經(jīng)直腸超聲、CT及MRI在局部進(jìn)展期直腸癌新輔助治療后再分期中的應(yīng)用價(jià)值

凌 通 陸紹龍 葉志華 韋傳毅 唐衛(wèi)中

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1 胃腸外科，2 肝膽外科，南寧市 530021，電子郵箱：249064675@qq.com；3 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科，南寧市 530021)

直腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，由于發(fā)病隱匿，大多患者就診時(shí)影像學(xué)檢查提示為局部進(jìn)展期直腸癌[原發(fā)腫瘤侵出腸壁肌層直至周圍有名結(jié)構(gòu)(c/pT3～4b)或系膜內(nèi)及真骨盆范圍內(nèi)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(c/pN+)][1]，甚至有些腫瘤過(guò)大或者侵犯周圍其他器官，無(wú)法行根治性切除。新輔助治療不僅可以使直腸腫瘤縮小、腫瘤的局部T分期及N分期降期、減少腫瘤對(duì)周邊組織器官的侵犯和粘連、增加完全切除率及保肛率[2-3]，還可以降低患者術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率、提高生存率[4]。研究表明，有15.6%的直腸癌患者接受新輔助治療后，其術(shù)后病理結(jié)果提示腫瘤細(xì)胞完全消失，達(dá)到病理完全緩解(ypT0N0)狀態(tài)[5]。有學(xué)者提出，對(duì)于新輔助治療后完全緩解的患者采用非手術(shù)治療的“等待觀察”策略[6]，或者對(duì)于新輔助治療后降期明顯的患者采用局部切除策略[7]也能達(dá)到較好的遠(yuǎn)期預(yù)后效果。直腸癌新輔助治療后通過(guò)影像學(xué)檢查可以重新評(píng)估腫瘤大小、局部分期、與周邊組織的關(guān)系及是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，并可通過(guò)多學(xué)科討論制定最佳的個(gè)體化治療方案。但上述治療決策都依賴于新輔助治療后準(zhǔn)確的分期評(píng)估。

臨床上對(duì)直腸癌分期評(píng)估的方法主要有經(jīng)直腸超聲(endorectal ultrasonography，ERUS)、CT和MRI。ERUS對(duì)于T1、T2分期評(píng)估有較高的價(jià)值，而MRI對(duì)于T3、T4分期及N分期評(píng)估有較高的價(jià)值，CT可以評(píng)估是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。但是放化療引起的腫瘤壞死可導(dǎo)致腫瘤組織周圍出現(xiàn)水腫、炎癥反應(yīng)，上述檢查方法是否能鑒別殘留的癌組織與替代的纖維瘢痕組織從而準(zhǔn)確分期仍有待進(jìn)一步研究分析。本研究旨在探討ERUS、CT、MRI在局部進(jìn)展期直腸癌新輔助治療后局部再分期中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2014年1月至2018年3月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科住院治療的90例局部進(jìn)展期直腸癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理及影像學(xué)檢查診斷為局部進(jìn)展期直腸癌；(2)在我院放療科行新輔助治療，包括放療及口服卡培他濱同步化療；(3)放化療結(jié)束5～12周后返回結(jié)直腸肛門外科行手術(shù)治療；(4)新輔助治療后返院行手術(shù)，術(shù)前均行ERUS、CT、MRI 3種檢查評(píng)估分期，均由兩位有獨(dú)立閱片資格的醫(yī)師報(bào)告審核；(5)以術(shù)后病理提供準(zhǔn)確結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有盆腔手術(shù)、放療史者；(2)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。最終納入48例直腸癌患者，其中男性33例，女性15例，年齡29～74歲，平均年齡54.4歲。

1.2 檢查方法

1.2.1 ERUS檢查：手術(shù)前采用飛利浦HD7直腸超聲診斷儀進(jìn)行掃描，頻率7～10 MHz。觀察的內(nèi)容包括：腫瘤距肛緣的距離、腫瘤浸潤(rùn)的深度和寬度、腫瘤的血供、淋巴結(jié)的大小以及腫瘤和直腸周邊組織的關(guān)系。超聲的(tumor-node-metastasis，TNM)分期標(biāo)準(zhǔn)：(1)T1期：腫瘤僅局限于黏膜下層以內(nèi)；T2期：腫瘤已超出黏膜下層達(dá)腸壁肌層，但腸壁外層邊界完整；T3期：腫瘤突破了腸壁肌層，侵犯腸壁外周脂肪層或達(dá)漿膜層；T4期：腫瘤已經(jīng)穿透漿膜層，侵犯直腸周圍的器官；(2)淋巴結(jié)直徑大于5 mm考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N1期為有1～3枚腸旁脂肪間隙及腸系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N2期為4枚及以上腸旁脂肪間隙及腸系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.2.2 CT檢查：手術(shù)前采用美國(guó)64排螺旋CT對(duì)病變進(jìn)行掃描。掃描參數(shù)：1.25 mm/1.375/0.8 s，120 kV，240～300 mA。取仰臥位，掃描胸、全腹、盆腔，掃描時(shí)靜脈注射碘海醇造影劑，注射劑量為100 ml。腸壁厚度超過(guò)5 mm者懷疑存在直腸腫瘤。由于對(duì)軟組織層次區(qū)別能力有限，通常CT檢查很難將T1和T2期區(qū)別開(kāi)來(lái)，故在CT上將兩者合并為一期。CT的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)：(1)≤T2期：腸壁增厚>5 mm，腫瘤增強(qiáng)期強(qiáng)化的高密度影局限于腸壁，外側(cè)腸壁光整邊界清楚，外周脂肪無(wú)高密度模糊影；T3期：腫瘤穿透腸壁，與脂肪組織界限不清楚，凸凹不平或呈毛刺狀向外周脂肪突出，未穿透漿膜層，與周圍器官界限清晰；T4期：腫瘤突破漿膜層，腫瘤增強(qiáng)的高密度影與直腸周圍器官的界限不清；(2)以腸旁脂肪間隙內(nèi)或沿血管分布的孤立結(jié)節(jié)影或融合的團(tuán)塊影考慮為淋巴結(jié)陽(yáng)性，其中N0期為無(wú)可見(jiàn)腫大淋巴結(jié)影，N1期為直腸系膜區(qū)域有3個(gè)或3個(gè)以內(nèi)腫大淋巴結(jié)影，N2期為直腸系膜區(qū)域4個(gè)及以上可視腫大淋巴結(jié)影。

1.2.3 MRI檢查：新輔助治療前后均采用西門子3.0T磁共振儀進(jìn)行掃描。采用快速自旋回波序列-T1加權(quán)成像/T2加權(quán)成像、快速自旋-T2加權(quán)成像序列，層厚6 mm，層距1 mm，薄層動(dòng)態(tài)掃描采用三維快速擾相梯度回波序列，增強(qiáng)掃描時(shí)選擇釓噴替酸葡甲胺為對(duì)比劑，劑量為15 ml。檢查前行腸道準(zhǔn)備，掃描范圍為整個(gè)盆腔，上至兩側(cè)髂前上棘連線，下至肛門。MRI的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)：(1)T1期：腫瘤的高信號(hào)未超出黏膜下層；T2期：腫瘤的高信號(hào)超出黏膜下層并侵犯肌層，腸壁肌層邊緣光滑且與周圍脂肪關(guān)系清楚；T3期：腫瘤高信號(hào)穿透肌層，腸壁邊緣不整，呈結(jié)節(jié)樣或毛刺樣向外突出，脂肪的界面模糊；T4期：腫瘤的高信號(hào)侵及周圍臟器，與周圍器官間分界不清；(2)N0期：無(wú)可見(jiàn)腫大淋巴結(jié)影；N1期：直腸系膜區(qū)域有3個(gè)或3個(gè)以內(nèi)腫大淋巴結(jié)影；N2期：直腸系膜區(qū)域有4個(gè)及以上可視腫大淋巴結(jié)影。由于腫瘤和正常腸壁的黏膜下層在MRI的T2加權(quán)成像序列上常表現(xiàn)為高信號(hào)影，因此不易分辨腫瘤的T1和T2分期，故將T1和T2分期合并為一期。

1.3 新輔助治療方法 (1)采用常規(guī)分割放療，使用美國(guó)瓦立安Clinac iX直線加速器，照射為五野照射，放射總劑量5 000 cGy，照射次數(shù)25次，每周放療5 d，共5周；同時(shí)給予卡培他濱片(上海羅氏制藥，H20073024)1 650 mg/(m2·d)，分早晚兩次口服；連續(xù)服用14 d后休息7 d為1個(gè)周期，共兩個(gè)周期。

1.4 手術(shù)方法 放化療結(jié)束5～12周后返回結(jié)直腸肛門外科行直腸癌根治術(shù)，其中38例行保留肛門的直腸癌根治術(shù)(Dixon術(shù))，7例行不保留肛門的經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合直腸癌根治術(shù)(Miles術(shù))，3例行Hartmann手術(shù)。

1.5 病理分期 術(shù)后標(biāo)本由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師處理。直腸癌的病理分期參考美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)制定的第7版癌癥原發(fā)腫瘤-區(qū)域淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分期[8]：(1)T0期指無(wú)原發(fā)腫瘤證據(jù)；Tis期指黏膜內(nèi)癌，侵犯固有層，未穿透黏膜肌層；T1期指腫瘤侵犯黏膜下層；T2期指腫瘤穿透黏膜下層并侵犯腸壁肌層；T3期指腫瘤穿透腸壁肌層達(dá)漿膜下層，但未穿透漿膜層或僅侵犯直腸旁脂肪組織，未侵犯直腸周圍器官；T4期指腫瘤直接侵犯直腸周圍器官。(2)N0期指無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N+指病理提示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，包括N1和N2期，其中N1期指有1～3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或漿膜下直腸系膜組織存在任何數(shù)量的腫瘤結(jié)節(jié)，N2期指有4枚及以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.6 錯(cuò)誤分期的定義 (1)T分期錯(cuò)誤分期：術(shù)前影像學(xué)T分期和術(shù)后病理T分期不一致則為T分期錯(cuò)誤分期。(2)N分期錯(cuò)誤分期：術(shù)前影像學(xué)N分期是否陽(yáng)性與術(shù)后病理淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移的結(jié)果對(duì)比，不一致則為錯(cuò)誤分期。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(率)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 病理診斷結(jié)果 48例患者中，與新輔助治療前MRI檢查比較，術(shù)后病理T分期降期共30例，N分期降期共29例。術(shù)后病理提示完全緩解(ypT0N0)共4例(8.3%)。T分期：ypT0共6例(12.5%)，ypT1～2為15例(31.3%)，ypT3為22例(45.8%)，ypT4為5例(10.4%)。N分期：淋巴檢出數(shù)3～31枚，平均12.5枚，有27(56.3%)例淋巴結(jié)檢出數(shù)目小于12枚，其中N0占14例，N+占13例；ypN0為31例(64.6%)，ypN+為17例(35.4%)。

2.2 ERUS、CT及MRI對(duì)直腸癌病灶T分期的診斷結(jié)果比較 3種方法對(duì)T分期的診斷總準(zhǔn)確率均較低，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3種方法對(duì)T0分期均未能準(zhǔn)確診斷。3種方法對(duì)T3分期的診斷靈敏度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中MRI、CT對(duì)T3分期的診斷靈敏度均高于ERUS(均P<0.05)。見(jiàn)表1～4。

表1 術(shù)后病理與術(shù)前ERUS對(duì)病灶T分期的診斷結(jié)果比較(n)

表2 術(shù)后病理與術(shù)前CT對(duì)病灶T分期的診斷結(jié)果比較(n)

表3 術(shù)后病理與術(shù)前MRI對(duì)病灶T分期的診斷結(jié)果比較(n)

表4 ERUS、CT及MRI對(duì)直腸癌病灶T分期的診斷結(jié)果比較

注：與ERUS比較，*P<0.05。診斷總準(zhǔn)確率=分期準(zhǔn)確例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2.3 ERUS、CT及MRI對(duì)直腸癌病灶N分期的診斷結(jié)果比較 3種方法對(duì)N分期的診斷特異度及靈敏度比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，其中ERUS的特異度均高于CT及MRI，而CT及MRI的靈敏度均高于ERUS(均P<0.05)。3種方法的診斷符合率及陰性預(yù)測(cè)值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表5～6。

表5 術(shù)后病理與ERUS、CT、MRI對(duì)病灶N分期的診斷結(jié)果比較(n)

表6 ERUS、CT及MRI對(duì)直腸癌病灶N分期的診斷結(jié)果比較

注：與ERUS比較，*P<0.05。

2.4 錯(cuò)誤分期的分析結(jié)果 對(duì)比術(shù)后病理T分期，ERUS、CT和MRI的錯(cuò)誤分期均以過(guò)高分期為主，見(jiàn)表7；而過(guò)高分期中，ERUS、CT、MRI均以對(duì)T0～2的過(guò)高分期為主，見(jiàn)表8及圖1～3。對(duì)比術(shù)后病理N分期，ERUS的錯(cuò)誤分期以過(guò)低分期為主，而CT、MRI以過(guò)高分期為主，見(jiàn)表7。

表7 ERUS、CT、MRI在T和N分期表現(xiàn)[n(%)]

表8 ERUS、CT、MRI在T分期中過(guò)高分期錯(cuò)誤類型[n(%)]

圖1 ERUS在T0和T2中的過(guò)高分期表現(xiàn)注：圖A、B的新輔助治療后病理分期分別為ypT0、ypT2

圖2 MRI在T0和T2中的過(guò)高分期表現(xiàn)注：圖A、B的新輔助治療后病理分期分別為ypT0、ypT2

圖3 CT在T0和T2中的過(guò)高分期表現(xiàn)注：圖A、B的新輔助治療后病理分期分別為ypT0、ypT2

3 討 論

直腸癌是消化道常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其治療的標(biāo)準(zhǔn)方案是以手術(shù)為主的綜合治療[9]。實(shí)行新輔助治療可以提高腫瘤R0切除率、保肛率及降低復(fù)發(fā)率等，目前已成為局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[10]。在臨床上MRI對(duì)于進(jìn)展期直腸癌診斷價(jià)值較高，是判斷是否需要新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)，因此本研究參考新輔助治療前MRI結(jié)果進(jìn)行術(shù)后病理降期分析，結(jié)果顯示部分病例的直腸病灶可有不同程度降期，甚至達(dá)到病理完全緩解。

有學(xué)者提出了新輔助治療后的策略，即經(jīng)肛門局部切除和等待觀察的治療策略[11]，但這一策略仍具有爭(zhēng)議，且需要準(zhǔn)確的局部T、N分期作為依據(jù)。臨床上直腸癌的TNM分期主要是通過(guò)影像學(xué)檢查來(lái)判斷，常用的檢查有ERUS、CT、MRI。相關(guān)研究表明，在行新輔助治療前，對(duì)于直腸癌T1～2、T3～4分期，ERUS的診斷準(zhǔn)確率分別為73.5%、83.5%，MRI分別為52%、82.7%，CT分別為50%、72%[12]。然而放化療可導(dǎo)致直腸腫瘤壞死退縮和腫瘤周圍結(jié)締組織發(fā)生纖維化、壞死等病理反應(yīng)，使得上述檢查難以區(qū)別腫瘤組織、纖維瘢痕組織及正常腸壁組織，導(dǎo)致T、N分期的準(zhǔn)確率下降。在本研究中，ERUS、CT、MRI判斷放化療后直腸癌T分期的總體準(zhǔn)確性均較低，且三者無(wú)明顯差異，錯(cuò)誤分期主要原因是T0～2分期過(guò)高分期。其中ERUS對(duì)于T分期的總體診斷準(zhǔn)確率僅為39.6%，主要表現(xiàn)為T0～2過(guò)高分期，這可能是因?yàn)樾螺o助治療后腫瘤壞死引起的纖維化瘢痕組織在ERUS上顯影同樣表現(xiàn)為與腫瘤相似的低回聲信號(hào)影(見(jiàn)圖1)，導(dǎo)致T0～2期的腫瘤分期過(guò)高。MRI對(duì)T分期的總體診斷準(zhǔn)確率為56.3%，錯(cuò)誤分期主要表現(xiàn)為對(duì)T0～2的過(guò)高分期，這可能是因?yàn)閷?duì)放化療敏感的腫瘤組織大量壞死時(shí)產(chǎn)生的炎癥及水腫在MRI影像T2加權(quán)成像序列上呈稍高信號(hào)影，而腫瘤周圍脂肪組織呈輕微高信號(hào)的模糊狀影(見(jiàn)圖2)，以上表現(xiàn)均被認(rèn)為是穿透肌層并浸潤(rùn)到腸壁周圍脂肪層的T3期，所以病理判斷為T0～2期的腫瘤在MRI大多數(shù)被診斷為T3期。CT對(duì)于T分期的準(zhǔn)確率為50%，錯(cuò)誤分期主要表現(xiàn)為對(duì)T0～2的過(guò)高分期，可能原因是放化療后的瘢痕組織在CT上顯示呈凹凸不平，腸壁外緣不光滑，呈毛刺狀(見(jiàn)圖3)。目前，對(duì)T0分期的準(zhǔn)確判斷仍是新輔助治療的一個(gè)難題，但在本研究中3種方法對(duì)T0分期均未能準(zhǔn)確診斷。對(duì)于淋巴結(jié)分期，3種方法的符合率僅為56.3%～64.6%，其中ERUS的符合率最高，但與MRI和CT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且靈敏度僅為17.6%，明顯低于MRI和CT(P<0.05)；MRI和CT均有較高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，但3種方法的差異不大，且MRI和CT的特異度低于ERUS。因此，上述3種檢查方法均無(wú)法有效預(yù)測(cè)直腸癌病灶的病理完全緩解。

具有爭(zhēng)議的新輔助治療后策略非常依賴準(zhǔn)確的局部T、N分期，但目前的影像學(xué)檢查對(duì)于局部分期的準(zhǔn)確性均不高，除非有一種新的影像學(xué)技術(shù)手段能夠明顯提高放化療后手術(shù)的術(shù)前分期準(zhǔn)確性，否則仍建議采取根治性切除術(shù)的治療方案。值得注意的是，MRI對(duì)于T1～2分期有較高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值，如果將T0～2分期合并為一期，MRI對(duì)于T0～2分期的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值可達(dá)100%(6/6)，且其對(duì)于淋巴結(jié)分期的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值為81.3%。因此，在遵循目前治療規(guī)范的前提下，對(duì)于無(wú)法保肛而保肛意愿又非常強(qiáng)烈不愿行Miles術(shù)的患者，或基本情況較差無(wú)法耐受根治性手術(shù)患者，如MRI提示為T0～2N0分期，經(jīng)肛門內(nèi)鏡下局部切除也不失為一種選擇。

ERUS、CT、MRI對(duì)新輔助治療后的直腸癌T分期準(zhǔn)確性均較低，主要是對(duì)T0～2過(guò)高分期導(dǎo)致總體準(zhǔn)確率下降；雖然ERUS對(duì)于N分期的診斷符合率相對(duì)較高，但是靈敏度極低，而CT和MRI的特異性差。因此，上述檢查均無(wú)法有效預(yù)測(cè)新輔助治療后直腸癌的病理完全緩解。目前，如何準(zhǔn)確判斷直腸癌新輔助治療后再分期仍是一大挑戰(zhàn)。因此，就目前的影像學(xué)技術(shù)水平來(lái)說(shuō)，不管新輔助治療后效果如何，都不應(yīng)該改變治療前制定的根治手術(shù)方案。