不同劑量替奈普酶與阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中有效性及安全性的Meta分析

韓永莉，夏盈峰，李敏，余雅婕

據(jù)2004—2005年中國居民死亡原因調(diào)查結(jié)果顯示，腦卒中病死率已超過癌癥和心血管疾病,位居居民死亡原因第一［1］。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是由于腦供血動脈（頸動脈和椎動脈）狹窄或閉塞、腦供血不足導致的腦組織壞死，是臨床常見的腦卒中類型，而早期溶栓治療可以挽救缺血半暗帶，恢復缺血腦組織血供［2］。阿替普酶是一種重組組織型纖溶酶原激活藥，其通過與纖維蛋白結(jié)合而激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，從而溶解血栓。1995年美國國立神經(jīng)病與卒中研究院（NINDS）一項臨床試驗隨機納入發(fā)病3 h內(nèi)的AIS 患者624例，給予阿替普酶靜脈溶栓治療（0.9 mg/kg，最大劑量90 mg），結(jié)果表明大多數(shù)AIS患者接受阿替普酶治療有效，且越早接受溶栓治療預后越好［3］。替奈普酶是阿替普酶生物工程改造的變異體，具有更長的t1/2及更強的抗纖溶酶原激活物抑制劑作用；此外，替奈普酶價格更便宜，給藥方便［4］。目前，不同劑量替奈普酶與阿替普酶靜脈溶栓治療AIS的臨床療效尚未明確。本研究采用Meta分析方法，比較了不同劑量替奈普酶與阿替普酶靜脈溶栓治療AIS的有效性及安全性，旨在為AIS患者選擇靜脈溶栓藥物提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索澳大利亞-新西蘭臨床試驗注冊中心、歐盟臨床試驗注冊中心、Cochrane圖書館臨床對照試驗數(shù)據(jù)庫、中國臨床試驗數(shù)據(jù)庫、PubMed、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國知網(wǎng)，檢索時間為建庫至2018年8月。中文檢索詞：替奈普酶、TNK-tPA、靜脈溶栓、中風、急性缺血性腦卒中、急性腦梗死、急性腦梗塞、阿替普酶、t-PA、rt-PA、重組組織型纖溶酶原激活物；英文檢索詞：tenecteplase，TNK-tPA，Metalyse，stroke，cerebral stroke，cerebral infarction，cerebrovascular disease，brain infarction，brain ischemia，cerebralvascular accident，tissue plasminogen activator，alteplase。語種僅限中、英文。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準 （1）研究類型：隨機對照試驗。（2）研究對象：臨床明確診斷為AIS，并經(jīng)顱腦CT、磁共振成像（MRI）確診，年齡≥18歲，國籍、性別、種族、職業(yè)均不限。（3）干預措施：替奈普酶組患者給予小劑量（0.10 mg/kg）、中劑量（0.25 mg/kg）、大劑量（0.40 mg/kg）替奈普酶靜脈溶栓治療，阿替普酶組患者給予阿替普酶0.9 mg/kg靜脈溶栓治療。（4）結(jié)局指標：早期神經(jīng)功能改善率〔治療后24～48 h美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分降低≥8分或NIHSS評分為0～1分判定為早期神經(jīng)功能改善〕、＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率〔改良Rankin量表（mRS）評分0～1分判定為神經(jīng)功能恢復優(yōu)異〕、＞90 d神經(jīng)功能恢復良好率（mRS評分0～2分判定為神經(jīng)功能恢復良好）及安全性（包括出血、癥狀性顱內(nèi)出血、全因死亡）。

1.2.2 文獻排除標準 （1）重復文獻；（2）隨訪時間≤90 d；（3）臨床試驗未完成。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2名研究者獨立提取資料并交叉核對，如有不同意見則討論解決或由第三位研究者協(xié)助解決，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、國家、研究起止時間、例數(shù)、干預措施、治療時間窗及結(jié)局指標。

1.4 偏倚風險 采用“Cochrane風險偏倚評估工具”評價文獻偏倚風險，包括隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚來源6個條目，每個條目采用“低風險偏倚”“風險偏倚不確定”“高風險偏倚”進行判定。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.2軟件進行Meta分析。計數(shù)資料以O(shè)R及其95%CI進行描述，各文獻間異質(zhì)性檢驗采用I2檢驗，I2＜50%表明各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應模型進行Meta分析；I2≥50%表明各文獻間有統(tǒng)計學異質(zhì)性，分析統(tǒng)計學異質(zhì)性來源，采用隨機效應模型進行Meta分析。繪制倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初步檢索1 711篇文獻，根據(jù)文獻納入與排除標準，最終納入6篇文獻［5-10］，其中5篇英文文獻、1篇中文文獻，共包括1 681 例患者。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

2.2 偏倚風險 6篇文獻［5-10］均提及隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏方法，其中 2 篇文獻［5，8］采用雙盲、4 篇文獻［6-7，9-10］采用單盲，6篇文獻［5-10］結(jié)局數(shù)據(jù)均完整、無選擇性報告研究結(jié)果、無其他偏倚來源，見表2?？傮w上，低偏倚風險研究占較大比例，偏倚風險不確定研究占較小比例，無高偏倚風險研究（見圖2）。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening process

表2 納入文獻的偏倚風險評價Table 2 Risk assessment of bias of the involved literatures

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 早期神經(jīng)功能改善率 2篇文獻［5-6］報道了小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者早期神經(jīng)功能改善率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.92，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者早期神經(jīng)功能改善率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.45，95%CI（0.62，3.38），P=0.39〕。5篇文獻［5-7，9-10］報道了中劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者早期神經(jīng)功能改善率，各文獻間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.07，I2=53%），采用隨機效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，中劑量替奈普酶組患者早期神經(jīng)功能改善率高于阿替普酶組，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=2.27，95%CI（1.23，4.16），P=0.008〕。2篇文獻［5，8］報道了大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者早期神經(jīng)功能改善率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.78，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者早期神經(jīng)功能改善率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.13，95%CI（0.89，1.44），P=0.30，見圖 3〕。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of the involved literatures

圖2 納入文獻的偏倚風險評估Figure 2 Risk assessment of bias of the involved literatures

圖3 替奈普酶組與阿替普酶組患者早期神經(jīng)功能改善率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of early neurological function improvement rate between tenecteplase group and alteplase group

2.3.2 ＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率 2篇文獻［5-6］報道了小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.58，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.08，95%CI（0.51，2.29），P=0.85〕。5 篇文獻［5-7，9-10］報道了中劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.67，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，中劑量替奈普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率高于阿替普酶組，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=1.61，95%CI（1.11，2.34），P=0.01〕。2篇文獻［5，8］報道了大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.79，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.08，95%CI（0.85，1.37），P=0.55，見圖4〕。

2.3.3 ＞90 d神經(jīng)功能恢復良好率 2篇文獻［5-6］報道了小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者神經(jīng)功能恢復良好率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.87，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復良好率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.78，95%CI（0.84，3.76），P=0.13〕。4篇 文 獻［5-7，10］報道了中劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復良好率，各文獻間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.09，I2=54%），采用隨機效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，中劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復良好率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.72，95%CI（0.90，3.29），P=0.10〕。2篇文獻［5，8］報道了大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復良好率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.60，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復良好率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.92，95%CI（0.70，1.21），P=0.57，見圖5〕。

2.3.4 安全性

圖4 替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of excellent recovery rate of neurological function over 90 days between tenecteplase group and alteplase group

圖5 替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復良好率比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of good recovery rate of neurological function over 90 days between tenecteplase group and alteplase group

2.3.4.1 出血發(fā)生率 2篇文獻［5-6］報道了小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者出血發(fā)生率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.69，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.45，95%CI（0.14，1.42），P=0.17〕。5篇文獻［5-7，9-10］報道了中劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者出血發(fā)生率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.26，I2=24%），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，中劑量替奈普酶組患者出血發(fā)生率低于阿替普酶組，差異有統(tǒng)計學意義〔OR=0.49，95%CI（0.28，0.87），P=0.02〕。2篇文獻［5，8］報道了大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者出血發(fā)生率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.36，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.99，95%CI（0.67，1.48），P=0.97，見圖 6〕。

圖6 替奈普酶組與阿替普酶組患者出血發(fā)生率比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of incidence of hemorrhage between tenecteplase group and alteplase group

2.3.4.2 癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率 2篇文獻［5-6］報道了小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.98，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.31，95%CI（0.05，2.07），P=0.23〕。5 篇文獻［5-7，9-10］報道了中劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.85，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，中劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.71，95%CI（0.28，1.80），P=0.47〕。2 篇文獻［5，8］報道了大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.21，I2=37%），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.38，95%CI（0.68，2.79），P=0.37，見圖7〕。2.3.4.3 全因死亡率 2篇文獻［5-6］報道了小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者全因死亡率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.18，I2=45%），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者全因死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.41，95%CI（0.13，1.25），P=0.12〕。5篇文獻［5-7，9-10］報道了中劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者全因死亡率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.41，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，中劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者全因死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=0.82，95%CI（0.50，1.34），P=0.42〕。2篇文獻［5，8］報道了大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者全因死亡率，各文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.36，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析；結(jié)果顯示，大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者全因死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義〔OR=1.02，95%CI（0.62，1.70），P=0.92，見圖 8〕。

2.4 發(fā)表偏倚 繪制報道早期神經(jīng)功能改善率文獻的倒漏斗圖，發(fā)現(xiàn)散點不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖9。

3 討論

圖7 替奈普酶組與阿替普酶組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率比較的森林圖Figure 7 Forest plot for comparison of incidence of symptomatic intracranial hemorrhage between tenecteplase group and alteplase group

圖8 替奈普酶組與阿替普酶組患者全因死亡率比較的森林圖Figure 8 Forest plot for comparison of all-cause mortality between tenecteplase group and alteplase group

AIS是由于腦動脈閉塞導致腦組織梗死，并伴隨神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞損傷，是目前導致患者殘疾和死亡的重要中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管事件，給患者家庭及社會帶來沉重的負擔，而早期靜脈溶栓治療對改善患者預后具有重要作用。

阿替普酶是目前唯一被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的靜脈溶栓藥物，但其再通率低、顱內(nèi)出血風險高及t1/2短需持續(xù)靜脈滴注。替奈普酶是新型溶栓藥物，與阿替普酶相比其t1/2更長，對纖溶酶原激活物抑制劑的抵抗力更強。NEPAL等［11］研究表明，替奈普酶治療成本遠低于阿替普酶，但收益高于阿替普酶。既往研究表明，替奈普酶治療心肌梗死較阿替普酶更安全，閉塞血管再通時間更短［12］。但目前替奈普酶與阿替普酶治療AIS的臨床療效及最佳使用劑量尚未明確。《2018 AHA/ASA急性缺血性腦卒中早期管理指南》指出，目前尚未證實單次靜脈推注替奈普酶0.40 mg/kg的效果優(yōu)于或不劣于阿替普酶，但對輕度神經(jīng)功能障礙且不伴顱內(nèi)大血管閉塞患者可考慮采用替奈普酶替代阿替普酶（推薦等級Ⅱb級，證據(jù)水平B-R）［13］。

圖9 報道早期神經(jīng)功能改善率文獻的倒漏斗圖Figure 9 Funnel plot analysis on literatures reported early neurological function improvement rate

本Meta分析結(jié)果顯示，小劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者早期神經(jīng)功能改善率、＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率、＞90 d神經(jīng)功能恢復良好率、出血發(fā)生率、癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率及全因死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義；中劑量替奈普酶組患者早期神經(jīng)功能改善率、＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率高于阿替普酶組，出血發(fā)生率低于阿替普酶組，而中劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者＞90 d神經(jīng)功能恢復良好率、癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、全因死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義；大劑量替奈普酶組與阿替普酶組患者早期神經(jīng)功能改善率、＞90 d神經(jīng)功能恢復優(yōu)異率、＞90 d神經(jīng)功能恢復良好率、出血發(fā)生率、癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、全因死亡率比較差異無統(tǒng)計學意義，提示替奈普酶0.10 mg/kg、0.40 mg/kg治療AIS的有效性及安全性與阿替普酶相似；與阿替普酶相比，替奈普酶0.25 mg/kg能有效改善AIS患者早期及＞90 d神經(jīng)功能，降低出血發(fā)生率。

本Meta分析結(jié)果還顯示，繪制早期神經(jīng)功能改善率的文獻可能存在發(fā)表偏倚。HALEY等［5］進行的替奈普酶Ⅱb期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，采用替奈普酶0.40 mg/kg治療者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率最高，故提前終止試驗；而采用替奈普酶0.10 mg/kg治療者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率最低。PARSONS等［6］研究結(jié)果顯示，阿替普酶組患者平均治療時間為2.7 h，替奈普酶組患者為3.1 h，故不能排除治療時間差異對臨床療效產(chǎn)生影響。HUANG等［7］研究中替奈普酶組患者大血管梗死者所占比例高于替奈普酶組，缺血面積大于阿替普酶組，故替奈普酶組患者顱內(nèi)出血發(fā)生風險更高。LOGALLO等［8］研究納入的AIS患者癥狀輕微，故替奈普酶0.40 mg/kg導致出血發(fā)生風險增高可能被掩蓋。喬雨林等［9］研究中存在基線資料不均衡，故可能對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。而目前正在研究的有關(guān)替奈普酶治療效果的臨床試驗包括TASTE試驗［14］、ATTEST-2試驗［15］、EXTEND-IA TNK Part 2試驗［16］，相信其結(jié)果公布將為替奈普酶的臨床應用再添新的證據(jù)。

現(xiàn)有文獻證據(jù)表明，替奈普酶0.10 mg/kg、0.40 mg/kg治療AIS的有效性及安全性與阿替普酶相似，而與阿替普酶相比，替奈普酶0.25 mg/kg能更有效地改善AIS患者早期及＞90 d神經(jīng)功能，降低出血發(fā)生風險；但本Meta分析納入文獻數(shù)量較少，可能存在發(fā)表偏倚，故不同劑量阿替普酶與替奈普酶靜脈溶栓治療AIS的有效性及安全性仍有待更多隨機對照研究進一步證實。