EASL藥物性肝損傷臨床實(shí)踐指南解讀

茅益民 陳成偉

繼2014年美國(guó)和2015年中國(guó)發(fā)布藥物性肝損傷(DILI)臨床實(shí)踐指南后，歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)于近日也正式批準(zhǔn)并發(fā)布了DILI的臨床實(shí)踐指南。該指南適用于特異質(zhì)型DILI，使用了牛津循證醫(yī)學(xué)中心推薦的證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)。指南基于當(dāng)前的最佳證據(jù)，共形成了32條推薦意見(jiàn)和14條重要聲明，所有推薦意見(jiàn)均獲得一致同意。歐洲指南除匯總了對(duì)于該領(lǐng)域的普遍認(rèn)識(shí)，特別是系統(tǒng)總結(jié)了近年來(lái)(尤其是近4～5年)在DILI領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展。因此，歐洲指南的發(fā)布具有重要的指導(dǎo)作用。

一、關(guān)于流行病學(xué)

整體而言，僅少數(shù)研究(來(lái)自法國(guó)、冰島和美國(guó)特拉華州)為基于普通人群的前瞻性研究，報(bào)道較為確切的數(shù)據(jù)來(lái)自于冰島，估計(jì)的DILI發(fā)生率為每年每10萬(wàn)居民中約有19例新發(fā)患者。也很少有前瞻性研究對(duì)法國(guó)、冰島和美國(guó)的基于人群的研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。在DILI流行病學(xué)領(lǐng)域，由于研究的回顧性特征，檢測(cè)到的數(shù)據(jù)可能僅是“冰山一角”，真實(shí)的DILI發(fā)生率可能更高。

在致病藥物方面，指南重點(diǎn)闡述了草藥和膳食補(bǔ)充劑(HDS)的潛在肝毒性。因?yàn)椴粌H在亞洲地區(qū)，來(lái)自歐美的數(shù)據(jù)也顯示，HDS引起DILI的占比快速上升，美國(guó)藥物性肝損傷網(wǎng)絡(luò)(DILIN)估計(jì)HDS導(dǎo)致的DILI占總數(shù)的16%，與冰島前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)的HDS相關(guān)肝損傷占比相似。在臨床實(shí)踐中，患者常自行服藥并錯(cuò)誤地認(rèn)為HDS安全無(wú)毒，導(dǎo)致患者一旦發(fā)生DILI，通常不會(huì)主動(dòng)告知醫(yī)生HDS的服用史；此外，草藥成分復(fù)雜，其肝毒性還存在一些特定風(fēng)險(xiǎn)，因此，草藥的肝臟毒性往往難以得到論證。正是基于上述原因，指南的第一條推薦意見(jiàn)聚焦于HDS引起的DILI，以提醒臨床醫(yī)生需意識(shí)并關(guān)注到HDS的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

二、關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)因素

基于目前證據(jù)和認(rèn)識(shí)，指南詳細(xì)分析了宿主相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素(年齡、性別、種族、酒精、妊娠、基礎(chǔ)疾病)和藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素(劑量和肝臟藥物代謝、親脂性、伴隨用藥、特殊化學(xué)成分)，并形成了相應(yīng)的聲明。

年齡可能為僅次于特定藥物的風(fēng)險(xiǎn)因子。在伴隨的基礎(chǔ)疾病方面，對(duì)指導(dǎo)中國(guó)的臨床實(shí)踐具有重要的參考價(jià)值。一方面，肥胖、糖尿病、代謝綜合征等慢性疾病在中國(guó)發(fā)病率高，基數(shù)人群十分龐大，當(dāng)這些慢性疾病患者因?yàn)榘榘l(fā)其他原發(fā)疾病需接受他莫昔芬和甲氨蝶呤治療時(shí)，DILI的風(fēng)險(xiǎn)增高，主要表現(xiàn)為脂肪肝、NASH、肝纖維化的DILI特殊表型。對(duì)于其他藥物導(dǎo)致的DILI，目前并不清楚伴隨的慢性疾病是否會(huì)增加相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，中國(guó)是乙型肝炎大國(guó)，結(jié)核病的發(fā)病率同樣也較高，這就意味著有大量慢性乙型肝炎合并結(jié)核的患者，在抗結(jié)核時(shí)伴隨的慢性乙型肝炎會(huì)增加DILI風(fēng)險(xiǎn)，而且，現(xiàn)有證據(jù)表明，在慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的DILI往往臨床上的損傷程度更為嚴(yán)重，而且死亡的風(fēng)險(xiǎn)增高。因此，如何監(jiān)測(cè)、防控在相應(yīng)基礎(chǔ)疾病上的DILI發(fā)生，降低其風(fēng)險(xiǎn)，是我們面臨的很大挑戰(zhàn)。

在藥物相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素方面，藥物的一些特性可以幫助我們預(yù)測(cè)哪些藥物可能是導(dǎo)致DILI風(fēng)險(xiǎn)較高的藥物，如藥物的高劑量(每日劑量> 100 mg)、高親脂性、在體內(nèi)可形成活性代謝產(chǎn)物等。這對(duì)于臨床實(shí)踐中選擇對(duì)肝臟更安全的藥物治療原發(fā)疾病，從源頭上降低DILI風(fēng)險(xiǎn)，具有重要的指導(dǎo)作用。

三、關(guān)于診斷和因果關(guān)系評(píng)估

歐洲指南明確了DILI診斷的肝臟生化學(xué)閾值，需達(dá)到下述標(biāo)準(zhǔn)之一：1) ALT≥5×ULN；2) ALP≥2×ULN (伴隨GGT升高且排除骨骼疾病引起ALP水平升高；或3) ALT≥3×ULN同時(shí)TBil≥2×ULN。對(duì)藥物治療前肝臟生化就異常的患者，ULN以DILI發(fā)病前獲得的平均基線值所替代。之所以提高血清轉(zhuǎn)氨酶升高的閾值來(lái)建立DILI的診斷，是因?yàn)槟壳皬V泛的共識(shí)認(rèn)為，藥物引起的適應(yīng)性、可逆性肝酶升高，或原有的基礎(chǔ)肝臟疾病(如脂肪肝)等導(dǎo)致的肝酶輕微增高不應(yīng)歸類(lèi)為DILI。對(duì)于生化學(xué)指標(biāo)未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，而因果關(guān)系評(píng)估又確定歸因于藥物因素的肝損傷患者，如何去診斷和界定，這是一個(gè)潛在的問(wèn)題。當(dāng)然，指南中也明確，升高的血清轉(zhuǎn)氨酶不能反映潛在或非典型性肝損傷的程度，如肝纖維化(甲氨蝶呤)、血管性肝病、肝硬化和繼發(fā)于線粒體毒性的小泡性脂肪變性。在這種情況下，轉(zhuǎn)氨酶的升高可能無(wú)法達(dá)到設(shè)定的閾值，必須根據(jù)組織學(xué)/影像學(xué)表現(xiàn)來(lái)診斷是否是由特定藥物或毒物引起的肝損傷。

指南仍推薦用R值來(lái)進(jìn)行肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型的臨床分型。需注意的是，指南強(qiáng)調(diào)了以與臨床事件有關(guān)的首次實(shí)驗(yàn)室檢查肝酶升高的模式來(lái)進(jìn)行分型。歐洲指南的亮點(diǎn)之一是系統(tǒng)介紹了DILI的一些特殊表型，包括藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎、腫瘤免疫治療相關(guān)的肝損傷、繼發(fā)性硬化性膽管炎、肉芽腫性肝炎、急性脂肪肝、藥物相關(guān)脂肪性肝病(DAFLD)、結(jié)節(jié)性再生性增生和肝竇阻塞綜合征、肝臟腫瘤，并為此分別形成了專(zhuān)門(mén)的推薦意見(jiàn)或重要聲明。其中，腫瘤免疫治療相關(guān)的肝損傷是近年來(lái)DILI領(lǐng)域面臨的新問(wèn)題，盡管肝損傷由免疫介導(dǎo)，但臨床上大部分患者血清自身抗體為陰性，且用激素和免疫抑制劑治療后無(wú)復(fù)發(fā)，這可能是一種新型的DILI類(lèi)型，其最佳管理的策略仍有待進(jìn)一步闡明。

DILI的診斷目前仍為排他性診斷，需要排除引起肝損傷的其他病因。因此，根據(jù)臨床表現(xiàn)和特點(diǎn)，合理選擇基于血清生化學(xué)、其他常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、肝臟組織學(xué)檢查甚至基因檢測(cè)手段，以排除或鑒別其他肝損傷原因。整體上，鑒別診斷的策略與美國(guó)和中國(guó)指南一致，指南特別強(qiáng)調(diào)了需與急性HCV、HEV感染相鑒別，并專(zhuān)門(mén)形成了一條推薦意見(jiàn)，這可能是與歐洲肝病的流行病學(xué)特點(diǎn)和相應(yīng)的醫(yī)保政策相關(guān)。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，歐洲指南的另一亮點(diǎn)是強(qiáng)調(diào)了基因檢測(cè)的意義和價(jià)值，指出當(dāng)基因檢測(cè)有助于患者的診斷和管理時(shí)，應(yīng)該在特定臨床情況下應(yīng)用HLA基因分型，而且，HLA基因分型可用于支持由特定藥物引起的DILI診斷或從DILI中鑒別AIH。

因果關(guān)系評(píng)估方面，指南比較了目前的量表或因果關(guān)系評(píng)估方法，并推薦RUCAM量表，這與美國(guó)和中國(guó)指南一致。再激發(fā)陽(yáng)性可以增加DILI診斷的權(quán)重，但鑒于再激發(fā)可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，指南不主張?jiān)趯?shí)踐中使用已導(dǎo)致肝損傷的藥物故意再激發(fā)，但在抗腫瘤和抗結(jié)核治療中肝損傷發(fā)生后可控制的再激發(fā)是例外。DILI的生物標(biāo)志物研究取得一定進(jìn)展，但尚需進(jìn)一步驗(yàn)證，目前尚無(wú)法真正轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用。

四、關(guān)于預(yù)后和自然史

指南強(qiáng)調(diào)了慢性DILI是特異質(zhì)型DILI的一個(gè)潛在臨床結(jié)局，甚至在臨床上有的患者進(jìn)展為肝硬化。由于對(duì)慢性DILI的定義尚未達(dá)成一致，目前慢性DILI發(fā)生率各地報(bào)道不一?，F(xiàn)有證據(jù)表明，慢性DILI患者通常有更長(zhǎng)時(shí)間的可疑藥物應(yīng)用史，并且膽汁淤積型損傷的患者更可能發(fā)生慢性DILI或需要更長(zhǎng)時(shí)間的恢復(fù)。少數(shù)長(zhǎng)期膽汁淤積型患者可出現(xiàn)膽管消失綜合征，這些患者的預(yù)后通常較差，這是臨床上應(yīng)該關(guān)注的。

五、關(guān)于治療

DILI的治療，停用可疑藥物是最重要的措施。歐洲指南介紹了4種藥物的特殊治療，如消膽胺、卡尼丁、NAC和UDCA，并形成了相應(yīng)的推薦意見(jiàn)，但是這些研究的證據(jù)級(jí)別較低。對(duì)于藥物誘導(dǎo)ALF，與美國(guó)指南的觀點(diǎn)一致，指南明確了肝移植的價(jià)值，NAC應(yīng)在成人患者中較早使用，而常規(guī)使用皮質(zhì)類(lèi)固醇的獲益目前并不清楚。

六、關(guān)于DILI的預(yù)防和上市后監(jiān)測(cè)

指南明確了監(jiān)測(cè)肝臟生化學(xué)指標(biāo)的價(jià)值，尤其是對(duì)于已知有肝毒性的藥物。但對(duì)于如何確定合適的監(jiān)測(cè)間隔時(shí)間，目前無(wú)統(tǒng)一的推薦，應(yīng)考慮藥物的DILI風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)水平。在新藥研發(fā)的臨床試驗(yàn)中，指南介紹了信號(hào)檢測(cè)、隨訪和評(píng)估，并建議以Hy’s法則來(lái)鑒別患者是否有進(jìn)展為嚴(yán)重DILI的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于監(jiān)管層面而言，及時(shí)檢測(cè)到DILI信號(hào)，是最大限度地降低患者風(fēng)險(xiǎn)并確保將肝毒性風(fēng)險(xiǎn)充分轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品標(biāo)簽的關(guān)鍵。

盡管歐洲指南是基于目前DILI領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展和最佳證據(jù)，但我們應(yīng)該清醒地意識(shí)到目前DILI領(lǐng)域研究的局限性和指南證據(jù)的現(xiàn)狀：大樣本前瞻性研究有限；多為回顧性研究，且多數(shù)研究的樣本量有限，尚缺乏大樣本的驗(yàn)證，目前不能真正轉(zhuǎn)化到臨床實(shí)踐；國(guó)際上缺乏大樣本的RCT干預(yù)性研究；指南推薦多數(shù)是基于較弱的證據(jù)，僅少數(shù)為高質(zhì)量證據(jù)。因此，對(duì)于指南的解讀需十分謹(jǐn)慎。實(shí)踐中應(yīng)在指南的框架下，規(guī)范DILI診斷和管理，只有這樣，我們才能提供DILI患者最佳的管理措施。