梗阻性膽汁淤積發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí)：膽汁性梗死

張啟迪 陸倫根

早在1876年，Charcot 和Gombault首次在膽管結(jié)扎動(dòng)物的研究中發(fā)現(xiàn)了“膽汁性梗死”，又稱(chēng)“Charcot-Gombault壞死”。此后，膽汁性梗死的原因引起廣泛爭(zhēng)論。近代假說(shuō)認(rèn)為，肝細(xì)胞中膽汁酸積聚所致的細(xì)胞毒性作用是導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡的直接因素。隨后的研究表明膽汁酸也會(huì)造成肝細(xì)胞凋亡。目前認(rèn)為，膽汁酸不僅通過(guò)其直接細(xì)胞毒性作用，還通過(guò)觸發(fā)細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)損傷肝細(xì)胞。但膽汁性梗死的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

最近，Ghallab等應(yīng)用活體雙光子成像系統(tǒng)和熒光標(biāo)記的膽汁酸聯(lián)合其他細(xì)胞標(biāo)記物來(lái)捕獲膽總管結(jié)扎小鼠肝臟膽汁性梗死的動(dòng)態(tài)變化[1]。研究發(fā)現(xiàn)，在膽總管結(jié)扎后1～3 d(急性期)，肝內(nèi)膽汁酸水平升高，導(dǎo)致細(xì)胞線粒體膜電位喪失。此時(shí)，部分區(qū)域的毛細(xì)膽管頂端膜破裂，膽汁逆流到單個(gè)肝細(xì)胞，隨后進(jìn)入相鄰肝竇，形成膽汁的毛細(xì)膽管-肝竇分流。高濃度的膽汁酸損傷鄰近的細(xì)胞，引起肝竇膜滲漏和細(xì)胞死亡。隨后免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，最終形成膽汁性梗死。相反，膽總管結(jié)扎后21 d(慢性期)小鼠未再觀察到膽汁性梗死，其肝臟的膽汁中膽汁酸濃度顯著低于膽總管結(jié)扎后1 d的小鼠。在Mdr2-/-小鼠中也未檢測(cè)到膽汁性梗死。這一研究揭示了膽汁性梗死的順序，由于在肝細(xì)胞壞死后，免疫細(xì)胞(白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)遷移到受影響的區(qū)域，炎癥反應(yīng)不可能是膽汁性梗死的首要原因。而且，膽總管結(jié)扎后，膽汁中膽汁酸的濃度足以直接殺死肝細(xì)胞；因此，毛細(xì)膽管頂端膜破裂是引起膽汁性梗死的首要因素。

但炎癥反應(yīng)很可能促成膽汁性梗死的繼續(xù)發(fā)展。受影響的肝細(xì)胞在頂端膜破裂之前出現(xiàn)線粒體膜電位喪失，導(dǎo)致應(yīng)激的肝細(xì)胞可能同時(shí)引發(fā)炎癥反應(yīng)。這些細(xì)胞因子可能有助于線粒體膜電位喪失和頂端膜破裂，否則很難解釋為什么通過(guò)基因或藥物抑制促炎因子可顯著降低膽汁性梗死。

膽管壓力也可能發(fā)揮作用。一項(xiàng)研究應(yīng)用活體激光成像技術(shù)顯示，膽總管結(jié)扎后1～2 h，膽汁從毛細(xì)膽管膜通過(guò)形成囊泡進(jìn)入肝細(xì)胞[2]。囊泡隨后經(jīng)肝細(xì)胞到達(dá)肝竇膜，膽汁匯入血液。這種現(xiàn)象先于肝細(xì)胞代謝完整性喪失之前，可能與膽管壓力急劇增加有關(guān)。但在膽總管結(jié)扎后的慢性期，膽汁淤積的保護(hù)性適應(yīng)反應(yīng)使膽汁分泌降低后，是否出現(xiàn)“囊泡”尚不確定。

在梗阻性膽汁淤積中，膽汁酸也可能經(jīng)擴(kuò)張與增殖的膽管樹(shù)通過(guò)頂端膜上的鈉依賴(lài)性轉(zhuǎn)運(yùn)體(ABST)增加轉(zhuǎn)運(yùn)，并從基底外側(cè)膜的有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體(OSTα/OSTβ)增加排泄。梗阻性和非梗阻性膽汁淤積中都可觀察到緊密連接結(jié)構(gòu)的改變和細(xì)胞旁路徑的通透性增加。

肝膽分流對(duì)機(jī)體適應(yīng)性反應(yīng)的作用仍有待確定。目前的研究認(rèn)為，膽汁淤積時(shí)，機(jī)體通過(guò)6種機(jī)制適應(yīng)此病理狀態(tài)：(1)毛細(xì)膽管頂端膜破裂；(2)細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)；(3)毛細(xì)膽管膜形成囊泡；(4)緊密連接結(jié)構(gòu)的改變和細(xì)胞旁路徑通透性增加；(5)肝膽分流；(6)膽汁酸合成降低，向血液轉(zhuǎn)運(yùn)增加。這些病理生理變化總體上利于機(jī)體降低肝細(xì)胞中的膽汁酸，降低肝損傷程度。因此，研發(fā)這類(lèi)疾病的新型治療方案時(shí)，需要考慮到上述可能機(jī)制。