不同血壓晝夜節(jié)律冠心病患者血漿同型半胱氨酸、血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2水平變化及其與冠狀動(dòng)脈狹窄程度的關(guān)系研究

劉向陽，唐良秋，范文茂，李愛華，龐軍剛，楊莉軍，黃志航，馮應(yīng)君

研究表明，血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平與冠心病嚴(yán)重程度有關(guān)［1］，是冠心病的危險(xiǎn)因素之一［2-3］。筆者前期研究已證實(shí)冠心病患者血漿Hcy水平高于非冠心病患者［4］。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，LP-PLA2）是新型血管特異性炎性因子，也是預(yù)測(cè)和評(píng)估冠心病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立因素，與冠心病患者預(yù)后相關(guān)［5-6］。國(guó)內(nèi)研究結(jié)果證實(shí)，血漿Hcy水平與高血壓患者血壓晝夜節(jié)律及血清LP-PLA2水平有關(guān)［7-8］，但血漿Hcy、血清LPPLA2水平與冠心病患者血壓晝夜節(jié)律及冠狀動(dòng)脈狹窄程度的相關(guān)性鮮有報(bào)道。本研究旨在分析不同血壓晝夜節(jié)律冠心病患者血漿Hcy、血清LP-PLA2水平變化，并探討其與冠狀動(dòng)脈狹窄程度的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

本文創(chuàng)新點(diǎn)：

研究表明，血壓晝夜節(jié)律減弱或消失與心血管疾病發(fā)生密切相關(guān)；同型半胱氨酸（Hcy）和脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（LP-PLA2）均為冠心病的獨(dú)立影響因素，但目前Hcy和LP-PLA2與冠心病患者血壓晝夜節(jié)律的相關(guān)性鮮有報(bào)道。本研究旨在分析不同血壓晝夜節(jié)律冠心病患者血漿Hcy、血清LP-PLA2水平變化，并探討其與冠狀動(dòng)脈狹窄程度的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年4月—2018年8月粵北人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的冠心病患者252例，均符合冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（冠狀動(dòng)脈狹窄率≥50%），并經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影或心臟CT血管造影檢查確診［9］。排除標(biāo)準(zhǔn)：入選前3個(gè)月內(nèi)服用葉酸制品和/或B族維生素類制品者；合并急慢性感染性疾病、惡性腫瘤者；紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)者；伴有甲狀腺功能低下、中重度肝腎功能不全者。按照血壓晝夜節(jié)律將所有患者分為A組58例（杓形血壓）、B組130例（非杓形血壓）、C組64例（反杓形血壓）。本研究經(jīng)粵北人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 一般資料 收集3組患者一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）（BMI=身高/體質(zhì)量2）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 3組患者均于入院后次日抽取晨起空腹靜脈血5 ml，檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白A（ApoA）、載脂蛋白B（ApoB）、脂蛋白（a）〔Lp（a）〕；另取含乙二胺四乙酸抗凝管2支，各貯血4 ml，其中1支抗凝管以3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），留取血漿，采用循環(huán)酶法檢測(cè)血漿Hcy水平，試劑盒由武漢生之源生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作；另一抗凝管以3 500 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），留取血清，采用免疫增強(qiáng)比濁法檢測(cè)血清Lp-PLA2水平，試劑盒購(gòu)自南京諾爾曼生物技術(shù)有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.2.3 血壓晝夜節(jié)律 3組患者均采用北京迪姆軟件DMS-ABP型動(dòng)態(tài)血壓記錄儀進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ABPM），日間（6∶00～22∶00）每隔30 min監(jiān)測(cè)1次，夜間（23∶00～次日 5∶00）每隔 60 min監(jiān)測(cè) 1次，要求測(cè)量有效率＞85%。取晝夜收縮壓及舒張壓下降率為血壓晝夜節(jié)律，10%≤血壓晝夜節(jié)律＜20%為杓形血壓，即血壓晝夜節(jié)律正常；0≤血壓晝夜節(jié)律＜10%為非杓形血壓；血壓晝夜節(jié)律＜0為反杓形血壓。

1.2.4 冠狀動(dòng)脈狹窄程度 采用Gensini積分評(píng)估3組患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度，血管狹窄率＜25%計(jì)1分，25%～49% 計(jì) 2分，50%～74% 計(jì) 4分，75%～89% 計(jì)8分，90%～99%計(jì)16分，100%計(jì)32分；左主干狹窄×5.0，左前降支近段狹窄×2.5，左前降支中段狹窄×1.5，第一對(duì)角支狹窄×1.0，第二對(duì)角支狹窄×0.5，左回旋支近段狹窄×2.5，左回旋支遠(yuǎn)端、后降支、后側(cè)支狹窄均×1.0，右冠狀動(dòng)脈近段、中段、遠(yuǎn)段及后降支狹窄均×1.0；血管狹窄率評(píng)分乘以冠狀動(dòng)脈分支狹窄系數(shù)后相加即為Gensini積分［10］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x± s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與冠心病患者血壓晝夜節(jié)律的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析及多元線性回歸分析，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、血壓晝夜節(jié)律與冠心病患者Gensini積分的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析及多元線性回歸分析，自變量選取采用逐步回歸法（α入=0.05，α出=0.10）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、Gensini積分比較 3組患者性別、年齡、BMI、HbA1c、hs-CRP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA、ApoB、Lp（a）、血漿Hcy水平、Gensini積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者血清LP-PLA2水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；C組患者血清LP-PLA2水平高于A、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)與冠心病患者血壓晝夜節(jié)律的相關(guān)性分析及多元線性回歸分析 血漿Hcy水平未進(jìn)入多元線性回歸模型。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，ApoA與冠心病患者血壓晝夜節(jié)律無直線相關(guān)關(guān)系（rs=-0.13，P=0.10，見圖1），血清LP-PLA2水平與冠心病患者血壓晝夜節(jié)律呈正相關(guān)（r=0.26，P=0.01，見圖2）；以血壓晝夜節(jié)律（y）為因變量（賦值：反杓形血壓=1，非杓形血壓=2，杓形血壓=3），最終ApoA（X1）、血清LP-PLA2水平（X2）進(jìn)行多元線性回歸模型，得出回歸方程y=1.982-0.07X1+0.18X2，血清LP-PLA2水平與冠心病患者血壓晝夜節(jié)律呈正相關(guān)〔β=0.001，SE=0.000，β'=0.177，t=2.708，P=0.010〕。

表1 3組患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、Gensini積分比較Table 1 Comparison of general information，laboratory examination results and Gensini score in the three groups

圖1 ApoA與冠心病患者血壓晝夜節(jié)律相關(guān)性的散點(diǎn)圖Figure 1 Scatter plot for correlation between ApoA and circadian rhythm of blood pressure in patients with coronary heart disease

圖2 血清LP-PLA2水平與冠心病患者血壓晝夜節(jié)律相關(guān)性的散點(diǎn)圖Figure 2 Scatter plot for correlation between serum LP-PLA2 level and circadian rhythm of blood pressure in patients with coronary heart disease

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、血壓晝夜節(jié)律與冠心病患者Gensini積分的相關(guān)性分析及多元線性回歸分析 血壓晝夜節(jié)律未進(jìn)入多元線性回歸模型。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清LP-PLA2水平與冠心病患者Gensini積分呈正相關(guān)（r=0.03，P＜0.001，見圖3），TG與冠心病患者Gensini積分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.19，P=0.02，見圖4），年齡、hs-CRP、Lp（a）與冠心病患者Gensini積分無直線相關(guān)關(guān)系（r值分別為0.14、-0.13、0.14，P值 分 別 為 0.08、0.10、0.10）； 以 Gensini積 分 為因變量（y），最終年齡（X1）、TG（X2）、hs-CRP（X3）、Lp（a）（X4）、血清LP-PLA2水平（X5）進(jìn)入多元線性回歸模型，得出回歸方程y=1.273+0.10X1-0.42X2+0.002X3+0.05X4+0.20X5， 血 清LP-PLA2水平與冠心病患者Gensini積分呈正相關(guān)〔β=0.001，SE=0.000，β'=0.201，t=2.736，P=0.007〕。

圖3 血清LP-PLA2水平與冠心病患者Gensini積分相關(guān)性的散點(diǎn)圖Figure 3 Scatter plot for correlation between serum LP-PLA2 level and Gensini score in patients with coronary heart disease

圖4 TG與冠心病患者Gensini積分相關(guān)性的散點(diǎn)圖Figure 4 Scatter plot for correlation between TG and Gensini score in patients with coronary heart disease

3 討論

冠心病指多種原因引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成或破裂導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈狹窄或閉塞。Hcy可使血小板內(nèi)前列腺素合成增加［11］，還可激活血小板內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，引起動(dòng)脈粥樣硬化，增強(qiáng)血小板功能，促進(jìn)血栓形成［12-13］；LP-PLA2主要由肥大細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞共同作用并在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及肝臟中合成［14］，其進(jìn)入血液循環(huán)后可通過多種途徑促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成［15-16］，粥樣硬化斑塊增大到一定程度或在某些誘因下破裂可導(dǎo)致炎性細(xì)胞釋放出更多LP-PLA2［17-18］，進(jìn)而造成斑塊不穩(wěn)定或血栓形成，誘發(fā)心血管事件。健康者白晝血壓較高而夜間血壓較低，目前臨床主要以夜間血壓下降幅度判斷血壓晝夜波動(dòng)情況，非杓形血壓和反杓形血壓為血壓晝夜節(jié)律異常表現(xiàn)［19］。MANCIA等［20］研究表明，血壓變異異?？蓪?dǎo)致血管順應(yīng)性降低，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。

本研究結(jié)果顯示，C組患者血清LP-PLA2水平高于A、B組，說明伴有反杓形血壓的冠心病患者血清LP-PLA2水平高于伴有杓形血壓、非杓形血壓的冠心病患者；多元線性回歸分析結(jié)果顯示，血清LP-PLA2水平與冠心病患者血壓晝夜節(jié)律及Gensini積分呈正相關(guān)，提示血清LP-PLA2水平與冠心病患者血壓晝夜節(jié)律及Gensini積分獨(dú)立相關(guān)，臨床除直接采用藥物調(diào)節(jié)冠心病患者血壓晝夜節(jié)律及緩解冠狀動(dòng)脈狹窄程度外，還可以通過間接降低血清LP-PLA2水平而達(dá)到治療目的。血清LP-PLA2水平降低后炎性反應(yīng)及其促動(dòng)脈粥樣硬化作用被弱化，進(jìn)而延緩血管重塑，改善血管順應(yīng)性，使血壓晝夜節(jié)律趨于正常。

本研究并未發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平與冠心病患者血壓晝夜節(jié)律及冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈直線相關(guān)關(guān)系，與LIU 等［1］、李妍妍［7］、齊宏等［8］研究結(jié)論不一致，分析其原因可能如下：（1）樣本量不同；（2）本研究納入患者包括行支架植入術(shù)者，該類患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度已明顯改善。因此，血漿Hcy水平與冠心病患者血壓晝夜節(jié)律及冠狀動(dòng)脈狹窄程度的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)血壓晝夜節(jié)律與冠心病患者Gensini積分無直線相關(guān)關(guān)系，與楊禮文等［19］研究結(jié)果不一致，分析其原因可能與研究對(duì)象不同有關(guān)，本研究入選對(duì)象為冠心病患者，楊禮文等［19］研究入選對(duì)象為冠心病合并高血壓患者。因此，血壓晝夜節(jié)律與冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，伴有反杓形血壓的冠心病患者血清LPPLA2水平高于伴有非杓形、杓形血壓的冠心病患者，血清LP-PLA2水平與冠心病患者血壓晝夜節(jié)律及冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān)；血漿Hcy水平與冠心病患者血壓晝夜節(jié)律、冠狀動(dòng)脈狹窄程度無直線相關(guān)關(guān)系，而血壓晝夜節(jié)律與冠心病患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度也無直線相關(guān)關(guān)系，臨床可通過檢測(cè)血清LP-PLA2水平而初步評(píng)估冠心病患者血壓晝夜節(jié)律及冠狀動(dòng)脈狹窄程度；但由于本研究納入的冠心病患者不完全是初診患者且未根據(jù)血壓進(jìn)行分層，因此結(jié)果結(jié)論仍需大樣本量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：劉向陽、唐良秋進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施；范文茂負(fù)責(zé)可行性分析；劉向陽、馮應(yīng)君負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)采集；劉向陽、李愛華、龐軍剛、楊莉軍、黃志航負(fù)責(zé)病例入選；劉向陽負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理、撰寫論文及結(jié)果分析解釋；唐良秋進(jìn)行文章質(zhì)量控制，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。