弱視解剖生理變化及治療進(jìn)展

鄔涵韻，張 黎

作者單位:(400016)中國(guó)重慶市，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科眼科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室重慶市眼科研究所

0 引言

弱視在臨床上定義為單眼或雙眼最佳矯正視力(BCVA)低于正常［1］，是目前小兒眼科中常見(jiàn)的眼部疾病之一。在視覺(jué)發(fā)育期間，任何妨礙眼睛接受正常視覺(jué)刺激的因素均可能導(dǎo)致弱視的發(fā)生。大多數(shù)弱視的發(fā)生是由于屈光不正(屈光參差)、斜視，或這兩種因素的組合而引起的［2］。以前的觀念認(rèn)為弱視是一種以功能性因素為主所引起的視力的減少，而無(wú)相關(guān)器質(zhì)性的病變，但近幾年的研究在弱視患者的眼部和腦部結(jié)構(gòu)層次均發(fā)現(xiàn)解剖學(xué)上的異常，為探明弱視的發(fā)病機(jī)制提供依據(jù)。傳統(tǒng)治療弱視的方法包括矯正屈光不正、遮蓋治療、藥物治療、綜合治療及手術(shù)治療等，這些方法確實(shí)可以有效地提高弱視眼的視力，但傳統(tǒng)治療方法不僅會(huì)受到視覺(jué)發(fā)育敏感期的限制，還存在治療周期長(zhǎng)、依從性低，較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等缺點(diǎn)。所以，尋找新的治療方法是廣大醫(yī)生追尋的目標(biāo)。視頻游戲、雙眼分視訓(xùn)練和腦刺激等方法在近年來(lái)逐漸應(yīng)用到對(duì)弱視患者的治療中，并取得了不錯(cuò)的成效，有希望成為治療兒童和成人弱視的重要方法。

1 眼部和腦部解剖結(jié)構(gòu)變化

1.1 視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜的變化 Araki等［3］對(duì)遠(yuǎn)視屈光參差性弱視患者、斜視性弱視患者的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜厚度進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在這兩個(gè)弱視組中，弱視眼的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(mRNFL)、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層+內(nèi)網(wǎng)狀層(GCL+IPL)和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體(GCC)厚度與健側(cè)眼和對(duì)照組均無(wú)顯著差異。而在屈光參差性弱視組中，弱視眼的脈絡(luò)膜厚度明顯大于健側(cè)眼和對(duì)照組，相比之下，在斜視性弱視組中，弱視眼的脈絡(luò)膜厚度卻沒(méi)有顯著差異。他們認(rèn)為這兩種類(lèi)型弱視之間脈絡(luò)膜厚度的差異可能是由于發(fā)病機(jī)制的差異。Niyaz等［4］也對(duì)屈光參差性弱視、斜視性弱視患者的脈絡(luò)膜厚度進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健側(cè)眼和對(duì)照組相比，屈光參差性弱視患者的弱視眼有較厚的脈絡(luò)膜，然而斜視患者的弱視眼卻無(wú)此差異。與此結(jié)果類(lèi)似的是，Mori等［5］發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)視屈光參差性弱視兒童的弱視眼中心凹下脈絡(luò)膜厚度異常增大，且此較厚的脈絡(luò)膜與弱視眼較短的眼軸輕度相關(guān)，同時(shí) Oner等［6］和 Aslan 等［7］的研究也支持了這個(gè)結(jié)果。不僅如此，Aslan等［7］還發(fā)現(xiàn)在對(duì)弱視眼治療后，弱視眼脈絡(luò)膜厚度均顯著下降。與此結(jié)論不同的是，Oner等［8］評(píng)估了6mo的弱視治療對(duì)遠(yuǎn)視屈光參差性弱視兒童脈絡(luò)膜厚度的影響，發(fā)現(xiàn)治療前弱視眼的中心凹下平均脈絡(luò)膜厚度顯著高于對(duì)側(cè)眼，但治療后弱視眼的平均脈絡(luò)膜厚度仍然高于對(duì)側(cè)眼，雖然6mo的弱視治療提高了弱視眼的視力，但弱視眼的脈絡(luò)膜厚度卻沒(méi)有顯著變化。

1.2 腦部結(jié)構(gòu)變化 近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)水平的發(fā)展、臨床檢查手段的更新，以及影像學(xué)工具和技術(shù)的不斷發(fā)展，人們可以更直觀地對(duì)大腦中樞進(jìn)行研究，從而使弱視發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)入到一個(gè)全新的階段。Xiao等［9］對(duì)斜視性弱視和屈光參差性弱視兒童的灰質(zhì)體積進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示與健康兒童相比，這兩種弱視兒童中在大腦左半球中的額葉回、海馬旁回、顳下回以及雙側(cè)皮質(zhì)中有幾組灰質(zhì)減少。最近也有研究發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的結(jié)果，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在單眼弱視患者中表現(xiàn)出了灰質(zhì)(左半球中央后回、枕下回和雙側(cè)海馬旁回)和白質(zhì)體積(左側(cè)距狀回，右半球楔前葉和雙側(cè)的額下回)的減少，這表示與空間視覺(jué)有關(guān)的皮質(zhì)體積有所減少，同時(shí)這也為弱視患者立體視的缺陷提供了神經(jīng)解剖學(xué)證據(jù)［8］。然而同時(shí) Li等［10］發(fā)現(xiàn)弱視兒童右半球枕部和楔形區(qū)以及左半球眶額區(qū)內(nèi)的白質(zhì)體積有所增加，這種白質(zhì)體積的增加被認(rèn)為代表著神經(jīng)元的可塑性，這可能是由于健側(cè)眼的視覺(jué)輸入，導(dǎo)致白質(zhì)體積增加以補(bǔ)償其他區(qū)域內(nèi)的視覺(jué)輸入的損失。Duan等［11］對(duì)大腦的28個(gè)主要白質(zhì)束進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)具有長(zhǎng)期斜視性弱視的成年患者受影響最嚴(yán)重的4個(gè)區(qū)域是前額胼體(ACC)，右側(cè)垂直枕束(VOF)，左下縱束(ILF)和左側(cè)視輻射。Qian等［12］對(duì)屈光參差性弱視兒童和對(duì)照組的分?jǐn)?shù)各向異性(FA)進(jìn)行了計(jì)算和比較，結(jié)果與對(duì)照組相比，屈光參差性弱視兒童右側(cè)視輻射(OR)、左下縱束/左下前枕束(ILF/IFO)和右上縱束(SLF)的FA值顯著下降。此外，以上這些區(qū)域的FA值與視力呈正相關(guān)?？梢酝茢啵惓５囊曈X(jué)輸入不僅阻礙了OR的良好發(fā)育，而且還損害了背側(cè)和腹側(cè)視覺(jué)通路相關(guān)的纖維束，這可能是造成弱視的物體識(shí)別缺陷和立體視覺(jué)缺陷的原因。與此結(jié)果類(lèi)似的是，Qi等［13］發(fā)現(xiàn)弱視兒童OR的FA值低于對(duì)照組，且弱視兒童的皮質(zhì)在舌側(cè)皮質(zhì)，外側(cè)枕顳回、楔骨、枕葉、下頂葉和顳葉的皮層厚度較對(duì)照組薄，但在海馬區(qū)卻較厚。這些結(jié)果表明，屈光參差性弱視兒童視皮層厚度減小是由于OR的損傷。Allen等［14］研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，他們發(fā)現(xiàn)弱視患者在視神經(jīng)和視束中的FA值顯著較小，并且發(fā)現(xiàn)與斜視性弱視相比，屈光參差性弱視患者的前皮質(zhì)異常更嚴(yán)重。此外，Tang等［15］運(yùn)用靜息狀態(tài)功能磁共振成像(Rs－fMRI)來(lái)測(cè)量大腦低頻波動(dòng)的振幅(其為自發(fā)性大腦活動(dòng)的振幅的量度)，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，屈光參差性弱視組左側(cè)顳上回，左側(cè)下頂葉，左側(cè)腦橋和右側(cè)下方半月?tīng)钅X葉的自發(fā)性腦活動(dòng)低頻波動(dòng)的幅度增加，但在雙側(cè)額內(nèi)回的低頻波動(dòng)幅度減小。與此結(jié)果類(lèi)似的是，Min等［16］利用低頻波動(dòng)(ALFF)技術(shù)和 Rs－fMRI來(lái)研究弱視患者自發(fā)性大腦活動(dòng)變化，他們發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組相比，弱視患者左側(cè)小腦后葉，左額中回和雙側(cè)丘腦的ALFF顯著降低;相比之下，弱視患者右上額葉回、右前葉、左楔和雙側(cè)中央前回的ALFF值增加。這意味著視覺(jué)皮層在各個(gè)腦區(qū)表現(xiàn)出不同的異常腦活動(dòng)模式，這也對(duì)弱視患者視力缺陷的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制做出了提示。Mendola等［17］通過(guò)研究三個(gè)視覺(jué)區(qū)域V1，V2，V3中的Rs－fMRI信號(hào)，確定弱視患者中視網(wǎng)膜視覺(jué)區(qū)域之間的層級(jí)連通性有何不同。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在V1區(qū)，弱視患者組的中心凹周?chē)兄黠@更高的部分相關(guān)性，并且有更多的反常表現(xiàn)，這種效應(yīng)與弱視眼的敏銳度不佳有關(guān)。并且發(fā)現(xiàn)在弱視患者視野圖中，部分相關(guān)性連接以偏心依賴(lài)模式而變化。大量基于功能磁共振成像(fMRI)的研究已經(jīng)證明了皮層區(qū)域之間存在功能連接，最近的證據(jù)表明，血氧水平依賴(lài)的fMRI能夠更精細(xì)地反映皮層視覺(jué)區(qū)域之間的靜息狀態(tài)功能連接(rsFC)。Dawson等［18］利用血氧水平依賴(lài)的 fMRI對(duì) V1，V2，V3 視覺(jué)區(qū)域進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)較低視覺(jué)區(qū)域內(nèi)和較低視覺(jué)區(qū)域之間的rsFC表現(xiàn)為非選擇性地增高，甚至在解剖學(xué)上沒(méi)有直接聯(lián)系的區(qū)域之間也是這種表現(xiàn)。它的機(jī)制可能涉及網(wǎng)絡(luò)內(nèi)解剖上密切連接而引起的網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)以及來(lái)自較高視覺(jué)區(qū)域的投影。

2 弱視治療新方法

2.1 視頻游戲 視頻游戲已被證明可以改善正常視覺(jué)系統(tǒng)中的視覺(jué)功能［19－21］。Li等［20］認(rèn)為使用弱視眼玩視頻游戲可以誘導(dǎo)皮質(zhì)的可塑性和提高視覺(jué)功能，且不受大腦發(fā)育敏感期的限制。他們發(fā)現(xiàn)，在遮蓋健側(cè)眼的條件下，玩動(dòng)作性或非動(dòng)作性的視頻游戲可以改善弱視眼的視力以及視敏度、位置敏銳度、空間注意力和立體視覺(jué)，并且使用視頻游戲的視力恢復(fù)至少比弱視眼遮蓋治療的預(yù)期快5倍。他們認(rèn)為視頻游戲會(huì)誘導(dǎo)降低噪音干擾并提高采樣效率，這實(shí)質(zhì)上也是一種感知學(xué)習(xí)。Hussain等［21］對(duì)20例弱視患者(10例兒童和10例成人)進(jìn)行視頻游戲的訓(xùn)練后，發(fā)現(xiàn)弱視眼的LogMAR視力有適度的改善。Singh等［22］對(duì)弱視患兒在遮蓋治療的基礎(chǔ)上加上單眼的視頻游戲訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)額外的視頻游戲訓(xùn)練比單純的遮蓋治療更有效地促進(jìn)屈光參差性弱視的視力恢復(fù)。

2.2 雙眼分視訓(xùn)練 長(zhǎng)期以來(lái)，弱視被認(rèn)為是單眼視覺(jué)障礙。因此弱視的治療也是基于這種觀點(diǎn)。Bhola等［23］認(rèn)為遮蓋治療或藥物治療確實(shí)可以有效地提高弱視眼的視力，然而，這種治療主要對(duì)兒童有效，并且一旦停止遮蓋治療，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)就很高。但跟以前的理論有所不同，有人認(rèn)為弱視主要是一種雙眼視覺(jué)障礙，并提出治療應(yīng)該重點(diǎn)恢復(fù)雙眼視力。Baker等［24］認(rèn)為弱視患者存在雙眼視覺(jué)總和，并且當(dāng)通過(guò)降低健側(cè)眼的對(duì)比度來(lái)解除弱視眼的抑制時(shí)，可以發(fā)生這種總和。并且事實(shí)上，由于修補(bǔ)可能進(jìn)一步破壞雙眼融合治療，理論上，它可能并不是恢復(fù)弱視患者雙眼皮質(zhì)功能的理想方法［25］。在雙眼分視訓(xùn)練中，對(duì)弱視患者進(jìn)行任務(wù)訓(xùn)練，其中刺激以二向色呈現(xiàn)，健側(cè)眼所看到的圖像對(duì)比度較弱，以此鼓勵(lì)雙眼視覺(jué)輸入的融合。在訓(xùn)練中，如果圖像任務(wù)同時(shí)被雙眼感知，那么患者就能夠完成任務(wù)［26］。Li等［27］用平板電腦對(duì) 50例兒童(4～12歲)進(jìn)行了弱視的雙眼治療。治療后，患兒視力在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有所改善，并且在停止治療后至少穩(wěn)定3mo。并且Li等［28］在這項(xiàng)連續(xù)的研究中證實(shí)，治療結(jié)束后，獲得的BCVA改善至少保留了 12mo。與此結(jié)論相似的是，Vedamurthy等［29］的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)玩一個(gè)新穎的雙眼分視視頻游戲確實(shí)可以減少抑制，提高弱視眼的視力、改善立體視覺(jué)。Birch等［30］對(duì)50例兒童(3～7歲)進(jìn)行了弱視的雙眼治療，其中有5例兒童被分配到了普通的ipad視頻游戲，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重復(fù)的雙眼刺激比普通的ipad視頻游戲更有效。Kelly等［31］發(fā)現(xiàn)對(duì)弱視患兒使用雙眼游戲或電影來(lái)治療，可以重新平衡雙眼的對(duì)比度，經(jīng)過(guò)2wk后的治療后不僅可提高弱視眼的視力，還有效地減少弱視眼抑制的程度和深度，改善立體視。Gao等［32］對(duì)弱視患者(包括兒童、青少年以及成人患者)進(jìn)行研究，將患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組兩組，并讓所有受試者在iPod Touch上玩視頻游戲，每天播放1h，持續(xù)6wk。試驗(yàn)組使用的視頻游戲元素具有雙向?qū)Ρ榷?，雙眼所接受的視覺(jué)信息不一致，只有當(dāng)雙眼同時(shí)看的時(shí)候才能完成視頻游戲，而對(duì)照組視頻游戲?qū)﹄p眼呈現(xiàn)的是相同的圖像。6wk的試驗(yàn)結(jié)束后發(fā)現(xiàn)特定的雙目視頻游戲并沒(méi)有比安慰劑視頻游戲更能改善弱視患者的視力，這與其他研究者的結(jié)果相反，考慮更具吸引力的視頻游戲可以提高效率。

2.3 腦刺激 經(jīng)顱磁刺激(TMS)被認(rèn)為是一種安全、無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)的刺激人腦的方法［33－34］。由置于頭上的塑料涂層線(xiàn)圈產(chǎn)生的磁場(chǎng)引起弱電流，刺激皮質(zhì)區(qū)域。Thompson等［35］已經(jīng)表明對(duì)V1區(qū)的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)可以暫時(shí)改善成人弱視患者的V1中的對(duì)比敏感度。并且Clavagnier等［36］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)連續(xù)使用 5d時(shí)，rTMS顯示出持久的效果(測(cè)試長(zhǎng)達(dá)78d)。Spiegel等［37］最近的一項(xiàng)研究顯示，對(duì)弱視患者使用腦刺激(經(jīng)顱陽(yáng)極直流電刺激，a－tDCS)后，通過(guò)fMRI測(cè)量表明，這種刺激可以使V1區(qū)的雙眼信息輸入相等，并且還可以通過(guò)fMRI來(lái)了解這些療法中涉及的神經(jīng)機(jī)制和大腦區(qū)域［38］。Ding等［39］發(fā)現(xiàn)在基線(xiàn)時(shí)弱視眼的VEP平均振幅和對(duì)比敏感度均較健側(cè)眼低。在對(duì)成人弱視患者使用a－tDCS刺激30min后，弱視眼的VEP振幅和對(duì)比敏感度均顯著增加，且VEP振幅增加持續(xù)了48h，表明 a－tDCS具有持久的作用。Bocci等［40］發(fā)現(xiàn)在基線(xiàn)時(shí)弱視眼的VEP平均振幅較健側(cè)眼低，對(duì)成人弱視患者施加a－tDCS后，可以提高成人患者弱視眼的視敏度，增強(qiáng)弱視側(cè)VEP振幅，并且這兩者之間存在顯著相關(guān)性。這些結(jié)果表明a－tDCS可以調(diào)節(jié)視覺(jué)皮層對(duì)成人弱視眼信息的反應(yīng)，為今后研究a－tDCS治療成人弱視奠定了基礎(chǔ)。

3 總結(jié)與展望

對(duì)于弱視患者腦部的研究發(fā)現(xiàn)，皮層損傷不僅局限于初、高級(jí)視覺(jué)皮層，也累及與之相連的傳導(dǎo)通路和復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)連接，同時(shí)也存在視放射及多個(gè)與視覺(jué)相關(guān)的腦區(qū)白質(zhì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)異常。同時(shí)在弱視患者的脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)也有解剖結(jié)構(gòu)的改變，雖然這與傳統(tǒng)的認(rèn)為弱視只是功能性因素而無(wú)器質(zhì)性病變的看法提出了不同的見(jiàn)解，但在對(duì)弱視患者愈后的判斷、以及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)方面還未有進(jìn)一步的研究與證明。雖然目前的弱視診斷及預(yù)后均以視力作為標(biāo)準(zhǔn)，但也應(yīng)該關(guān)注弱視患者皮層和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的異常，這不僅有助于弱視發(fā)病機(jī)制的研究，還更加全面地評(píng)估了弱視的功能損害，同時(shí)也能對(duì)弱視的治療效果及預(yù)后作出一定的評(píng)估。對(duì)于弱視治愈的定義，應(yīng)該是皮層功能恢復(fù)到正常，而不僅僅是字母視力的提高。如果我們能夠全面了解弱視皮層功能損傷，通過(guò)治療使它恢復(fù)正常的話(huà)，可以全面提高弱視患者的視功能，這也是它的臨床意義所在。在弱視的治療上，傳統(tǒng)治療弱視的方法包括矯正屈光不正、遮蓋治療、藥物治療、綜合治療及手術(shù)治療等，這些方法確實(shí)可以有效地提高弱視眼的視力，但傳統(tǒng)治療方法不僅會(huì)受到視覺(jué)發(fā)育敏感期的限制，還存在治療周期長(zhǎng)、依從性低，較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等缺點(diǎn)。所以，尋找新的治療方法是廣大醫(yī)生追尋的目標(biāo)。視頻游戲、雙眼分視訓(xùn)練和腦刺激等方法在近年來(lái)逐漸應(yīng)用到對(duì)弱視患者的治療中，并取得了不錯(cuò)的成效，有希望成為治療兒童和成人弱視的重要方法。與傳統(tǒng)遮蓋療法相比，ipad視頻游戲在理論上可以改善弱視患者的依從性，但也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)該療法并未達(dá)到預(yù)期的依從性，甚至比遮蓋療法的依從性更差。有新的理論認(rèn)為弱視主要是一種的雙眼視覺(jué)障礙，并提出治療應(yīng)該重點(diǎn)恢復(fù)雙眼視力，這也與傳統(tǒng)的治療理論基礎(chǔ)有所不同。與兒童相比，成人弱視因?yàn)槠溴e(cuò)過(guò)了視覺(jué)發(fā)育敏感期和關(guān)鍵期，所以在治療上顯得更加困難。因此除了傳統(tǒng)的治療方法外，我們需要在新的理論基礎(chǔ)上研究更多的治療方法來(lái)治療弱視。