2型糖尿病血清Apelin-13的變化水平與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系

吳繼芳 朱海泉 宋婕 吳冬霞 趙斯芹

連云港市第一人民醫(yī)院高新院區(qū)創(chuàng)傷二病區(qū)，江蘇 連云港 222000

糖尿病是世界上最具挑戰(zhàn)性的健康問(wèn)題之一，近年來(lái)其發(fā)病率迅速上升[1-2]。該疾病與骨質(zhì)疏松引起的脆性骨折密切相關(guān)，2型糖尿病已被確定為骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折的最重要危險(xiǎn)因素之一[3]。糖尿病骨脆性的機(jī)制很復(fù)雜，可能包括高血糖、氧化應(yīng)激、晚期糖基化終產(chǎn)物、治療引起的低血糖、某些對(duì)骨骼和礦物質(zhì)代謝有直接作用的抗糖尿病藥物，以及所有這些都是導(dǎo)致2型糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的原因[4]。糖尿病相關(guān)骨質(zhì)疏松癥與2型糖尿病死亡率之間的關(guān)系也已得到證實(shí)[5]。然而，一些2型糖尿病患者的骨密度(bone mineral density，BMD)較低，部分患者BMD正?；蛟黾覽6]，這表明一些因素可能影響2型糖尿病患者的BMD水平，并檢測(cè)這些因素及其相關(guān)性可能有助于醫(yī)師預(yù)防2型糖尿病患者的骨質(zhì)疏松癥，但在這方面的研究很少。而且，Apelin是人G蛋白的肽和內(nèi)源性配體。許多研究表明Apelin可以調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)，胰島素分泌和敏感性[7]。Apelin-13是研究最多的Apelin類型之一，作為具有抗肥胖和抗糖尿病特性的有益肽出現(xiàn)，被認(rèn)為是代謝紊亂中有希望的治療靶點(diǎn)[8]。一些研究表明，Apelin-13可以調(diào)節(jié)多種生理功能，并與糖尿病、肥胖、高血壓和心血管疾病密切相關(guān)。在一項(xiàng)對(duì)69例2型糖尿病患者的研究中，Du等[8]發(fā)現(xiàn)增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者血清Apelin-13水平顯著升高，提示Apelin-13與增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變呈正相關(guān)。糖尿病腎病是終末期腎病的主要原因，在最近發(fā)表的一項(xiàng)研究中，Chen等[9]主張Apelin-13可能是通過(guò)調(diào)節(jié)組蛋白乙?；饔玫男滦椭委熀蜻x藥物。另外，Apelin-13還可以減輕胰腺中糖尿病相關(guān)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[10]。這些研究表明Apelin-13在糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的治療中發(fā)揮重要作用。隨后，筆者推測(cè)Apelin-13的血清水平可能與2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生有關(guān)。但是，到目前為止，Apelin-13與BMD之間的關(guān)系尚未被研究。因此，本研究的目的是調(diào)查Apelin-13血清水平與BMD以及其他參數(shù)之間的關(guān)系，并確定Apelin-13對(duì)2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的影響。

1 材料和方法

1.1 一般臨床資料

納入在我院2015年1月至2017年9月就診的152例2型糖尿病患者。記錄所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)和疾病持續(xù)時(shí)間。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為2型糖尿病的患者和同意參加本研究并在研究開(kāi)始時(shí)簽署書面知情同意書的所有檢查和程序的患者；排除血液病、惡性腫瘤、甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病和嚴(yán)重的心臟、肝臟和腎臟疾病。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有程序均按照倫理審批機(jī)構(gòu)指導(dǎo)原則進(jìn)行。禁食過(guò)夜后，收集血樣以在入院后的第二天測(cè)量Apelin-13、I型前膠原氨基端前肽(procollagen type-I N propeptide，PINP)、I型膠原羧基端肽(pyridinoline cross-linked carboxyterminal telopeptide of type Ⅰ collagen，ICTP)。

1.2 研究方法

用市售人酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒測(cè)定Apelin-13的血清水平，并用放射免疫測(cè)定法測(cè)定血清PINP和ICTP的水平。此外，兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的技術(shù)人員使用雙能X線吸收測(cè)量掃描儀測(cè)試BMD。

每個(gè)受試者的BMD測(cè)量在L1至L4的左髖和腰椎處進(jìn)行。為了評(píng)估BMD水平，使用T評(píng)分并基于世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類：T評(píng)分≤-2.5 SD表示骨質(zhì)疏松癥；-2.5

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P<0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。獨(dú)立的兩樣本t檢驗(yàn)或方差分析進(jìn)行比較測(cè)量數(shù)據(jù)的差異，并采用卡方檢驗(yàn)比較兩組間數(shù)據(jù)的差異。采用Pearson進(jìn)行相關(guān)分析。

2 結(jié)果

在目前的研究中，共包括152例2型糖尿病患者。根據(jù)T評(píng)分結(jié)果，將患者分為3組，其中骨質(zhì)疏松組38例，骨量減少組50例，正常組64例。3組人骨質(zhì)疏松、骨量減少和正常比率分別為25%、32.9%和42.1%。表1列出了基本臨床資料，包括年齡、性別、體重、、BMI、身高和疾病持續(xù)時(shí)間、Apelin-13水平、PINP和ICTP。3組間年齡、性別、Apelin-13和ICTP水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。正常組和骨量減少組的PINP水平明顯高于骨質(zhì)疏松組(P<0.05)，正常組的骨密度值也高于骨量減少組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。正常組和骨量減少組的ICTP水平顯著低于骨質(zhì)疏松組(P<0.05)，正常組也低于骨量減少組(P<0.05)。骨質(zhì)疏松組Apelin-13水平明顯低于骨量減少組和正常組(P<0.05)，骨量減少組也明顯低于正常組(P<0.05)，見(jiàn)圖1。此外，3組之間的BMI、身高、體重和疾病持續(xù)時(shí)間沒(méi)有顯著差異(P>0.05，表1)。此外，相關(guān)分析顯示，Apelin-13的水平與BMD和PINP呈正相關(guān)(P<0.05)，但與年齡和ICTP呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。

3 討論

盡管糖尿病患者的骨骼疾病已有報(bào)道，但糖尿病患者對(duì)骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)性及其臨床意義尚存在爭(zhēng)議。許多研究顯示1型糖尿病患者骨量減少和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，但2型糖尿病患者存在這種風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)仍有爭(zhēng)議[11-12]。發(fā)現(xiàn)BMD和體重增加，加上較老的流行病學(xué)研究表明骨折風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加甚至減少，導(dǎo)致有人猜測(cè)2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)降低[12]。然而，最近的流行病學(xué)和臨床研究為2型糖尿病患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加提供了實(shí)質(zhì)性證據(jù)，盡管BMD增加或獨(dú)立于BMD[12]。

圖1 三組中PINP、ICTP和Apelin-13的比較Fig.1 Comparison of PINP, ICTP and Apolin-13 in the hree groups注：和正常組比較，*P<0.05；和骨量減少組比較，**P<0.05。

組別例數(shù)性別/(女/男)年齡/歲體重/kg身高/cmBMI/(kg/m2)病程/年Apelin-13/(pg/mL)PINP/(μg/L)ICTP/(μg/L)正常組6436/2854±1078±20170±1527.1±3.24.3±3.51678±20432342±1134579.8±41.4骨量減少組5014/3657±1179±19171±1728.2±2.85.5±4.51278±17930028±10019359.9±203.3骨質(zhì)疏松組3824/1462±1481±24171±1426.8±3.07.7±6.6958±16814598±8561587.6±278.3P值-0.0230.0110.0900.8900.5500.7700.0040.0200.006

本研究調(diào)查了Apelin-13水平與BMD及其他參數(shù)之間的關(guān)系，以確定Apelin-13對(duì)2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的影響，這可能為醫(yī)生預(yù)防骨質(zhì)疏松癥提供了一些臨床依據(jù)。據(jù)筆者所知，在這個(gè)領(lǐng)域內(nèi)進(jìn)行的研究很少。顯然，2型糖尿病患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)很高。然而，一些研究表明，患者一般呈正?；蛟黾拥腂MD。盡管其他一些因素(如糖尿病并發(fā)癥)可能導(dǎo)致這些患者跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加，但主要原因可能與BMD的價(jià)值有關(guān)[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，Apelin-13在骨質(zhì)疏松癥和骨量減少組中的水平顯著低于正常組，且多因素分析顯示，在所有入選患者中，Apelin-13的水平與表明Apelin-13可能是2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的保護(hù)因素。另外，成骨細(xì)胞衍生的蛋白P1NP是治療骨質(zhì)疏松癥期間的一種生物反應(yīng)標(biāo)志物[14]。同時(shí)，ICTP作為I型膠原蛋白的特定成分，由受損的成熟骨基質(zhì)產(chǎn)生，并且可以代表體內(nèi)骨吸收的敏感指標(biāo)。隨后，本研究評(píng)估了Apelin-13、ICTP和P1NP之間的關(guān)系，以檢測(cè)Apelin-13對(duì)骨質(zhì)疏松癥的影響。研究發(fā)現(xiàn)，Apelin-13、P1NP和ICTP之間的密切關(guān)系，Apelin-13水平與P1NP呈正相關(guān)，但與ICTP呈負(fù)相關(guān)。這表明Apelin-13可能是監(jiān)測(cè)骨吸收或形成的生物標(biāo)志物。

一些作者研究了骨質(zhì)疏松癥與2型糖尿病之間的關(guān)系以及骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素。在一項(xiàng)針對(duì)40例2型糖尿病患者的研究中，Zhang等[15]發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥的患病率與性別、BMI、病程和血糖水平密切相關(guān)。在對(duì)87例2型糖尿病患者進(jìn)行的另一項(xiàng)研究中，Wang等[16]發(fā)現(xiàn)，在正常對(duì)照組和骨質(zhì)疏松組之間，性別、年齡、體重和身高有顯著差異，但BMI和疾病過(guò)程沒(méi)有差異。在目前的研究中，筆者發(fā)現(xiàn)在年齡和性別上存在顯著差異，但三組中病程、BMI、體重和身高沒(méi)有顯著差異。就與2型糖尿病骨質(zhì)疏松癥有關(guān)的危險(xiǎn)因素而言，一些觀點(diǎn)類似，但有些觀點(diǎn)不同，這可能與許多因素有關(guān)，如樣本量和患者選擇。然而，大多數(shù)研究表明，性別與2型糖尿病中骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生有關(guān)。性別之間骨密度分布的差異可能與內(nèi)分泌和旁分泌因素的差異有關(guān)，而絕經(jīng)后婦女性類固醇水平的快速下降會(huì)加重骨丟失。另外，本研究發(fā)現(xiàn)Apelin-13的水平與年齡呈負(fù)相關(guān)，表明骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)可能隨年齡增加而增加，這一結(jié)論與以前的研究一致[17]。

總之，本研究表明Apelin-13、BMD、ICTP和P1NP之間存在密切關(guān)系，提示Apelin-13在2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生中起重要作用。但是，本研究有其局限性。首先，發(fā)現(xiàn)Apelin-13、BMD、ICTP和P1NP之間的密切關(guān)系，但它們之間的相互作用和相關(guān)機(jī)制尚不清楚。其次，本研究?jī)H納入2型糖尿病患者，未招募正常對(duì)照，但Apelin-13水平以及上述關(guān)系在正常人群中可能不同。第三，樣本量很小，有些比較顯示沒(méi)有意義，在大規(guī)模樣本研究中結(jié)果可能不同。因此，所有這些問(wèn)題都需要在未來(lái)研究中得到解決。