經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)在門脈高壓性疾病治療中的應(yīng)用

陳超，黃爾炯，吳偉

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，浙江 溫州 325000）

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS），從上世紀60年代一次經(jīng)頸靜脈膽管造影術(shù)中誤入門靜脈而來。

肝硬化門靜脈高壓癥的治療包括分流與斷流。其中斷流包括內(nèi)鏡下斷流、外科手術(shù)斷流和經(jīng)靜脈球囊閉塞逆行栓塞術(shù)（balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO）等，而分流包括TIPS、分流手術(shù)等。其中TIPS作為已擁有近50年歷史的介入手段，目前已不再單純作為肝硬化門脈高壓性出血的補救措施或者等待肝移植患者的過渡，而逐漸成為治療門靜脈高壓癥的有效治療手段，而且內(nèi)覆聚四氟乙烯內(nèi)膜的可膨式支架的出現(xiàn)，大幅增加了支架的通暢率，使TIPS在治療門靜脈高壓中的作用更持久、更有效。

1 TIPS在門脈高壓性疾病治療中的應(yīng)用

1.1 肝硬化靜脈曲張出血

1.1.1 一級預(yù)防：肝硬化出血并發(fā)癥的管理因肝臟基礎(chǔ)條件、門脈高壓的程度及病史有不同的選擇，對出血的管理包括一級預(yù)防與二級預(yù)防。肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）作為診斷門靜脈高壓的“金標準”以及嚴重程度劃分指標，已然成為臨床診斷、治療方案選擇、預(yù)后評價的主要工具，亦有報道證實肝靜脈壓力梯度與肝纖維化程度、肝癌、肝腎綜合征的發(fā)生相關(guān)[1-2]。近年推出的CHESS測壓指南標志著肝靜脈壓力測量的規(guī)范性及其臨床地位[3]。只有正規(guī)操作獲得的HVPG值，才可有效代表門靜脈壓力程度。

肝硬化靜脈曲張的每年的出血風(fēng)險5%～15%，病死率高達15%～20%，TIPS作為降低門靜脈壓力的有效手段，理論上可從根本轉(zhuǎn)變門靜脈高壓的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，降低門靜脈壓力，預(yù)防肝硬化靜脈曲張出血，但考慮到TIPS術(shù)的操作難度、術(shù)后并發(fā)癥等因素，目前并沒有研究支持TIPS在肝硬化靜脈曲張出血一級預(yù)防方面的作用。對于首次出血的預(yù)防，仍推薦藥物或者內(nèi)鏡下套扎治療。已有多項高質(zhì)量的RCT研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用HVPG變化監(jiān)測藥物或內(nèi)鏡治療的有效性，可有效預(yù)測肝硬化靜脈曲張破裂出血，然而HVPG測量過程較為復(fù)雜，且影響因素較多，我們旨在尋找更簡便、有效的方式獲取更準確的門靜脈壓力，用于評估藥物及內(nèi)鏡治療的有效性。

1.1.2 二級預(yù)防：患者首次出血后，2年內(nèi)的再發(fā)出血率為60%，其一線治療方案首選NSBBs聯(lián)合套扎治療。而幾項RCT實驗表明TIPS更有效控制出血率，但對死亡率影響不大[4-7]，其原因可能是各種因素導(dǎo)致肝功能的惡化，而肝功能分級才是決定肝硬化預(yù)后的主要決定因素。

與食管靜脈曲張不同，胃底靜脈曲張在HVPG較低時即可發(fā)生出血，且可能存在脾-腎分流及其他分流道，目前的研究表明，TIPS比組織膠注射在止血率方面更有優(yōu)勢，但肝性腦病的發(fā)生率亦更高，故尋求止血與肝性腦病之間的平衡點成為了TIPS二級預(yù)防的關(guān)鍵。急需一個有效的模型預(yù)測TIPS術(shù)后肝性腦病發(fā)生率。

異位靜脈曲張出血的發(fā)生率較低，但出血率高。傳統(tǒng)內(nèi)鏡下治療方案，套扎或組織膠注射，效果均不佳。一部分研究指出TIPS對這些位置的止血效果較好，且可選擇性堵塞滋養(yǎng)血管，阻止再出血的發(fā)生。也有研究指出，對于孤立性胃底靜脈曲張來說，BRTO同樣是有效的止血方案，與TIPS有著相當(dāng)?shù)闹寡?，且肝性腦病的發(fā)生率更低，但再出血發(fā)生率高于TIPS[8]。

肝硬化靜脈曲張破裂出血患者中有10%～20%對于藥物和內(nèi)鏡治療反應(yīng)不佳，這部分患者若仍存在少量出血且情況穩(wěn)定，可嘗試再次行內(nèi)鏡下治療，若出血量大，則需要行TIPS或者外科斷流手術(shù)。但相對于TIPS，外科手術(shù)的優(yōu)勢并不明顯，一項包含四項研究496例患者的回顧性研究指出[9]，相對于TIPS而言，外科手術(shù)對控制難治性腹水及反復(fù)出血的作用略占優(yōu)勢，但作者對該結(jié)論也表示懷疑。對于不能耐受外科手術(shù)的患者，TIPS則變成了最后一根救命稻草。但在這部分患者中，由于肝功能惡化及其他的并發(fā)癥，死亡率仍較高。

目前TIPS的主要地位在于治療肝硬化靜脈曲張破裂出血內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療失敗后的患者，包括急性出血予藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療后仍持續(xù)性出血，或者出血5 d內(nèi)再次出血的病例。

介于以上的問題，如何選擇預(yù)后較好的患者并早期行TIPS，阻斷肝功能進一步惡化，防止其他致死并發(fā)的出現(xiàn)，成了一個問題。目前認為食管靜脈曲張或1型和2型胃食管靜脈曲張出血的高?；颊遊Child-Pugh C級（＜14分）或Child-Pugh B級伴內(nèi)鏡可見活動性出血]，應(yīng)考慮早行TIPS（藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療后72 h內(nèi)，但24 h內(nèi)最佳），對于HVPG＞20 mmHg的病例，24 h內(nèi)再出血的風(fēng)險高，且預(yù)后較差，而較早行TIPS能明顯控制再發(fā)出血幾率與出血相關(guān)死亡率，但不增加肝性腦病的風(fēng)險。但近年的研究表示對該部分患者的生存時間沒有影響。對于該部分患者而言，到底是根據(jù)出血癥狀，還是根據(jù)門靜脈壓力為導(dǎo)向行TIPS，是需要關(guān)注的一個問題。

韓國宏教授團隊[10]的一項研究指出，對于MELD≥19分，或者Child pugh C級的患者，早期覆膜支架TIPS有利于提高生存率，而對于MELD評分≤11或Child-Pugh A級的患者，生存率并不獲益，對于MELD 12～18或Child-Pugh B的患者，則需要更多的研究去驗證。而其于2019年5月發(fā)表的另一項研究指出[11]，對于Child-pugh B或C級，伴急性曲張靜脈出血的患者，早期覆膜支架TIPS相對于常規(guī)治療（內(nèi)鏡下治療+心得安，必要時行急診TIPS），可提高無肝移植生存率，但該研究的隨訪時間僅為1年，仍需更長期的隨訪驗證該結(jié)論。

毋庸置疑，TIPS術(shù)可以有效降低門靜脈壓力，治療和預(yù)防門靜脈高壓導(dǎo)致的消化道出血。它已經(jīng)成為門脈高壓性消化道出血的一個重要的手段之一， 我們認為，在24 h急診內(nèi)鏡檢查和治療的基礎(chǔ)上以門靜脈壓力為導(dǎo)向的一體化治療可使患者在最大限度獲益。即所有肝硬化出血患者，均在24 h內(nèi)完成內(nèi)鏡的檢查并直接進行內(nèi)鏡下治療，治療失敗轉(zhuǎn)急診TIPS或外科手術(shù)。出血穩(wěn)定后測量HVPG，全面肝功能評估，影像學(xué)門靜脈血管重建，根據(jù)HVPG將患者分為口服NSBBs口服聯(lián)合內(nèi)鏡治療組（HVPG在12～20 mmHg）和TIPS治療組（HVPG大于20 mmHg）。服藥聯(lián)合內(nèi)鏡組兩月后復(fù)查內(nèi)鏡并測量HVPG，如果HVPG下降20%，且內(nèi)鏡見靜脈曲張改善者表明治療有效，繼續(xù)藥物治療。壓力不下降且內(nèi)鏡未見曲張靜脈改善者重復(fù)內(nèi)鏡治療直至曲張靜脈消失。

1.2 難治性腹水

目前已有6項大型的RCT研究比較TIPS（裸支架）與大量放腹水對難治性腹水的療效。2007年的一項Meta分析即指出裸支架TIPS比放腹水更有效控制難治性腹水。該分析報告指出，對于膽紅素＞5～6 mL/dL，INR＞2，肝性腦?。?級，肌酐＞3 mL/dL，則不適宜行TIPS術(shù)。但亦有回顧性報道指出，對于MELD分數(shù)較高（＞15分）的患者，TIPS相對于LVP，并不增加死亡率。另有一項研究表明[12]，采用覆膜支架的TIPS相對于反復(fù)大量放腹水聯(lián)合白蛋白治療難治性腹水，TIPS可更有效控制難治性腹水且不增加肝性腦病的發(fā)生。雖然TIPS可增加難治性腹水患者1年生存率，卻不能改善預(yù)后。但仍推薦所有難治性腹水患者均應(yīng)行TIPS。

另有回顧性報道指出[13]，對于采用不同直徑支架的覆膜支架TIPS（8 mm、10 mm），10 mm直徑能更有效降低靜脈壓力，減少2年內(nèi)需再次腹腔穿刺的病例，但術(shù)后發(fā)生肝性腦病的發(fā)生概率均較高，40%左右。10 mm相對于8 mm更有效降低HVPG，但支架術(shù)后同樣均易發(fā)生肝性腦病，意味著在難治性腹水中HVPG可能不是導(dǎo)致肝性腦病唯一的因素。

1.3 門靜脈血栓

今時不同往日，門靜脈血栓已從TIPS的禁忌征剔除，轉(zhuǎn)而變成了TIPS的適應(yīng)證。由于穿刺技術(shù)以及經(jīng)驗的進步，使得跨越門靜脈血栓，建立肝-門靜脈同路已成為了現(xiàn)實，血流動力學(xué)的改變，使得門靜脈血流更順暢的通過門靜脈，匯入肝靜脈，有利于門靜脈血栓溶解。一項Meta分析指出[14]，TIPS可有效且持久減少門靜脈血栓量，且風(fēng)險較小。但目前該方面的研究較少，有待更多的實驗比較TIPS與其他治療方案的比較，比如抗凝藥物。另有一項小樣本的研究指出[15]，TIPS對于脾切除術(shù)后門靜脈血栓的治療同樣有效。

1.4 2型肝腎綜合征

肝腎綜合征是進展期肝硬化的常見并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為腎小球濾過率下降，而必須排除其他原因?qū)е碌哪I損害，其中2型肝腎綜合征是發(fā)展相對緩慢，通常與難治性腹水共同發(fā)生，預(yù)后較差，肝移植是最有效的治療方案。目前有效的方案是血管收縮劑聯(lián)合白蛋白，可以改善逆轉(zhuǎn)肝腎綜合征，但對生存率沒有明顯的改變[16]。從理論上講，TIPS可降低門靜脈壓力，改善門靜脈血流動力學(xué)，雖然多個指南推薦TIPS作為肝腎綜合征的標準治療方案，但可否改善預(yù)后的證據(jù)卻極其有限，故TIPS治療是否有利于2型肝腎綜合征尚不明確。

2 TIPS手術(shù)相關(guān)注意事項

2.1 TIPS術(shù)后肝性腦病

肝性腦病作為肝硬化失代償期的嚴重并發(fā)癥，其發(fā)生率可達到25%～43%，尤其在TIPS術(shù)后的患者中，該發(fā)生率可達到50%[17-18]，既往研究認為肝性腦病是判斷肝硬化患者預(yù)后的重要因素，韓國宏教授發(fā)表的一篇回顧性研究指出，早期發(fā)作（3個月內(nèi)）的肝性腦病患者預(yù)后較差，且早期反復(fù)發(fā)作的肝性腦病患者尤甚。

為此，人們探討了多種發(fā)生減少術(shù)后肝性腦病的發(fā)生，有研究指出，選擇性穿刺門靜脈左支能減少術(shù)后肝性腦病的發(fā)生率[19]，因門靜脈左支多接受脾靜脈的血流，而門靜脈右支多接受腸系膜上靜脈的血流，其中術(shù)后1年內(nèi)多個月份隨訪的肝性腦病發(fā)生率均有所降低，但同樣不影響生存時間。另一項研究指出，早期飲食干預(yù)，即采用低蛋白飲食，可有效減少術(shù)后肝性腦病的發(fā)生率[20]，但仍需要大樣本的實驗驗證。有一些回顧性研究嘗試分析術(shù)后肝性腦病的預(yù)測因素，其中一項研究指出，膽紅素、INR指標與術(shù)后肝性腦病的嚴重程度及發(fā)作頻率有關(guān)[21]，但仍未有合適的模型用于預(yù)測術(shù)后肝性腦病的發(fā)生率。另有研究指出，術(shù)后使用質(zhì)子泵抑制劑，會增加TIPS術(shù)后肝性腦病的頻率和嚴重程度[22]。我們在工作中發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后肝性腦病的發(fā)生率與術(shù)后蛋白攝入量、基礎(chǔ)肝功能情況、感染密切相關(guān)。

2.2 覆膜與不覆膜

覆聚四氟乙烯的覆膜支架的出現(xiàn)，是TIPS支架技術(shù)一項革命性的勝利，一項Meta分析指出，覆膜支架相對于裸支架來說，擁有更高的通暢率以及更低的再出血率[23]，而兩種支架之間術(shù)后新發(fā)肝性腦病發(fā)生率沒有明顯的差別，長期來說，覆膜支架通暢率更高，再狹窄率更低，但有研究指出，兩種支架之間的生存時間沒有明顯差別[24]。有一項研究指出，覆膜支架的通暢率較高，可達到80%[25]。其中對于研究內(nèi)的腹水患者來說，復(fù)查支架通暢度顯得尤為重要，覆膜支架使得基礎(chǔ)病因為酒精性肝硬化反復(fù)出血的Child A-B級的患者預(yù)后更好。

2.3 支架直徑

在TIPS的操作過程中，可選擇的支架直徑有很多，擴張球囊的使用使得支架的直徑可從4～10 mm自由變換，而支架的直徑?jīng)Q定了分流量的大小，同時也反映了TIPS分流有效性。一項研究指出，相對于10 mm的支架來說，8 mm的支架并不會降低分流的功能，但用于預(yù)防再出血時會降低肝性腦病的發(fā)生率，故而推薦8 mm的支架用于預(yù)防再出血[26]。但在實際的工作中，依靠擴張球囊調(diào)整置入支架的直徑，可有效改善個體的肝性腦病發(fā)生率。

2.4 栓塞與非栓塞

在TIPS的操作過程中，可直接進入門靜脈系統(tǒng)，觀察曲張靜脈及分流道，采用有效的栓塞可減少分流道血流，預(yù)防再出血，一項回顧性研究表明，TIPS聯(lián)合胃底賁門血管栓塞，相對于單純TIPS，有助于減少再出血的發(fā)生，但不能減少肝性腦病的發(fā)生[27]。而對于肝外分流型肝性腦病，TIPS聯(lián)合分流道栓塞，可減少肝外分流道，增加回肝血流，可能有助于控制、治療肝性腦病。

2.5 術(shù)后抗凝與抗血小板的選擇

TIPS術(shù)后狹窄是支架持續(xù)有效性的關(guān)鍵，術(shù)后支架狹窄或閉塞，致使消化道再出血的幾率明顯增加，故解決支架的狹窄問題顯得尤為重要。覆膜支架的出現(xiàn)，使得支架的通暢率較裸支架明顯提高，然而仍有一部分患者發(fā)生狹窄或閉塞，尤其在術(shù)后一年內(nèi)。另外用于預(yù)防支架狹窄的方案包括抗凝和抗血小板聚集藥物，以華法林和阿司匹林為代表，但目前仍缺乏大樣本的臨床實驗。

3 TIPS的預(yù)后

對于基礎(chǔ)條件較差的患者，TIPS是否能夠有效改善預(yù)后，這點還存在爭論，其中一項（配對）回顧性研究指出，對于MELD評分大于15分的患者，TIPS可延長至少2個月的無肝移植生存時間[28]。一項沒有選擇人群的回顧性研究指出，不管是否根據(jù)Child-Pugh分級和手術(shù)時機劃分，TIPS均能改善再出血幾率，而術(shù)后再出血幾率僅在TIPS術(shù)后PSG＞5 mmHg中升高，且壓力改變與術(shù)后肝性腦病發(fā)生沒有關(guān)聯(lián)[29]。

4 TIPS的治療經(jīng)驗

精準的定位、完美的穿刺、合理的路徑、適合的支架、徹底的栓塞以及術(shù)后的管理是完成一臺TIPS手術(shù)的關(guān)鍵。而一項好的技術(shù)只有用到合適的患者身上才能使患者真正獲益，所以適應(yīng)癥的選擇尤為重要。研究表明，Child-Pugh C的患者早期做TIPS是獲益的，是否可以考慮這部分患者即使HVPG不是太高也可以早期行TIPS手術(shù)。胃底有巨大靜脈團，即使門靜脈壓力不是過高，也易導(dǎo)致出血切內(nèi)鏡治療風(fēng)險大，也應(yīng)早期進行TIPS手術(shù)。因此，術(shù)前應(yīng)充分預(yù)估并發(fā)癥的風(fēng)險，預(yù)防肝性腦病的發(fā)生。

5 TIPS的前景

有經(jīng)驗顯示，部分TIPS術(shù)后的患者，肝纖維化的程度得到改善，那么我們是不是可以考慮TIPS降低門靜脈壓力除了治療和預(yù)防出血還有可能影響肝硬化肝纖維化的進程？動物實驗表明脾動脈和門靜脈瘺導(dǎo)致的門靜脈高壓在幾個月內(nèi)會導(dǎo)致動物肝硬化，那么，肝硬化肝纖維化導(dǎo)致的門靜脈高壓本身會不會反過來成為肝纖維化的獨立致病因素呢？如果是這樣，TIPS降低門靜脈壓力就有可能改善肝纖維化。