丹紅注射液聯(lián)合利伐沙班治療急性肺栓塞的臨床療效及其對(duì)凝血功能、血管內(nèi)皮功能、炎性反應(yīng)的影響

柴海強(qiáng)

急性肺栓塞（APE）是臨床常見急危重癥之一，病情發(fā)展迅速，且病死率較高［1］。APE是由內(nèi)源性或外源性栓子阻塞肺動(dòng)脈主干所致的肺循環(huán)障礙，與血流淤滯、高凝狀態(tài)及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷有關(guān)，常是手術(shù)、創(chuàng)傷、惡性腫瘤、長期臥床患者及妊娠、口服避孕藥物者的常見并發(fā)癥。目前，APE的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，典型胸痛、呼吸困難、咯血三聯(lián)征者所占比例不足30%［2］，溶栓和抗凝是其主要治療措施［3］。利伐沙班屬于新型口服抗凝藥物，具有強(qiáng)效抗凝作用［4-5］。丹紅注射液為復(fù)方中藥制劑，具有多組分、多靶點(diǎn)等作用特點(diǎn)，且不良反應(yīng)少、耐藥性發(fā)生概率低［6-7］。目前，有關(guān)丹紅注射液聯(lián)合利伐沙班治療APE的臨床療效研究報(bào)道較少。本研究旨在探討丹紅注射液聯(lián)合利伐沙班治療APE的臨床療效，并分析其對(duì)凝血功能、血管內(nèi)皮功能、炎性反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年3月—2018年4月西安市長安醫(yī)院收治的APE患者80例，均符合《肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南》［8］中的APE診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)肺血管造影確診。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。對(duì)照組患者中男27例，女13例；年齡40～66歲，平均年齡（50.2±8.1）歲。觀察組患者中男25例，女15例；年齡38～64歲，平均年齡（48.5±7.6）歲。兩組患者性別（χ2=0.220）、年齡（t=0.968）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)西安市長安醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者及其家屬知情并簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并嚴(yán)重肝、腎功能不全者；（2）伴有凝血功能異常及有活動(dòng)性出血者；（3）妊娠期婦女。

1.3 方法 兩組患者均給予吸氧、抗感染、止痛、絕對(duì)臥床等常規(guī)治療，對(duì)照組患者給予利伐沙班（Bayer Pharma AG生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：16035706）治療，10 mg/次，1次/d。觀察組患者給予丹紅注射液（山東丹紅制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：160703）聯(lián)合利伐沙班治療，丹紅注射液20 ml加入0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注，1次/d，利伐沙班用法用量同對(duì)照組；兩組患者均連續(xù)治療3～6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效［8］治愈：治療后患者血流動(dòng)力學(xué)良好，栓塞征象緩解，呼吸困難、胸痛、低氧血癥及低碳酸血癥等基本消失；顯效：治療后患者血流動(dòng)力學(xué)、栓塞征象改善，呼吸困難、胸痛、低氧血癥及低碳酸血癥等明顯好轉(zhuǎn)；有效：治療后患者血流動(dòng)力學(xué)、栓塞征象輕微緩解，呼吸困難、胸痛、低氧血癥及低碳酸血癥等有所減輕；無效：治療后患者血流動(dòng)力學(xué)持續(xù)惡化，栓塞征象無變化甚至出現(xiàn)加重，呼吸困難、胸痛、低氧血癥及低碳酸血癥等無明顯改善甚至出現(xiàn)加重。

1.4.2 呼吸頻率、心率及動(dòng)脈血氧分壓（PaO2） 采用德國德爾格Infinity Kappa心電監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)兩組患者治療前后呼吸頻率、心率；采用動(dòng)脈血?dú)夥治鰞x檢測(cè)兩組患者治療前后PaO2。

1.4.3 凝血功能指標(biāo) 比較兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)：采用STA-R Evolution Experts series全自動(dòng)血細(xì)胞凝集分析儀（法國Stago公司生產(chǎn)）檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）及纖維蛋白原（FIB）水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)D-二聚體、蛋白C（PC）、蛋白S（PS）及組織型纖溶酶原激活物（t-PA）水平，其中D-二聚體試劑盒購自上海科順生物科技有限公司，PC、PS試劑盒購自上海瓦蘭生物科技有限公司，t-PA試劑盒購自上海仁捷生物科技有限公司。

1.4.4 血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 比較兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)：采用ELISA檢測(cè)血清可溶性細(xì)胞間黏附分子1（sICAM-1）、內(nèi)皮素 1（ET-1）、血栓素 B2（TXB2）、6-醛前列環(huán)素F1a（6-k-pGF1a）、一氧化氮（NO）水平，sICAM-1試劑盒購自上?；鈱?shí)業(yè)有限公司，ET-1試劑盒購自上海仁捷生物科技有限公司，TXB2試劑盒購自上海酶聯(lián)生物試劑科技有限公司，6-k-pGF1a試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，NO試劑盒購自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司。

1.4.5 炎性因子 比較兩組患者治療前后炎性因子：抽取患者肘靜脈血2 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑13.5 cm），留取血清并置于-80 ℃冰箱中保存待測(cè)，采用ELISA檢測(cè)血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素10（IL-10）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平，均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4.6 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料分析采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組患者臨床療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=1.321，P=0.093，見表1）。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups

2.2 呼吸頻率、心率及PaO2治療前兩組患者呼吸頻率、心率及PaO2比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者呼吸頻率、心率低于對(duì)照組，PaO2高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 凝血功能指標(biāo) 治療前兩組患者PT、APTT及FIB、D-二聚體、PC、PS、t-PA水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者PT、APTT長于對(duì)照組，F(xiàn)IB水平高于對(duì)照組，D-二聚體、PC、PS及t-PA水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 治療前兩組患者血清sICAM-1、ET-1、TXB2、6-k-pGF1a、NO水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清sICAM-1、ET-1、TXB2水平低于對(duì)照組，血清6-k-pGF1a、NO水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 炎性因子 治療前兩組患者血清CRP、IL-10、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清CRP、IL-10、TNF-α水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

表2 兩組患者治療前后呼吸頻率、心率及PaO2比較（x±s）Table 2 Comparison of respiratory rate，heart rate and PaO2 between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（x±s）Table 5 Comparison of serum inflammatory cytokines levels between the two groups before and after treatment

2.6 不良反應(yīng) 治療期間，對(duì)照組患者發(fā)生惡心6例、嘔吐3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為22.5%；觀察組患者發(fā)生惡心1例、嘔吐1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%。觀察組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.165，P=0.023）。

表3 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較（x±s）Table 3 Comparison of blood clotting function indicators between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較（x±s）Table 4 Comparison of vascular endothelial function indicators between the two groups before and after treatment

3 討論

APE是來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動(dòng)脈或其分支導(dǎo)致的疾病，主要病理特征為肺循環(huán)和呼吸功能障礙［7，9-10］?？鼓悄壳芭R床治療APE的主要措施之一。利伐沙班屬于新型口服抗凝藥，目前作為歐美國家APE患者一線用藥已在臨床廣泛使用［9-10］。藥理學(xué)研究表明，利伐沙班主要通過直接拮抗游離和結(jié)合Ⅹa因子而發(fā)揮抗凝作用，且口服后可迅速吸收［11］。既往研究表明，利伐沙班與低分子肝素治療肺栓塞的臨床療效相似［12-13］。另外還有研究表明，利伐沙班治療肺栓塞的安全性較高［14］，且可減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［15］。APE在中醫(yī)學(xué)理論中屬“瘀血證”范疇，主要病機(jī)為寒凝血脈、熱邪瘀滯、痰飲等導(dǎo)致血行不暢，血液瘀滯形成血栓阻滯經(jīng)脈［16］。丹紅注射液主要由紅花和丹參組成，二者均具有活血化瘀、通脈舒絡(luò)等功效。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者臨床療效間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但觀察組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，提示丹紅注射液聯(lián)合利伐沙班治療APE的臨床療效與單用利伐沙班相似，但丹紅注射液聯(lián)合利伐沙班能減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性較高。黃園等［17］研究表明，丹紅注射液能有效改善老年慢性阻塞性肺氣腫患者肺功能。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者呼吸頻率、心率低于對(duì)照組，PaO2高于對(duì)照組，提示丹紅注射液聯(lián)合利伐沙班能有效改善APE患者臨床癥狀，分析其原因可能與丹紅注射液具有改善微循環(huán)等作用有關(guān)［18-19］。本研究結(jié)果還顯示，治療前兩組患者PT、APTT及FIB、D-二聚體、PC、PS、t-PA水平間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療后觀察組患者PT、APTT長于對(duì)照組，F(xiàn)IB水平高于對(duì)照組，D-二聚體、PC、PS及t-PA水平低于對(duì)照組，提示丹紅注射液聯(lián)合利伐沙班能有效改善APE患者凝血功能，分析其原因可能與丹紅注射液具有活血化瘀功能有關(guān)［20-21］。

sICAM-1在細(xì)胞遷移、炎性反應(yīng)、免疫活性、細(xì)胞活化和免疫識(shí)別中具有重要作用，其可導(dǎo)致血管壁損傷、激活血小板，增加血液黏稠度并誘導(dǎo)血栓形成；ET-1具有較強(qiáng)的縮血管作用；TXB2與6-k-pGF1a相互拮抗可維持血管收縮功能；t-PA是反映血管內(nèi)皮功能損傷程度的重要指標(biāo)；NO由血管內(nèi)皮細(xì)胞合并和釋放，對(duì)保持血管穩(wěn)態(tài)具有關(guān)鍵作用。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者血清sICAM-1、ET-1、TXB2、6-k-pGF1a、NO水平間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后觀察組患者血清sICAM-1、ET-1、TXB2水平低于對(duì)照組，血清6-k-pGF1a、NO水平高于對(duì)照組，提示丹紅注射液聯(lián)合利伐沙班能有效改善APE患者血管內(nèi)皮功能。本研究結(jié)果還顯示，治療前兩組患者血清CRP、IL-10、TNF-α水平間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后觀察組患者血清CRP、IL-10、TNF-α水平低于對(duì)照組，提示丹紅注射液聯(lián)合利伐沙班能有效減輕APE患者炎性反應(yīng)。

綜上所述，與單用利伐沙班相比，丹紅注射液聯(lián)合利伐沙班并不能有效提高APE臨床療效，但其能有效改善患者臨床癥狀、凝血功能及血管內(nèi)皮功能，減輕炎性反應(yīng)，減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)，安全性較高。