中低強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)結(jié)合低頻振動(dòng)干預(yù)對(duì)阿霉素誘發(fā)的心臟毒性作用和骨質(zhì)疏松的影響研究

傅文生 張庭然

1.重慶商務(wù)職業(yè)學(xué)院，重慶 4013312.西南大學(xué)體育學(xué)院國(guó)家體育總局體質(zhì)評(píng)價(jià)與運(yùn)功機(jī)能監(jiān)控重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400715

癌癥發(fā)病率的持續(xù)上升已經(jīng)成為嚴(yán)重的社會(huì)問(wèn)題，有流行病學(xué)研究報(bào)告指出每年新增罹患的癌癥人數(shù)約為1 400萬(wàn)，由于社會(huì)、自然等環(huán)境的影響新增發(fā)病人數(shù)還在持續(xù)上升，2035 年預(yù)計(jì)會(huì)達(dá)到每年新增2 000萬(wàn)患者[1]。但因?yàn)榭萍嫉倪M(jìn)步和醫(yī)療技術(shù)的提升以及人們對(duì)癌癥的認(rèn)知的深入，癌癥的5年存活率大幅提升，癌癥患者的生存期也有所延長(zhǎng)，癌癥生還者的人口數(shù)也持續(xù)增加中。雖然死于癌癥的病患減少，但癌癥治療后所引起的并發(fā)癥卻是癌癥生還者必須面對(duì)的現(xiàn)實(shí)困難，如何幫助癌癥生還者提升體適能對(duì)抗并發(fā)癥，回歸正常的工作和生活，已經(jīng)成為癌癥后續(xù)治療的熱點(diǎn)議題。阿霉素(doxorubicin，Dox)是一種蒽環(huán)類抗生素可以用來(lái)治療多種癌癥，但其副作用是會(huì)引起不可逆轉(zhuǎn)的致命性心毒素和嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松。阿霉素的心臟毒性可能會(huì)導(dǎo)致心臟衰竭而其對(duì)成骨細(xì)胞的抑制作用使得骨髓質(zhì)和骨皮質(zhì)厚度下降[2]，但是因?yàn)榘⒚顾氐闹伟┋熜э@著，副作用相比癌癥的威脅可以被接受，因此阿霉素仍是治療癌癥常用藥。阿霉素導(dǎo)致心肌內(nèi)活性氧化物(reactive oxygen species，ROS)的增加被認(rèn)為是其引起心臟功能不良的最主要原因，若增加心臟的抗氧化能力有可能能夠降低阿霉素對(duì)心臟所造成的傷害[3]。大量研究證實(shí)運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)能減緩心肌梗塞發(fā)生時(shí)造成心肌缺血再灌注的傷害，而活性氧化物是造成缺血再灌注傷害的主要原因，這與阿霉素所引起心臟功能不良的機(jī)制是相同的，因此生理學(xué)家也利用運(yùn)動(dòng)來(lái)對(duì)抗阿霉素所引起心臟毒性[4]。Sturgeon等發(fā)現(xiàn)小鼠進(jìn)行跑臺(tái)訓(xùn)練有助于阿霉素對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用，但無(wú)法減緩阿霉素引起的心臟毒性。而Parry等[5]的研究認(rèn)為自主運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)可以減緩阿霉素引起的心臟毒性，且不會(huì)降低阿霉素的抗癌功效。但是目前此類研究較少，且研究結(jié)果不一致，運(yùn)動(dòng)對(duì)阿霉素引起的心臟毒性的影響效果尚不能確認(rèn)。阿霉素的另一大副作用，即誘發(fā)嚴(yán)重骨質(zhì)疏松。也被認(rèn)為通過(guò)運(yùn)動(dòng)干預(yù)能夠得到有效改善[5]。蘇紅燕等[6]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)小鼠進(jìn)行高強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可以有效降低阿霉素誘導(dǎo)的骨密度下降和骨代謝失平衡，降低小鼠骨質(zhì)疏松的程度。綜上所述，進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)能夠?qū)?duì)阿霉素導(dǎo)致的心臟毒性和骨質(zhì)疏松起到緩解作用。但是先前蘇紅燕等的研究中，采用的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度為高強(qiáng)度，雖然能夠改善骨質(zhì)疏松，但使用阿霉素進(jìn)行治療的患者多為身體虛弱的癌癥患者，是難以完成如此高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，該方案實(shí)踐有較大困難。本研究中將以低強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)結(jié)合低頻振動(dòng)為運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案，對(duì)使用阿霉素的小鼠進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)，旨在探討運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)于阿霉素引發(fā)的機(jī)體性毒性和骨質(zhì)疏松的影響效果，為具有癌癥患者體適能的恢復(fù)制定具有可操作性的運(yùn)動(dòng)處方提供理論參考。

1 材料和方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及分組

1.1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：本研究采用50只SPF 級(jí)，雄性昆明種小鼠，體重20.0～25.0 g，由河南省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物許可證號(hào)為SCXK(豫) 2005-0001。8 周齡雌性SD小鼠 64 只。動(dòng)物購(gòu)入后，在(22±3)℃，相對(duì)濕度45%～60%的動(dòng)物房環(huán)境下進(jìn)行分籠飼養(yǎng)，每日提供足夠食物，自由飲水，明暗期12 h/12 h。飼養(yǎng)員對(duì)小鼠飲食量、飲水量、排泄物、背毛進(jìn)行日常觀察。

1.1.2實(shí)驗(yàn)分組：動(dòng)物購(gòu)回適應(yīng)本實(shí)驗(yàn)室環(huán)境和飲食1周后，被隨機(jī)分為5組，每組10只：安靜對(duì)照組(control group，C組，n=10)、阿霉素對(duì)照組(Dox group，D組，n=10)、跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)+阿霉素組(run+Dox group，RD組，n=10)、振動(dòng)訓(xùn)練+阿霉素組(vibration+Dox group，VD組，n=10)、跑臺(tái)+振動(dòng)+阿霉素組(run+ vibration+Dox group，RVD組，n=10)。

1.1.3干預(yù)方案：運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案：RD組、VD組、RVD組中都采用了運(yùn)動(dòng)方案，在適應(yīng)性飼養(yǎng)后1周后進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)，共為期8周，每周訓(xùn)練次數(shù)為5次，其中跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)采用速度為12 m/min，振動(dòng)干預(yù)中振幅為2 mm、振頻為30 Hz，跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)利用江蘇賽昂斯公司生產(chǎn)的SA101小動(dòng)物跑臺(tái)執(zhí)行，振動(dòng)干預(yù)利用美國(guó)Power plate PRO5振動(dòng)訓(xùn)練臺(tái)執(zhí)行。藥物干預(yù)方案：參考蘇紅燕等的Dox給藥方案[6]，D組、RD組、VD組、RVD組在進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)的第15天開始，每天腹腔注射方式對(duì)小鼠進(jìn)行給藥。劑量為1.5 mg/kg 體重的2 mg/mL 的鹽酸阿霉素，連續(xù)該藥10 d，C組小鼠在同一周期內(nèi)每日注射等量的生理鹽水。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與流程：①將所有小鼠進(jìn)行1周的適應(yīng)性喂養(yǎng)，并在這一周內(nèi)對(duì)小鼠骨密度和骨質(zhì)代謝進(jìn)行前測(cè)；②對(duì)小鼠進(jìn)行分組，RD組、VD組、RVD組開始執(zhí)行運(yùn)動(dòng)方案，C組和D組小鼠在籠內(nèi)正常喂養(yǎng)活動(dòng)；③在D組、RD組、VD組、RVD組進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)的第15天開始，每天腹腔注射方式對(duì)小鼠進(jìn)行Dox給藥，連續(xù)10 d。C組小鼠在同一周期內(nèi)每日注射等量的生理鹽水；④8周訓(xùn)練結(jié)束后進(jìn)行后測(cè)(包括骨密度、骨質(zhì)代謝、心臟超聲波圖像、心臟功能)。

1.2.2樣本采集：(1)血樣采集：所有小鼠保持禁食12 h，后抽取腹部主動(dòng)脈血3 mL，在常溫下靜置 30 min后，利用低溫離心機(jī)以4 000 r/min 離心10 min，提取血清，置于-20 ℃冰箱進(jìn)行保存。(2)股骨樣本采集：小鼠處死條件及方法同前期研究，處死后剝離小鼠雙側(cè)股骨，去除股骨上的肌肉和結(jié)締組織后，分別稱雙側(cè)股骨鮮重，分別用浸透生理鹽水的紗布包裹每側(cè)股骨，做好標(biāo)記，-20 ℃保持待檢。

1.2.3心臟超聲波檢測(cè)：將小鼠放置于一個(gè)含有2%動(dòng)物用吸入式麻醉氣體異氟烷(深圳瑞沃德生命科技有限公司生產(chǎn))的密封置物盒內(nèi)進(jìn)行麻醉。麻醉完成后，將小鼠置于心肺功能測(cè)試和心電圖(ECG)的檢測(cè)平臺(tái)上。利用固定裝置將小鼠四肢進(jìn)行完全固定，利用去毛膏(美國(guó)產(chǎn)Church & Dwight生物科技公司生產(chǎn))將前胸和左側(cè)胸外側(cè)區(qū)域進(jìn)行清除，并在該處涂抹超聲波傳導(dǎo)膠(Home Care Technology Co., Ltd, Tainan, Taiwan)以便減少探頭與皮膚接觸面間空隙，并加強(qiáng)探頭表面與體內(nèi)超聲波的相互傳送。本研究探頭的頻率與速率 (frame rate) 分別是 40 MHz和 30 Hz。小鼠的體內(nèi)心臟功能測(cè)量使用小型動(dòng)物專用的超聲波系統(tǒng)(S-Sharp Corporation, Taipei, Taiwan)。首先檢測(cè)小鼠心臟長(zhǎng)軸(long-axis)以取得左心室 M-mode 影像(用來(lái)判左心室心壁厚度和左心室心腔的寬度)。接著將探頭放在心尖(apical)利用脈沖多普勒(pulsed-wave doppler)影像偵測(cè)心臟四腔(four-chamber views)來(lái)分析小鼠的二尖瓣(mitral valve)和主動(dòng)脈瓣(aortic valve)血流速度。檢測(cè)主要指標(biāo)包括：心室后壁收縮厚度(posterior wall systole，PWs)、心室后壁舒張厚度(posterior wall diastole，PWd)、心室中膈壁收縮厚度(interventricular septum systole，IVSs)、心室中膈壁舒張厚度(interventricular septum diastole，IVSs)、心室內(nèi)徑收縮(interior dimention systole，IDs)、心室內(nèi)徑舒張(interior dimention diastole，IDs)、心臟收縮時(shí)心室壁相對(duì)厚度(relative wall thickness systole，RWTs)、心臟舒張時(shí)心室壁相對(duì)厚度(relative wall thickness diastole，RWTs)、二尖瓣血流速度(mitral valve，MV)、主動(dòng)脈瓣血流速度(aortic valve blood flow velocity，AV)、心肌縮短率(fractional shortening，F(xiàn)S)、射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)、心率(heart rate，HR)、心搏量(stroke volume，SV)、心輸出量(cardiac output，CO)、等容舒張時(shí)間(isovolumic relaxation time，IVRT)、等容收縮時(shí)間(isovolumic contraction time，IVCT)、心肌性能指數(shù)(myocardial performance Index，MPI)。

1.2.4股骨骨密度檢測(cè)：股骨骨密度測(cè)定從-80 ℃冰箱中取出各組小鼠左側(cè)股骨，室溫放置，待其自然解凍后，檢測(cè)使用美國(guó)產(chǎn)Faxitron ultrafocus100雙能X線骨密度儀測(cè)小型動(dòng)物模式測(cè)量各組股骨遠(yuǎn)端骨密度。

1.2.5骨質(zhì)代謝指標(biāo)檢測(cè)：本研究利用鄰-甲酚酞絡(luò)合酮終點(diǎn)比色法對(duì)血鈣濃度(Ca2+)進(jìn)行測(cè)定，試劑盒由上海恒遠(yuǎn)公司提供，利用日本廠日立-7100全自動(dòng)生化分析儀；采用酶免法和上海信帆生物科技有限公司提供的試劑盒測(cè)定血清堿性磷酸酶(ALP)、骨鈣素(BGP)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP5b)，用美國(guó) MUL2TISCAN MK3 酶標(biāo)儀進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 分組及干預(yù)方案(表1)

表1 分組干預(yù)方案Table 1 Grouping intervention plan

2.2 心臟超聲波影響測(cè)試結(jié)果(表2)

表2 各組心臟超聲波測(cè)試結(jié)果(mm)Table 2 Results of heart ultrasound test(mm)

注：與C組比較，1P<0.05；與D組比較，2P<0.05；與RD組比較，3P<0.05；與VD組比較，4P<0.05。

表2顯示：①心室后壁收縮(PWs)指標(biāo)，D組心室厚度顯著低于C組(P<0.05)，RD組、VD組厚度顯著高于D組(P<0.05)，且顯著低于C組(P<0.05)；RVD組心室厚度顯著高于D組(P<0.05)，其厚度雖低于C組，高于RD組和VD組，但差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。②心臟后壁舒張(PWd)指標(biāo)，D組心室厚度顯著低于C組(P<0.05)，RVD組心室厚度顯著高于D組(P<0.05)，其厚度雖低于C組，高于RD組和D組，但差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。③心室間隔收縮(IVSs)指標(biāo)，D組心室厚度顯著低于C組(P<0.05)，RD組、VD組厚度顯著高于D組(P<0.05)，且顯著低于C組后壁舒張(P<0.05)；RVD組心室厚度顯著高于D組和VD組(P<0.05)，其厚度雖低于C組，高于RD組組，但差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。④心室中膈壁舒張厚度(IVSs)，心室內(nèi)徑收縮(IDs)，心室內(nèi)徑舒張(IDs)，心臟收縮時(shí)心室壁相對(duì)厚度(RWTs)，心臟舒張時(shí)心室壁相對(duì)厚度(RWTs)等指標(biāo)方面，各組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。該結(jié)果表明阿霉素會(huì)導(dǎo)致小鼠左心室心壁變薄，而跑臺(tái)干預(yù)和振動(dòng)干預(yù)會(huì)一定程度抑制阿霉素導(dǎo)致的小鼠左心室心壁厚度變薄，而跑臺(tái)結(jié)合振動(dòng)干預(yù)能夠顯著抑制阿霉素導(dǎo)致的小鼠左心室心壁厚度變薄，且與控制組沒有顯著性差異。

2.3 心臟血流檢測(cè)結(jié)果(表3)

表3 各組心臟血流檢測(cè)結(jié)果Table 3 Results of cardiac blood flow test

注：與C組比較，1P<0.05；與D組比較，2P<0.05；與RD組比較，3P<0.05；與VD組比較，4P<0.05。

表3顯示：①二尖瓣血流速度(MV)指標(biāo)，D組二尖瓣血流速度顯著小于C組(P<0.05)，RD組、VD組二尖瓣血流速度顯著大于D組(P<0.05)，且顯著小于C組(P<0.05)；RVD組二尖瓣血流速度顯著大于D組和VD組(P<0.05)，顯著小于C組(P<0.05)。②主動(dòng)脈瓣血流速度(AV)指標(biāo)，D組主動(dòng)脈瓣血流速度顯著小于C組(P<0.05)，RD組、VD組主動(dòng)脈瓣血流速度顯著大于D組(P<0.05)，且顯著小于C組(P<0.05)；RVD組主動(dòng)脈瓣血流速度顯著大于D組、RD組和VD組(P<0.05)，顯著小于C組(P<0.05)。③心肌縮短率(FS)指標(biāo)，D組心肌縮短率顯著小于C組(P<0.05)，RD組、VD組心肌縮短率顯著大于D組(P<0.05)，且顯著小于C組(P<0.05)；RVD組心肌縮短率顯著大于D組，與C組、RD組、VD組不具有顯著性差異(P>0.05)。④射血分?jǐn)?shù)(EF)指標(biāo)，D組射血分?jǐn)?shù)顯著小于C組(P<0.05)，RD組、VD組射血分?jǐn)?shù)顯著大于D組(P<0.05)，且顯著小于C組(P<0.05)；RVD組射血分?jǐn)?shù)顯著大于D組、RD組和VD組(P<0.05)，與C組不具有顯著性差異(P>0.05)。⑤心搏量(SV)指標(biāo)，D組心搏量顯著小于C組(P<0.05)，RD組、VD組心搏量顯著大于D組(P<0.05)，且顯著小于C組(P<0.05)；RVD組心搏量顯著大于D組(P<0.05)。⑥等容舒張時(shí)間(IVRT)，D組等容舒張時(shí)間顯著小于C組(P<0.05)，RD組、VD組等容舒張時(shí)間顯著大于D組(P<0.05)，且顯著小于C組(P<0.05)；RVD組等容舒張時(shí)間顯著大于D組、RD組和VD組(P<0.05)，顯著小于C組(P<0.05)。⑦心率(HR)、心輸出量(cardiac output，CO)、等容收縮時(shí)間(IVCT)；心肌性能指數(shù)(MPI)指標(biāo)，C組、D組、RD組、VD組、RVD組組間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究結(jié)果表明阿霉素會(huì)造成心臟功能減退，跑臺(tái)干預(yù)和振動(dòng)干預(yù)會(huì)一定程度緩解阿霉素誘發(fā)的心臟毒性作用。跑臺(tái)結(jié)合振動(dòng)干預(yù)會(huì)一定程度緩解阿霉素誘發(fā)的心臟毒性作用。

2.4 骨密度、骨質(zhì)代謝測(cè)試結(jié)果(表4)

表4顯示：①骨密度指標(biāo)，各組前測(cè)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。D組、RD組、VD組后測(cè)結(jié)果顯著低于前測(cè)(P<0.05)。C組、RVD組后測(cè)與前測(cè)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。D組后測(cè)結(jié)果顯著低于C組(P<0.05)，RD組、VD組后測(cè)結(jié)果顯著高于D組(P<0.05)，且顯著低于C組(P<0.05)；RVD組后測(cè)結(jié)果顯著大于D組。②Ca2+指標(biāo)，各組前測(cè)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。D組、RD組、VD組、RVD組后測(cè)結(jié)果顯著高于前測(cè)(P<0.05)。C組后測(cè)與前測(cè)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。D組后測(cè)結(jié)果顯著低于C組(P<0.05)，RD組、VD組后測(cè)結(jié)果顯著低于D組(P<0.05)，且顯著高于C組(P<0.05)；RVD組后測(cè)結(jié)果顯著低于D組、RD組、VD組(P<0.05)、顯著高于C組(P<0.05)。③ALP指標(biāo)，各組前測(cè)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。D組、RD組、VD組、RVD組后測(cè)結(jié)果顯著高于前測(cè)(P<0.05)。C組后測(cè)與前測(cè)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。D組后測(cè)結(jié)果顯著低于C組(P<0.05)，RD組、VD組后測(cè)結(jié)果顯著低于D組(P<0.05)，且顯著高于C組(P<0.05)；RVD組后測(cè)結(jié)果顯著低于D組(P<0.05)、顯著高于C組(P<0.05)。④BGP指標(biāo)，各組前測(cè)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。D組、RD組、VD組后測(cè)結(jié)果顯著高于前測(cè)(P<0.05)。C組、RVD組后測(cè)與前測(cè)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。D組后測(cè)結(jié)果顯著低于C組(P<0.05)，RD組、VD組后測(cè)結(jié)果顯著低于D組(P<0.05)，且顯著高于C組(P<0.05)；RVD組后測(cè)結(jié)果顯著低于D組(P<0.05)。⑤TRACP5b指標(biāo)，各組前測(cè)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。D組、RD組、VD組后測(cè)結(jié)果顯著低于前測(cè)(P<0.05)。C組、RVD組后測(cè)與前測(cè)差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。D組后測(cè)結(jié)果顯著低于C組(P<0.05)，RD組、VD組后測(cè)結(jié)果顯著高于D組(P<0.05)，且顯著低于C組(P<0.05)；RVD組后測(cè)結(jié)果顯著低于D組、RD組、VD組(P<0.05)。

表4 各組骨密度和骨質(zhì)代謝檢測(cè)結(jié)果Table 4 Results of bone mineral density and bone metabolism tests

注：與前測(cè)比較，*P<0.05；與C組比較，1P<0.05；與D組比較，2P<0.05；與RD組比較，3P<0.05；與VD組比較，4P<0.05。

3 討論

3.1 運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)阿霉素誘發(fā)的心臟毒性作用的影響

目前癌癥和治療癌癥產(chǎn)生的副作用嚴(yán)重影響癌癥患者的生活質(zhì)量和生命安全。許多學(xué)者開始嘗試?yán)眠\(yùn)動(dòng)干預(yù)來(lái)降低癌癥產(chǎn)生的毒副作用進(jìn)而提高長(zhǎng)期接受藥物治療者的生活質(zhì)量，并被證明有較好的效果[7]。利用運(yùn)動(dòng)干預(yù)減輕阿霉素心臟毒性的研究也成為近年研究熱點(diǎn)之一，大量研究結(jié)果表明運(yùn)動(dòng)能夠顯著緩解阿霉素導(dǎo)致的心臟功能不良。Xing等[8]研究將小鼠分成不運(yùn)動(dòng)、運(yùn)動(dòng)、不運(yùn)動(dòng)+阿霉素及運(yùn)動(dòng)+阿霉素4組，在注射腫瘤細(xì)胞后進(jìn)行2周的低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)干預(yù)能夠提升阿霉素抗癌的功效，阿霉素會(huì)誘發(fā)心功能減退，運(yùn)動(dòng)能夠緩解阿霉素所引起的心功能衰退。Xing等[8]的研究結(jié)果還顯示運(yùn)動(dòng)干預(yù)無(wú)法緩解阿霉素導(dǎo)致的心臟功能衰退。Parry等[5]研究顯示阿霉素可以有效的抑制腫瘤的成長(zhǎng)，但并未發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可以增加阿霉素的抗癌功效，但運(yùn)動(dòng)可以降低阿霉素的心臟毒性，減緩阿霉素對(duì)心臟的傷害。各研究結(jié)果不一致的原因可能是運(yùn)動(dòng)形式、強(qiáng)度存在差異，以及運(yùn)動(dòng)干預(yù)的時(shí)間點(diǎn)不一致。本研究結(jié)果表明阿霉素會(huì)導(dǎo)致小鼠左心室心壁變薄，而跑臺(tái)干預(yù)和振動(dòng)干預(yù)會(huì)一定程度抑制阿霉素導(dǎo)致的小鼠左心室心壁厚度變薄，而跑臺(tái)結(jié)合振動(dòng)干預(yù)能夠顯著抑制阿霉素導(dǎo)致的小鼠左心室心壁厚度變薄，且與控制組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Nishida等[9]發(fā)現(xiàn)接受阿霉素注射小鼠的左心室收縮及舒張功能 (心搏量及等量舒張時(shí)間) 似乎比注射癌細(xì)胞+阿霉素 (有無(wú)運(yùn)動(dòng)) 組的心臟功能差，當(dāng)觀察左心室心壁厚度時(shí)，同樣發(fā)現(xiàn)只注射阿霉素小鼠的左心室壁變薄。本研究顯示阿霉素會(huì)導(dǎo)致小鼠左心室心壁變薄和心臟血流量減少，而跑臺(tái)干預(yù)和振動(dòng)干預(yù)會(huì)一定程度抑制阿霉素導(dǎo)致的小鼠左心室心壁厚度變薄和心臟血流量減少，而跑臺(tái)結(jié)合振動(dòng)干預(yù)能夠顯著抑制阿霉素導(dǎo)致的小鼠左心室心壁厚度變薄和心臟血流量減少；當(dāng)下關(guān)于阿霉素產(chǎn)生心臟毒性的作用機(jī)制尚不十分明確，但目前有阿霉素引起氧自由基過(guò)量導(dǎo)致的氧化損傷、Fe2+代謝紊亂、Ca2+超量代謝、TOPⅡβ介導(dǎo)的蒽環(huán)類心臟毒性分子機(jī)制被提出等。其中阿霉素誘發(fā)氧自由基過(guò)量心肌氧化傷害得到較多的認(rèn)同[10]。阿霉素誘發(fā)的心臟毒性具有進(jìn)展性和不可逆性特征，會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)心肌疾病、心力衰竭，嚴(yán)重者甚至死亡。目前有部分藥物能夠緩解阿霉素導(dǎo)致的心臟毒性，但是由于阿霉素等蒽環(huán)類藥物基本作為二線抗腫瘤藥物用于臨床，針對(duì)患者多為已經(jīng)經(jīng)歷一線藥物使用，且有一定病程，身體狀態(tài)較差，過(guò)多用藥可能會(huì)增加身體負(fù)擔(dān)，一些患者還會(huì)出現(xiàn)腎毒性和耳毒性表現(xiàn)。大多數(shù)研究認(rèn)為，進(jìn)行規(guī)律運(yùn)動(dòng)能夠增加生物體抗氧化傷害能力，其中對(duì)心肌缺血再灌注造成的氧化傷害的預(yù)防效應(yīng)尤其明顯。結(jié)合阿霉素心臟毒性的產(chǎn)生機(jī)制，進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)能夠顯著緩解阿霉素導(dǎo)致的心臟形態(tài)及機(jī)能變化。以往研究認(rèn)為，需要在中強(qiáng)度(70%最大攝氧量強(qiáng)度)跑步運(yùn)動(dòng)能夠達(dá)到抗氧化作用，但是對(duì)于癌癥患者，70%最大攝氧量強(qiáng)度跑步運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度太高，本研究嘗試將低強(qiáng)度(50%～60%最大攝氧量強(qiáng)度)跑步運(yùn)動(dòng)結(jié)合低強(qiáng)度振動(dòng)訓(xùn)練結(jié)合作為運(yùn)動(dòng)處方進(jìn)行使用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純進(jìn)行低強(qiáng)度跑臺(tái)訓(xùn)練或者低強(qiáng)度振動(dòng)訓(xùn)練雖然對(duì)心臟起到一定保護(hù)作用，但還是產(chǎn)生明顯的心臟形態(tài)和功能的變化，而低強(qiáng)度跑步運(yùn)動(dòng)結(jié)合低強(qiáng)度振動(dòng)訓(xùn)練能夠明顯防止阿霉素心臟毒性導(dǎo)致的心室變薄以及心臟血流減小等問(wèn)題出現(xiàn)，并且與先前學(xué)者研究中強(qiáng)度訓(xùn)練跑臺(tái)干預(yù)的所達(dá)到的效果基本一致。綜上所述，低強(qiáng)度跑步運(yùn)動(dòng)結(jié)合低強(qiáng)度振動(dòng)訓(xùn)練對(duì)于利用阿霉素進(jìn)行治療的癌癥患者具有較高的可操作性，且其能夠?qū)Π⒚顾匦呐K毒性作用具有較好預(yù)防效果。

3.2 運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)阿霉素誘發(fā)骨質(zhì)疏松的影響

阿霉素雖然抗腫瘤方面具有較好的療效，但是阿霉素除具有心臟毒性外，其能顯著降低骨礦含量和骨密度也被眾多研究所證實(shí)[11]。本研究顯示，D組與前測(cè)以及對(duì)照組相比與其骨密度顯著下降，而血清堿性磷酸酶、骨鈣素、抗酒石酸酸性磷酸酶 5b等骨代謝標(biāo)志物顯著上升，出現(xiàn)顯著性差異，這說(shuō)明阿霉素確實(shí)可以導(dǎo)致骨密度下降和骨吸收作用增加。Orcy等[12]認(rèn)為阿霉素誘發(fā)骨質(zhì)疏松的發(fā)病的機(jī)制是阿霉素的使用導(dǎo)致成骨細(xì)胞數(shù)量減少和活性降低，而破骨細(xì)胞數(shù)量和活性大幅增加，最終成骨細(xì)胞的骨生成作用減弱與破骨細(xì)胞的骨吸收作用增強(qiáng)。蘇紅燕等[6]認(rèn)為，阿霉素作用線粒體導(dǎo)致其過(guò)度氧化， 進(jìn)而造成細(xì)胞的損傷，阿霉素與成骨細(xì)胞線粒體相互作用導(dǎo)致氧自由基對(duì)成骨細(xì)胞損傷，進(jìn)而使成骨作用下降，RD組VD組與前測(cè)和對(duì)照組相比其骨密度顯著下降，而血清堿性磷酸酶、骨鈣素、抗酒石酸酸性磷酸酶5b等骨代謝標(biāo)志物顯著上升，但骨密度顯著高于D組、骨吸收標(biāo)志物顯著低于D組，這表明單純進(jìn)行低強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)或者低強(qiáng)度振動(dòng)訓(xùn)練，能夠一定程度阻止破骨細(xì)胞骨吸收作用和骨密度的下降，但是因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)強(qiáng)度或者運(yùn)動(dòng)量的限制導(dǎo)致該作用收到限制。Moreira等[13]認(rèn)為利用運(yùn)動(dòng)改善骨健康的方案中，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)時(shí)間是對(duì)骨密度和骨代謝影響的重要因素，一般低強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)對(duì)骨骼基本上產(chǎn)生作用較小，而過(guò)度的運(yùn)動(dòng)對(duì)于骨骼是有害的，中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)較為適合。但本研究秉持制定對(duì)癌癥患者提供具有現(xiàn)實(shí)可操作性的改善骨健康運(yùn)動(dòng)處方的理念，根據(jù)癌癥患者身體狀況，認(rèn)為中高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)和過(guò)大運(yùn)動(dòng)量不適用于癌癥患者，本研究將低強(qiáng)度跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)結(jié)合低頻振動(dòng)干預(yù)作為運(yùn)動(dòng)館處方，RVD組骨密度與前測(cè)和對(duì)照組相比，沒有顯著性差異，雖然部分骨吸收標(biāo)志物顯著高于前測(cè)和對(duì)照組，但并未導(dǎo)致骨密度的顯著變化。該結(jié)果可能與運(yùn)動(dòng)量和運(yùn)動(dòng)方式兩因素有關(guān)，該組運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度與D組和VD組基本一致，均屬低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，但RVD組運(yùn)動(dòng)時(shí)間較長(zhǎng)，骨骼能夠收到較多的沖擊力，跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)已被多次證實(shí)能夠改善骨代謝，降低骨吸收，跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉產(chǎn)生的SSD收縮和蹬伸過(guò)程中地面給予的反作用力，均對(duì)下肢骨產(chǎn)生應(yīng)力性刺激，能夠幫助骨量的積累。振動(dòng)干預(yù)作為功能性訓(xùn)練常用手段[14]，Bezrati-Benayed、巴洪冰等[15-16]證明振動(dòng)訓(xùn)練能夠顯著改善骨密度和骨質(zhì)代謝，振動(dòng)干預(yù)能產(chǎn)生與跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)相似的下肢應(yīng)力刺激促進(jìn)骨量積累。振動(dòng)干預(yù)還能顯著增加外周和循環(huán)系統(tǒng)血量、淋巴和靜脈引流量，進(jìn)而導(dǎo)致腿部骨和骨骼肌血流灌注量提升，從而促進(jìn)骨密度提升[17]，此外振動(dòng)干預(yù)還會(huì)顯著提升IGF-1和GH的血樣濃度，IGF-1和GH已被證明其水平變化與骨密度變化具有顯著關(guān)系[18]。綜上所述，低強(qiáng)度跑步運(yùn)動(dòng)結(jié)合低強(qiáng)度振動(dòng)訓(xùn)練能夠?qū)Π⒚顾卣T發(fā)的骨質(zhì)疏松具有較好預(yù)防和治療作用。

4 結(jié)論

阿霉素的使用會(huì)導(dǎo)致小鼠左心室心壁變薄和心臟血流量減少，而跑臺(tái)干預(yù)和振動(dòng)干預(yù)會(huì)一定程度抑制阿霉素導(dǎo)致的小鼠左心室心壁厚度變薄和心臟血流量減少，而跑臺(tái)結(jié)合振動(dòng)干預(yù)能夠顯著抑制阿霉素導(dǎo)致的小鼠左心室心壁厚度變薄和心臟血流量減少。

阿霉素的使用會(huì)導(dǎo)致小鼠骨密度下降和骨吸收作用的增加，低強(qiáng)度跑步運(yùn)動(dòng)結(jié)合低強(qiáng)度振動(dòng)訓(xùn)練對(duì)于利用阿霉素進(jìn)行治療的癌癥患者具有較高的可操作性，且其能夠?qū)Π⒚顾卣T發(fā)的骨質(zhì)疏松具有較好預(yù)防和治療作用。