抗生素替代與疾病風(fēng)險控制策略

◆作者：謝姿 何家輝 張鈺坤 謝青梅

◆單位：華南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院

畜牧行業(yè)的持續(xù)健康發(fā)展需要依賴于畜牧人預(yù)防或治療疾病的能力?？股夭粌H是預(yù)防或治療特定疾病的良藥，而且能作為飼料添加劑促進(jìn)動物生長。但是抗生素的過度使用以及其危害已經(jīng)受到廣泛的關(guān)注，想要制定合適的替代方案，我們首先需要更好地理解為什么抗生素會過度使用和其產(chǎn)生的后果，并且重新定義防病理念和制定疾病防控策略。

1 中國畜牧業(yè)抗生素使用情況

自從20世紀(jì)20年代抗生素被發(fā)現(xiàn)以來，抗生素對畜牧養(yǎng)殖行業(yè)的發(fā)展與繁榮起到重要的作用，動物飼料中添加抗生素用于改善生長和預(yù)防疾病已長達(dá)60年時間 (Gadde,U.等,2017）。中國擁有全球最大量的畜禽飼養(yǎng)量，根據(jù)調(diào)查報告顯示，2013年生豬年出欄量7億頭以上，生豬飼養(yǎng)量約占全球的50%；白羽肉雞出欄量42億羽，優(yōu)質(zhì)雞出欄量36.9億羽，肉鴨出欄量28.9億只（占全球的70%以上），肉鵝出欄量4.95億只（全球的90%以上），家禽出欄量占全球的25%；蛋雞存欄量約13億～14億只?；谌绱她嫶蟮娘曫B(yǎng)量，抗生素能快速有效治療畜禽常見的傳染疾病，而且成本較低，因此中國需要大量的抗生素用于畜牧業(yè)。有學(xué)者對中國抗生素使用情況進(jìn)行量化研究發(fā)現(xiàn)，2013全年我國抗生素使用量為16萬余噸，超過全球抗生素使用量的50%，在抗生素的使用上，48%的用于人，而52%的用于農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)(應(yīng)國光,2016)。

抗生素濫用情況：（1）防治動物疾病時盲目用藥。由于信息不對稱、不共享，部分獸醫(yī)和養(yǎng)殖者在治療畜牧疾病時習(xí)慣使用青霉素、鏈霉素、土霉素、慶大霉素和磺胺類藥物,這些藥物對治療動物大部分疾病都發(fā)揮較好的作用，然而長期重復(fù)使用會導(dǎo)致一些細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。所以到目前為止，推薦的用藥劑量已經(jīng)不能控制疾病的發(fā)生(江琳等,2018）。（2）我國養(yǎng)殖業(yè)的環(huán)境普遍比較落后，防疫水平也比較低，飼養(yǎng)管理總體水平不高，為了大幅度提高畜禽的成活率，減少疾病的發(fā)生，在養(yǎng)殖過程中養(yǎng)殖戶大量使用抗生素，且抗生素用量遠(yuǎn)超過治療疾病的需求量。（3）有些生產(chǎn)飼料的企業(yè)為了一己私利，使用抗生素的目的就是突出飼料功效，并且在生產(chǎn)全價、濃縮、預(yù)混料中添加抗生素，養(yǎng)殖戶在養(yǎng)殖過程中也大量使用抗生素，造成了畜牧業(yè)發(fā)展脫離不了抗生素，甚至過度依賴抗生素的現(xiàn)象。

學(xué)者付光棟根據(jù)《中國畜禽養(yǎng)殖中抗生素使用情況市場調(diào)研分析報告》總結(jié)：（1）飼料企業(yè)所用抗生素的市場規(guī)模大致在30億～35億元，其中，抗革蘭氏陰性菌抗生素的市場規(guī)模約為5億元，抗革蘭氏陽性菌及廣譜抗生素的市場規(guī)模在25億～30億元。（2）養(yǎng)殖場用藥的市場規(guī)模遠(yuǎn)大于飼料廠，對于畜禽養(yǎng)殖場，抗生素支出約占用藥總支出的70%～80%。（3）出欄每頭生豬的平均用藥成本（含母豬用藥）為19元/頭；肉雞用藥成本平均為1.5元/只；蛋雞養(yǎng)殖全程的用藥成本平均為1.9元/只；奶牛場平均每頭奶牛年用藥成本193元。

2 抗生素帶來的問題和禁用抗生素產(chǎn)生的問題

細(xì)菌耐藥性越來越普遍，越來越嚴(yán)重，長期使用抗生素會降低牲畜和家禽機(jī)體的免疫力，導(dǎo)致牲畜和家禽腸道菌群失調(diào)，還會造成畜產(chǎn)品和環(huán)境中有殘留抗生素。耐藥性的出現(xiàn)迫使人們不斷使用新的抗生素，中國每年生產(chǎn)約21萬噸抗生素原料，其中46.1%用于畜牧業(yè)，形成惡性循環(huán)(張兆順等,2012)。當(dāng)抗生素的用量超過動物機(jī)體降解能力，抗生素就不能在動物體內(nèi)完全降解，出現(xiàn)抗生素殘留，進(jìn)而形成“有抗食品”，對人體健康構(gòu)成威脅，長期食用抗藥性，會產(chǎn)生蕁麻疹或過敏癥狀等不良反應(yīng)。抗生素的大量使用會引起動物免疫機(jī)能下降，反而增加機(jī)體負(fù)擔(dān)，激發(fā)其他疾病(賈立軍,2001)。長期使用四環(huán)素類藥物，可能會引發(fā)分解代謝，產(chǎn)生免疫抑制，減少腸道正常菌群的數(shù)量，使動物更容易被細(xì)菌感染?？股夭粌H會摧毀腸道中的有害細(xì)菌，同樣也會殺死其中的有益菌(Allen.HK等，2014)。長期或高劑量使用磺胺類藥物和氨基糖苷類抗生素可導(dǎo)致動物慢性腎功能障礙，持續(xù)和長期使用氟喹諾酮類抗生素可能產(chǎn)生彎曲桿菌耐藥菌株，當(dāng)超過規(guī)定劑量時可導(dǎo)致軟骨中毒。抗生素可以通過各種方式持續(xù)地進(jìn)入到環(huán)境，長期暴露在環(huán)境中。由于抗生素本身是一種可以在低濃度下抑制或影響其他微生物活性的化學(xué)物質(zhì)，因此抗生素對環(huán)境微生態(tài)的污染影響是顯而易見的（劉鋒等,2010）。

瑞典早在1986年就實施全面禁止畜禽飼料中添加抗生素作為促生長物質(zhì)；歐盟在2006年全面禁止飼料添加抗生素；中國也從1994年開始逐步開始限制抗生素的使用，相繼發(fā)布了飼料藥物添加劑使用規(guī)范，修訂禁用和限用的獸藥，在2018年4月出臺了《農(nóng)業(yè)農(nóng)村部辦公廳關(guān)于開展獸用抗菌藥使用減量化行動試點工作的通知》。但是全面禁止抗生素使用給畜禽業(yè)也帶來很多問題，比如存活率下降、體重降低、料肉比升高和治療疾病的費用增加、飼養(yǎng)成本增加等。根據(jù)統(tǒng)計，瑞典和丹麥在全面停用抗生素作為飼料添加劑后，豬肉價格上升3%左右；有資料估計，在畜牧業(yè)全面禁用抗生素后，豬肉和牛肉的價格每磅可能會增加3和6美分，雞肉增加1美分(王云鵬等，2008)。歐洲在開始禁用抗生素時，禽畜的養(yǎng)殖效率大大降低，荷蘭在禁用后飼料效率降低了5%～10%，丹麥的國家豬生產(chǎn)委員會報告稱，禁用抗生素后豬的生長速率由20 g/d下降到10 g/d，斷奶后易發(fā)生腸炎和腹瀉等疾病，每頭豬的經(jīng)濟(jì)損失合1.03歐元(董超，2015)。但是相對于添加抗生素產(chǎn)生一系列的安全問題和潛在風(fēng)險來說，中國飼料減抗甚至無抗化必然是未來的發(fā)展方向。

3 疾病風(fēng)險控制和防病理念

養(yǎng)殖技術(shù)與管理水平是動物疾病風(fēng)險控制的關(guān)鍵。盡管中國已經(jīng)實現(xiàn)了大規(guī)模集約化養(yǎng)殖，但在養(yǎng)殖技術(shù)和管理方面還沒有達(dá)到應(yīng)有的水平，導(dǎo)致中國動物疾病頻繁發(fā)生，養(yǎng)殖環(huán)境惡劣，環(huán)境污染嚴(yán)重 (張啟萍，2018)。在這種情況下，動物容易感染疾病或處于亞健康狀態(tài)。為了維持動物的健康，養(yǎng)殖者必須使用大量抗生素，不斷增加養(yǎng)殖成本，畜產(chǎn)品質(zhì)量反而不斷下降，導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)效益也不斷降低，從而導(dǎo)致惡性循環(huán)。養(yǎng)殖者可以通過加強(qiáng)學(xué)習(xí)意識，提高科學(xué)養(yǎng)殖的技術(shù)水平，動物疾病是可以得到良好的控制與預(yù)防。另外，科學(xué)的管理方式在動物疾病的預(yù)防與控制中也具有重要的價值與意義，養(yǎng)殖戶必須提升管理意識水平，從而真正實現(xiàn)科學(xué)化管理(楊康龍等，2018)。進(jìn)一步完善疾病預(yù)防控制制度，真正將動物疾病的預(yù)防與控制工作落實到位。

動物疾病新的防治理念應(yīng)該是以加強(qiáng)動物的免疫體系為主，作為控制傳染病的一種手段，免疫在現(xiàn)代動物生產(chǎn)中有著明顯的作用，更重要的是，動物免疫后導(dǎo)致細(xì)菌抗藥性的風(fēng)險非常低，從而構(gòu)成了一種真正和廣泛適用的抗生素替代品。疫苗由于其迅速的作用，常被用于治療因感染或病毒引起的疾病，但是也可以通過提前接種免疫，使機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生抗體，防止感染得病(張春霞等，2008)。規(guī)模化、集約化的動物生產(chǎn)系統(tǒng)在發(fā)生傳染性疾病的時候會影響動物生產(chǎn)力、經(jīng)濟(jì)、動物福利和抗生素的廣泛使用（Hedegaard,C.J等,2016）。免疫是替代抗生素的一種非常有用的方法，可針對不同類型的病原體（如細(xì)菌、病毒、寄生蟲），以防止感染發(fā)病，而且細(xì)菌的耐藥性的問題也隨之得到解決。

有學(xué)者提出動物疾病控制的可持續(xù)發(fā)展，就是以畜牧業(yè)為基礎(chǔ)，通過疾病防控使動物疾病資源成為畜牧業(yè)發(fā)展的有效保證。建立健全可持續(xù)發(fā)展的政策保障體系，建立合理開發(fā)利用資源的政策體系，將動物疾病的防控延伸到醫(yī)學(xué)、食品工程、生態(tài)環(huán)境、飼料工業(yè)等許多領(lǐng)域(李學(xué)娣等，2018）。

4 替代抗生素與疾病控制策略

隨著減抗禁抗的全面推進(jìn)，以及減抗禁抗后對畜禽行業(yè)的影響，我們提出四個解決思路：在符合政策的條件下合理使用抗生素；研發(fā)抗生素的替代物；建立正確防控疫病體系和精細(xì)的飼養(yǎng)管理技術(shù)。

4.1 合理使用抗生素

抗生素種類繁多，不同種類的抗生素用于飼料添加中所產(chǎn)生的作用不一樣，要進(jìn)行合理的選擇。開發(fā)研究畜禽專用抗生素，對于人畜共用的抗生素禁止添加到飼料當(dāng)中，只有在用于疾病治療時使用；添加2種以上的抗生素聯(lián)合使用，減少耐藥菌株的發(fā)生機(jī)會；科學(xué)制定停藥期，讓動物有充足的時間將體內(nèi)殘留的抗菌素排出體外（張兆順等，2012）。堅持慎用少用的原則，嚴(yán)格限制使用對象、添加劑量、飼喂時間，絕不允許濫用超量使用。

4.2 替代抗生素

理想的抗生素替代物應(yīng)該與抗生素生長促進(jìn)劑（AGP）有相同的有益的效果如促進(jìn)生長和免疫調(diào)節(jié)能力，并可以確保動物有最佳生產(chǎn)性能。在家禽生產(chǎn)上已經(jīng)有幾種抗生素替代物在使用，包括益生菌、微生態(tài)制劑、酸化劑、酶制劑和植物提取物等（Gadde,U.等，2017）（Mingmongkolchai,S.等，2018）（Cotter,P.D.等，2013）（董超,2015）；另外還有一些新型的抗生素替代物如：卵黃抗體、抗菌肽（AMP）、噬菌體、溶菌酶和中草藥等(王紅玉等，2018；宋智娟 等,2014)；菌影是革蘭氏陰性菌被噬菌體的裂解基因裂解后形成的完整細(xì)菌空殼，不含有胞漿成分，但仍保持細(xì)菌細(xì)胞形態(tài)、黏附性、細(xì)菌表面抗原性等特性，可同時刺激機(jī)體產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫；群體感應(yīng)及生物被膜抑制劑，任何能阻斷病原菌對信號分子感應(yīng)的方式都可以減弱細(xì)菌的致病力(Thacker,P.A.等，2013)?？股氐奶娲且粋€系統(tǒng)工程，目前尚無任何單一的一種飼料添加劑可很好替代飼用抗生素，需要研究各種最優(yōu)組合替代抗生素的方案，以減少動物工業(yè)中抗生素的使用或不使用抗生素。另外，空氣、飼料、飲水、環(huán)境清潔也是減抗養(yǎng)殖的重要保障。

4.3 建立正確防控疫病體系

動物養(yǎng)殖中的疾病預(yù)防與控制首先要控制傳染源，消毒是疾病預(yù)防和控制最有效方法：找出潛在致病源(污染源)及關(guān)鍵控制點；分析影響消毒效果的主要因素；建立相應(yīng)的截斷和控制致病源的方法及檢驗手段；建立相應(yīng)的監(jiān)督保障管理制度，做到隨時隨地都處在受控狀態(tài)。

精準(zhǔn)研發(fā)新的疫苗：一些病毒如IBV（雞傳染性支氣管炎病毒）血清型多、變異快，要根據(jù)病毒流行情況精準(zhǔn)錨定優(yōu)勢血清型毒株研發(fā)對應(yīng)疫苗；對于某種疾病如仔豬腹瀉，可能是由兩種或多種病毒如豬急性腹瀉綜合征冠狀病（SADS-CoV）、流行性腹瀉病毒(PEDV)、豬傳染性胃腸炎病毒（TGEV）引起的，也需要精準(zhǔn)錨定主要病原研發(fā)疫苗；研制多聯(lián)滅活疫苗、多聯(lián)多價活載體疫苗，制定科學(xué)合理的免疫程序?；蚬こ桃呙绲姆N類很多，每一種都有相應(yīng)的優(yōu)點和缺點，并且會產(chǎn)生不同的效果。因此，有必要認(rèn)識各種動物疾病的特點，全面了解和掌握各種疫苗的優(yōu)缺點，確保其安全性和有效性，精準(zhǔn)研制針對相關(guān)疾病的疫苗，從而達(dá)到預(yù)期理想的防治和治療效果。

4.4 建立健全的飼養(yǎng)管理技術(shù)

隨著時代的發(fā)展，科技的不斷進(jìn)步，農(nóng)業(yè)養(yǎng)殖不斷融入新型的科學(xué)理念，需要對養(yǎng)殖場的工作人員進(jìn)行知識技術(shù)的培訓(xùn)，提高工作人員的專業(yè)素養(yǎng)(張啟萍，2018；楊康龍 等，,2018)；加大技術(shù)與資金投入，盡快更新管理設(shè)備與預(yù)防控制的設(shè)備，加強(qiáng)監(jiān)控工作(李宏華，2018)；確保飼料的安全性和合理性，不用變質(zhì)或過期的飼料，不能為了追求利益的最大化而濫用各種激素或獸藥，濫用激素會導(dǎo)致不明疫病的出現(xiàn)。

4.5 建立嚴(yán)格獎懲制度

認(rèn)知行為理論認(rèn)為，認(rèn)知不僅影響人們對事物的感知方式，而且在行為選擇中起著重要作用(何坪華等，2018)。風(fēng)險認(rèn)知是交易主體對其自身面臨或可能面臨的風(fēng)險因素進(jìn)行感知與識別(Garforth,C.J.等，2013)；養(yǎng)殖戶對疾病風(fēng)險的判斷，影響了應(yīng)對風(fēng)險的行為選擇；當(dāng)風(fēng)險認(rèn)知能夠形成強(qiáng)有力的威懾感時，為規(guī)避可能的風(fēng)險，預(yù)防性行為會自發(fā)產(chǎn)生(何坪華等，2018)。飼養(yǎng)管理的完善對實行減抗或無抗化有重要意義，政府或監(jiān)管部門應(yīng)對違規(guī)行為采取的嚴(yán)格懲罰措施，獎懲制度會影響?zhàn)B殖者的用藥選擇，而規(guī)范養(yǎng)殖者的行為會使家畜傳染性疾病的控制和預(yù)防更加容易 (Hennessy,D.A.等，2018）。

4.6 建議將動物傳染性疾病納入災(zāi)害風(fēng)險管理

氣候變化與土地利用改變都可影響傳染性疾病的范圍、人畜共患病細(xì)菌的耐藥性和對動物抗生素的使用(Kuldeep Dhamal等，2017)，為流行病的防控帶來進(jìn)一步的不確定性和挑戰(zhàn)。大約三分之二的人類病原體是人畜共患的，大約有四分之三的新病原體或重新爆發(fā)的傳染病是人畜共患病，例如禽流感、重癥急性呼吸綜合征和甲型H1N1流感(Coker,R.等，2011)。這些疾病中有許多被歸類為跨界動物疾病(TADs)因為它們對許多國家的健康、經(jīng)濟(jì)和糧食安全構(gòu)成重大風(fēng)險，很容易達(dá)到流行的程度，需要眾多國家合作對疾病控制和預(yù)防(FAO-OIE,2004)。上述這些情況可以作為造成“自然”災(zāi)害或可能造成其他不利后果的主要因素，根據(jù)英國的調(diào)查報告，建議推薦動物疾病防控采用一種災(zāi)害風(fēng)險管理，更有效地使動物和人類免受傳染性疾病的災(zāi)害(Cheney Shreve等，2016)。

5 結(jié)語

隨著人們對食品安全要求的提高，生態(tài)問題的改善，畜牧行業(yè)的發(fā)展，“減抗禁抗”還有很長一段路，要實現(xiàn)減抗，就必須建立一套完整有效的綜合控制體系（包括種源、營養(yǎng)、生物安全體系、環(huán)境控制等）。動物品種、疫苗、飼料添加劑和農(nóng)場管理在降低抗生素的使用中都發(fā)揮著重要作用，因此減少抗生素使用的方案需要貫穿遺傳育種、疫苗、動物營養(yǎng)和農(nóng)場現(xiàn)場管理各個階段。通過綜合控制體系，可以做到在不使用促生長性抗生素的情況下，維持相當(dāng)水平的飼養(yǎng)效果。畜牧養(yǎng)殖過程中疾病的病因主要包括環(huán)境因素和人為因素，因此，要想防控動物疾病，就要加強(qiáng)養(yǎng)殖場的環(huán)境管理，提供安全、適宜的生長環(huán)境，同時加強(qiáng)動物日常管理，尤其要注意飼養(yǎng)管理，提供充足的營養(yǎng)，并提高動物免疫力。