 腎移植與FGF-23 腎移植后，F(xiàn)GF-23的水平與腎功能及移植后的狀態(tài)有關(guān)[26]。腎功能良好，移植受者穩(wěn)定，F(xiàn)GF-23通常在正常范圍內(nèi)。腎功能受損，移植失敗，F(xiàn)GF-23水平升高。移植后大約1年，當(dāng)急性排斥風(fēng)險(xiǎn)降低且免疫抑制劑的使用劑量穩(wěn)定時(shí)，F(xiàn)GF-23水平與腎功能相當(dāng)?shù)耐肝銮澳I功能衰竭患者中觀察到的水平大致相同[27]。腎功能改善與移植后FGF-23水平的降低有關(guān)[28]。在腎移植成功后的恢復(fù)期間，F(xiàn)GF-23水平急劇下降，但移植受者的FGF-23水平仍然高于腎小球?yàn)V過(guò)率匹配的CKD患者。Gürlek Demirci等[7]調(diào)查了73例具有穩(wěn)定同種異體腎功能的維持性腎移植患者，證實(shí)了腎移植患者的GFR與FGF-23的水平呈負(fù)相關(guān)，但仍需進(jìn)一步的研究確定因果關(guān)系。

2.3 腎移植后的CVD 雖然腎移植后患者心血管相關(guān)發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于移植前顯著降低，但還是比普通人群高。而且，大多數(shù)功能性移植物死亡事件的發(fā)生通常是由CVD引起的[27]。容量超載因素和壓力過(guò)載因素導(dǎo)致腎移植前的ESRD患者心血管結(jié)構(gòu)異常，這為移植后CVD的發(fā)生奠定了基礎(chǔ)[29]。容量超載因素包括水鈉潴留、慢性貧血及動(dòng)靜脈瘺等。壓力過(guò)載因素包括高血壓、動(dòng)脈硬化及主動(dòng)脈狹窄等。腎移植受者的基線心血管患病風(fēng)險(xiǎn)較高，導(dǎo)致該人群死亡的總體風(fēng)險(xiǎn)較高[29]。在最近的一項(xiàng)前瞻性研究中，腎移植后心臟不良事件的發(fā)生率在4年內(nèi)被量化為7%[30]。因此，CVD已成為腎移植受者死亡的主要原因。腎移植受者中CVD的風(fēng)險(xiǎn)因素可分為傳統(tǒng)型和非傳統(tǒng)型[25]。傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素包括高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙、心血管疾病史及低體力活動(dòng)等。但在很多腎移植受者中，CVD的發(fā)生并未完全可以由傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因子解釋，這說(shuō)明了非傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因子也在影響CVD的發(fā)病率和死亡率。非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素包括貧血、免疫抑制藥物、蛋白尿、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、炎癥及透析持續(xù)時(shí)間。隨著越來(lái)越多ESRD患者選擇腎移植術(shù)作為治療手段，有必要充分識(shí)別CVD風(fēng)險(xiǎn)，以防止移植物功能過(guò)早衰亡。

2.4 FGF-23在腎移植患者中的心血管疾病中的作用 如前所述，就CKD患者而言，F(xiàn)GF-23 水平升高與CVD事件的死亡率增加呈正相關(guān)。就腎移植患者而言，F(xiàn)GF-23 升高也與CVD事件的死亡率的增加有關(guān)。兩項(xiàng)對(duì)穩(wěn)定腎移植受者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)FGF-23水平的增高與CVD的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[31-32]。在Baia等[33]的一項(xiàng)前瞻性研究中，證明血漿FGF-23水平與腎移植后CVD死亡率獨(dú)立相關(guān)。在校正幾個(gè)主要的CVD風(fēng)險(xiǎn)因素(分別為年齡、性別、心血管病史、腎小球?yàn)V過(guò)率、蛋白尿和Framingham風(fēng)險(xiǎn)因子)后，F(xiàn)GF-23與CVD死亡率之間仍顯著相關(guān)，這提示FGF-23是一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，血漿高水平FGF-23是腎移植患者心血管事件高發(fā)病率和高死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此目前認(rèn)為通過(guò)降低FGF-23水平可降低腎移植受者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，從而使患者獲益，但尚需大量臨床研究來(lái)進(jìn)一步探索FGF-23在腎移植環(huán)境中對(duì)CVD的影響。