慢性咽炎病因和發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展*

陳其冰 王燕 李芬 周濤 陶澤璋

慢性咽炎(chronic pharyngitis，CP)為咽部黏膜、黏膜下及淋巴組織的慢性炎癥，根據(jù)病理分為慢性單純性咽炎(simple catarrhal pharyngitis)和慢性肥厚性咽炎(hypertrophic pharyngitis)，萎縮性咽炎已與慢性咽炎平行歸類[1]。該病屬上呼吸道慢性炎癥，多見于成人，癥狀頑固，不易治愈。慢性咽炎癥狀因人而異，通常咽部可有各種不適感，如異物感、燒灼感、干燥感、癢感、刺激感和輕微的疼痛等[1]。其病因復(fù)雜，細(xì)菌感染是最重要的原因，其次是非感染性因素，如阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(oberstructive sleep apnea and hypopnea syndrom, OSAHS)、職業(yè)暴露、咽喉反流和過敏性疾病等。發(fā)病機(jī)制主要包括神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制和細(xì)菌L型(L-form)機(jī)制，其他機(jī)制尚未見報道。本文主要結(jié)合近10年國內(nèi)外對慢性咽炎的研究文獻(xiàn)，綜述了慢性咽炎的主要病因及發(fā)病機(jī)制，以期為慢性咽炎的個體化治療提供思路。

1 咽炎的流行病學(xué)

英文文獻(xiàn)有關(guān)咽炎的研究主要集中在A組鏈球菌性咽炎 (group A streptococcus pharyngitis， GASP)上，尤其是A組乙型鏈球菌性咽炎，印度學(xué)者Kumari[2]曾作過相關(guān)報道。在美國每年因咽炎去門診就診的人次達(dá)7 000 000至11 000 000[3～5]。在我國，由于國人的飲食習(xí)慣、環(huán)境因素及抗生素的濫用等國情，慢性咽炎的發(fā)病率極高。張虹[6]2012年的報道顯示，耳鼻喉科門診日常就診患者中慢性咽炎患者的比例接近1/3；劉京輝[7]則對1 100名接受健康體檢人員進(jìn)行研究統(tǒng)計后得出，該組人群中慢性咽炎發(fā)病率高達(dá)78.65%；說明在我國慢性咽炎一直以來有著較高的發(fā)病率，尤其是在空氣質(zhì)量較差的大城市，給廣大患者帶來眾多煩惱和負(fù)擔(dān)，且占用了較多的醫(yī)療資源。

2 慢性咽炎的病因

國外學(xué)者著重于研究A組鏈球菌咽炎，Bertold[8]指出西方學(xué)者對咽炎的定義不確切。相比而言國內(nèi)學(xué)者的研究工作更全面，對慢性咽炎的定位更精確，對病因的探討更深入。慢性咽炎的病因可分為感染性因素和非感染性因素。

2.1慢性感染性因素 在慢性咽炎的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)現(xiàn)，許多慢性感染性因素可使急性咽炎久治不愈并逐漸轉(zhuǎn)為慢性。病毒性咽炎通常自限在一周左右。而細(xì)菌可長期寄生在咽后壁黏膜，各菌群處于動態(tài)平衡，當(dāng)菌群出現(xiàn)紊亂時可引起咽后壁黏膜持久、輕重不一的炎性反應(yīng)[9～11]。

2.1.1細(xì)菌感染 以A組鏈球菌為首的致病菌在咽炎的發(fā)生發(fā)展中起著主導(dǎo)作用。慢性咽炎致病菌中檢出率排在首位的是α-溶血性鏈球菌(可高達(dá)54.4%～72.4%)[12,13]同屬于A組鏈球菌的β-溶血性鏈球菌在實驗組中檢出率可達(dá)12.8%，而對照組中僅為9.4%(χ2=0.522，P>0.05)[12]。據(jù)國內(nèi)學(xué)者研究報道， A組鏈球菌在咽后壁菌群構(gòu)成比從16.40%到40.32%不等 (α-溶血性鏈球菌為18.44%～35.48%, β-溶血性鏈球菌為3.80%～5.71%)[14～19]，但Shulman[20]認(rèn)為A組鏈球菌僅導(dǎo)致了5%～15%的成年人咽炎發(fā)病。

肺炎支原體是一種引起呼吸道感染的常見致病菌，許昱等[21]曾對5例咽拭子肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae)PCR-mp DNA檢測陽性的患者進(jìn)行針對性的抗生素治療，癥狀均得以緩解(3例顯效，2例有效)。Falck等[22]對12例慢性咽炎患者的咽后壁黏膜進(jìn)行肺炎衣原體體外培養(yǎng)，4例得到陽性結(jié)果；此外，免疫組化研究顯示12例患者中有10例對肺炎衣原體具有特異性抗體，9例肺炎衣原體肺炎特異性抗體滴度明顯增加，提示存在持續(xù)感染。因此，肺炎支原體可能是慢性咽炎的病因之一。此外需要指出，多位學(xué)者對慢性咽炎患者的咽后壁分泌物進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)并分離后，發(fā)現(xiàn)得到的菌株對口服廣譜抗生素存在明顯耐藥性[12,14,23]，因此，盲目地給予這類患者缺乏針對性和非系統(tǒng)的抗生素治療往往事倍功半。

2.1.2菌群紊亂 咽部發(fā)生微生態(tài)失平衡對咽炎的發(fā)生發(fā)展起著重要作用[9～11]。魯辛辛等[9]對100名正常成年人、160例慢性咽炎患者和150例急性咽炎患者的咽后壁粘膜分別進(jìn)行了菌群相對豐度與密度分析，結(jié)論認(rèn)為外籍菌與原籍菌的演替和消長與急性咽炎及慢性咽炎的急性發(fā)作相關(guān)，急、慢性咽炎之間咽后壁微生物群落的構(gòu)象存在差異，群落內(nèi)部紊亂是慢性炎癥的特征性指標(biāo)。張莉[10]在對咽炎患者的微生態(tài)學(xué)研究中指出，慢性咽炎患者咽部的微生物大部分是條件致病菌，當(dāng)其成為優(yōu)勢種群時就會導(dǎo)致咽炎發(fā)生。

綜上所述，病原微生物感染和菌群失調(diào)是引起慢性咽炎的重要病因，感染可導(dǎo)致咽部黏膜生態(tài)環(huán)境紊亂，長期濫用抗生素可加重菌群失調(diào)；在所有與慢性咽炎發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的微生物中，A組鏈球菌最為重要；但也有學(xué)者對細(xì)菌感染作為慢性咽炎的重要病因持不同意見，如：陳磊[24]認(rèn)為細(xì)菌感染主要引起急性咽炎而非慢性咽炎。

2.1.3鼻源性慢性咽炎—鼻后滴漏綜合征 由鼻腔、鼻竇炎癥和鼻咽部炎癥產(chǎn)生的分泌物可引起鼻后滴漏綜合征，分泌物對咽后壁黏膜的刺激可導(dǎo)致慢性咽炎。對于確診為鼻源性慢性咽炎的患者，針對鼻腔、鼻竇原發(fā)灶采用恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)治療總體有效率可以達(dá)88.7%[25]。黎琳等[26]研究發(fā)現(xiàn)，成人慢性咽部炎癥伴腺樣體肥大組患者的癥狀重于慢性咽部炎癥不伴腺樣體肥大組(χ2=14.638 2，P=0.000 1)。國外有學(xué)者認(rèn)為腺樣體的炎性反應(yīng)與兒童出現(xiàn)慢性咽炎的癥狀有密切關(guān)聯(lián)[3]，說明鼻咽部的炎癥可能促進(jìn)了慢性咽炎的發(fā)生和發(fā)展。

2.2非感染性因素 引起慢性咽炎的非感染性因素較多，主要有阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、職業(yè)暴露、咽喉反流和過敏性疾病等，非感染性因素合并微生物感染可使病情頑固難治。

2.2.1阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 流行病學(xué)研究證實， 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與慢性咽炎發(fā)病正相關(guān)，約有86%左右的OSAHS患者同時患有慢性咽炎，表現(xiàn)為咽干、咽痛和異物感等[28]；檢查可見咽粘膜慢性充血呈暗紫色、水腫、干燥和咽壁淋巴濾泡增生。OSAHS引發(fā)慢性咽炎的常見機(jī)制是患者長期張口呼吸引起咽部黏膜過度干燥[1]；葉京英等[27]認(rèn)為OSAHS患者睡眠時由于氣道反復(fù)發(fā)生阻塞，造成胸腔高負(fù)壓，引起胃食管反流也是其發(fā)病機(jī)制之一，因此部分患者表現(xiàn)為反流性食管炎和咽炎，抗反流治療可緩解癥狀；治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征可明顯改善咽炎癥狀；另外，作者認(rèn)為打鼾時的局部機(jī)械性振動也是其原因之一。

2.2.2職業(yè)暴露 慢性咽炎在部分職業(yè)中呈高發(fā)趨勢，如：教師和售票員等。教師不僅長時間并高分貝用力發(fā)聲，而且長期暴露于粉塵環(huán)境中，孫峰等[28]和杜勝利[29]曾對不同地區(qū)教師慢性病患病情況進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示不同地區(qū)的教師慢性咽炎的患病率都較高；即使是在環(huán)境極佳的北戴河工作，教師慢性咽炎的患病率也高達(dá)38.39%[30]。王順民[31]的定性研究顯示慢性咽炎發(fā)病率與授課量呈顯著正相關(guān)(P<0.01)，其定量研究顯示每周授課量超過18節(jié)時，慢性咽炎在各年齡段的發(fā)病率均達(dá)到最高值(表1)。另有研究報道，公交車司機(jī)、售票員和出租車司機(jī)是慢性咽炎高發(fā)人群，這類人群患慢性呼吸道疾病的概率遠(yuǎn)高于對照組(P<0.05)，其中慢性咽炎患病率校正比值比(ajusted odds ratio)為4.19 (95% CI 2.49～7.06)[32]。

表1 慢性咽炎發(fā)病率受授課量影響調(diào)查[31](例)

注：△組間比較具有顯著差異

2.2.3咽喉反流 (laryngopharyngeal reflux disease, LPRD) 胃食管內(nèi)容物向上反流至咽喉部后，對黏膜造成物理性和化學(xué)性刺激可引起咽部異物感、惡心干嘔等一系列慢性咽炎癥狀[3]。研究報道[33～35]，咽喉反流患者的典型癥狀有異物感、慢性咳嗽和頻繁清嗓等，而胃灼熱感或嘔吐等典型的胃食管反流癥狀卻缺如；提示咽喉反流是引起慢性咽炎的主要病因之一。

Del Gaudio等[36]采用埃索美拉唑治療咽炎患者時發(fā)現(xiàn)，治療4個月后26.7%的患者的反射性清嗓和咽部不適等慢性咽炎的典型癥狀得到明顯的改善，用藥6個月后這一比例上升到63.3%。金楊君等[37]用多潘立酮聯(lián)合奧美拉唑治療慢性咽炎，經(jīng)過為期4周的治療，68.3%的患者癥狀得到明顯改善；同時也有部分患者療效欠佳，提示可能合并其他病因，故這類患者治療更棘手。

在頑固性慢性咽炎患者中，55.36%合并咽喉反流[33]，具有咽異物感、梗阻感等慢性咽炎的癥狀；而同時具有反酸、上腹部燒灼感等消化系統(tǒng)癥狀的患者僅占12.5%；提示咽喉反流在頑固性慢性咽炎患者中有著較高發(fā)生率，且咽炎可能是咽喉反流的主要表現(xiàn)；在采用奧美拉唑治療咽喉反流性咽炎的患者時，發(fā)現(xiàn)實驗組癥狀緩解率(94.29%)較對照組(77.78%)高(P<0.05)[33]，進(jìn)一步證實咽喉反流是引起慢性咽炎的重要病因。

2.2.4生活習(xí)慣及其他 對吸煙、飲酒和辛辣食物三個因素進(jìn)行調(diào)查研究顯示，實驗組的慢性咽炎患病率均顯著高于對照組，合并吸煙、飲酒和嗜辛辣食物者慢性咽炎患病率更是高達(dá)95.80%[7]。有吸煙史者較無吸煙史者慢性咽炎發(fā)病率高(分別約為28.78%和9.80%，P< 0.01)，嗜辛辣飲食者較不嗜辛辣飲食者發(fā)病率高(分別為22.80%和10.11%，P< 0.01)，常熬夜者較不常熬夜者發(fā)病率高(分別為30.88%和9.46%，P< 0.01)[31](表2)。

表2 慢性咽炎發(fā)病率受生活習(xí)慣影響調(diào)查[31](例)

注：△組內(nèi)比較，P<0.01

過敏性疾病也可引起鼻咽、口咽甚至喉咽部不適。部分慢性咽炎與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，患者主觀癥狀有咽部異物感、咽喉發(fā)癢、咽部腫脹感和干咳等[27,38]。此類患者經(jīng)抗過敏治療(口服抗組胺藥物聯(lián)合局部用糖皮質(zhì)激素)6個月后有效率可達(dá)90.63%，但停藥后癥狀易復(fù)發(fā)[38]。另外還有報道認(rèn)為該病與微量元素缺乏、干燥冷空氣吸入等有關(guān)，在病程超過6個月的慢性咽炎患者血清中鋅含量低于對照組[39]。

3 慢性咽炎的發(fā)病機(jī)制

目前有關(guān)慢性咽炎的病因研究較多，但其機(jī)制研究不多，對發(fā)病機(jī)制的深入研究將有助于發(fā)現(xiàn)更有效的治療方案。

3.1慢性咽炎的神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制 Bathala[40]指出咽后壁的神經(jīng)末梢主要來自舌咽神經(jīng)分支，這些神經(jīng)末梢裸露在外起著傳感器的作用，可以感知咽后壁黏膜受到的各種物理、化學(xué)刺激，尤其是炎癥刺激；這些作用都離不開瞬時受體電位離子通道(transient receptor potentialion channels)的調(diào)節(jié)，而這些離子通道與P物質(zhì)的釋放相關(guān)[40]，其中最主要的受體有辣椒素受體(transient receptor potential vanilloid 1)和M8受體(transient receptor potential melastin 8)等，前者可被超過43 ℃的熱刺激和辣椒素激活，而緩激肽作為重要炎癥介質(zhì)則可在正常體溫下敏化辣椒素受體[41]從而引起咽部不適。M8受體與辣椒素受體作用不同，當(dāng)它被激活時可以引起涼快感抑制疼痛[42]，然而國內(nèi)學(xué)者對有關(guān)慢性咽炎的神經(jīng)生理學(xué)的機(jī)制研究目前仍是空白。

3.2細(xì)菌L型機(jī)制 A組鏈球菌屬革蘭陽性菌，它在抗生素(尤其是β-內(nèi)酰胺類)、高滲環(huán)境、溶菌酶、抗體等多種因素作用下可失去細(xì)胞壁而形成細(xì)菌細(xì)胞壁缺陷型，即細(xì)菌L型(L-form or L-phase)，與細(xì)菌型相對應(yīng)。L型細(xì)菌在宿主細(xì)胞內(nèi)生長繁殖并不斷帶來慢性損傷，與多種慢性疾病的發(fā)生密切相關(guān)[43]。L型細(xì)菌的返祖性又使得它在抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成的因素去除后，恢復(fù)完整的細(xì)胞壁成為親本菌株，故推測細(xì)菌L型侵入組織并在宿主細(xì)胞內(nèi)生長的特性可能是慢性咽炎反復(fù)發(fā)作、遷延不愈的根本原因。

于東紅等[44]對人慢性咽炎組織進(jìn)行細(xì)菌L型檢測發(fā)現(xiàn)，L型細(xì)菌培養(yǎng)陽性率為65.6%，組織切片革蘭氏染色陽性率為67.2%，并在透射電鏡下得到了證實；而細(xì)菌培養(yǎng)陽性率僅有18.8%。 葉京英等[27]得到的結(jié)果是慢性咽炎咽拭細(xì)菌L型培養(yǎng)或活組織切片細(xì)菌L型檢出陽性率可達(dá)67.2%至82%，而細(xì)菌培養(yǎng)檢出率僅為6.7%至40%。以上研究均提示革蘭氏陽性菌L型感染與慢性咽炎的發(fā)病和病程遷延不愈有密切聯(lián)系。

4 問題與展望

近年來有關(guān)慢性咽炎的病因和機(jī)制研究較少，本文僅列出慢性咽炎的主要病因及可能的作用機(jī)制；吸煙、飲酒作為公認(rèn)的慢性咽炎誘因缺乏組織病理學(xué)證據(jù)。此外，慢性咽炎的癥狀多樣、病程頑固，其機(jī)制亟待深入探討。

由于慢性咽炎的病因復(fù)雜而多元化，而任何疾病的治療都注重對因治療，因此對慢性咽炎的病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制研究將有助于為患者制定個體化治療方案，提高治療效果。而對慢性咽炎的神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制及細(xì)菌L型機(jī)制進(jìn)行更詳盡的研究可能會使人們重新認(rèn)識該疾病。