熱敏灸治療原發(fā)性痛經(jīng)臨床研究的Meta分析

● 陳 梅 劉福水▲ 劉佳歡 方 婷

原發(fā)性痛經(jīng)(Primary dysmenorrhea，PD)，也稱功能性痛經(jīng)，多見于青少年未婚未孕女性[1，2]。臨床表現(xiàn)為經(jīng)期或經(jīng)期前后逐步或迅速加劇的下腹部痙攣性或鈍性疼痛，持續(xù)幾小時(shí)至3天不等，可伴有頭痛乏力、惡心嘔吐、冷汗淋漓、腰酸背痛、小腹或肛門墜脹感及腹瀉等，甚者會(huì)出現(xiàn)暈厥，嚴(yán)重影響女性的生活和工作質(zhì)量[3-6]。流行病學(xué)調(diào)查顯示：我國女性痛經(jīng)發(fā)生率為33.1%，其中原發(fā)性痛經(jīng)占53.2%，嚴(yán)重影響工作及生活者占13.5%[7]。國內(nèi)外許多研究表明，本病西醫(yī)常用非甾體類抗炎藥、避孕藥、前列腺素拮抗劑等，都有一定的療效[8，9]，但存在一定的不良反應(yīng)[10，11]，不易被患者接受。中醫(yī)藥治療本病其療效也受到廣大患者認(rèn)可，且不良反應(yīng)少[12，13]，但因?yàn)橹兴幖鍎┻^程繁瑣，以及中藥湯劑味苦，大多患者難以接受。針灸作為一種簡(jiǎn)單廉價(jià)的綠色療法，其治療PD是目前受到更多關(guān)注的熱點(diǎn)領(lǐng)域，有研究顯示其療效優(yōu)于西藥和中藥[14，15]。其中，艾灸因無創(chuàng)痛等優(yōu)勢(shì)備受關(guān)注，而熱敏灸作為傳統(tǒng)艾灸發(fā)展而成的原創(chuàng)新技術(shù)，其是通過采用點(diǎn)燃的艾材產(chǎn)生的艾熱懸灸熱敏態(tài)穴位，激發(fā)透熱、擴(kuò)熱、傳熱、局部不(微)熱遠(yuǎn)部熱、表面不(微)熱深部熱、非熱覺等熱敏灸感和經(jīng)氣傳導(dǎo)，并施以個(gè)體化的飽和消敏灸量，從而能大幅度提高艾灸的療效[16]，被用于PD治療并取得良好效果[17-29]。為量化評(píng)估熱敏灸治療PD的臨床療效及安全性，本研究對(duì)其文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1檢索策略計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WANFANG)、重慶維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、美國醫(yī)學(xué)在線(PubMed)和國際循證醫(yī)學(xué)圖書館Cochrane library(Issue1，2018)，應(yīng)用主題詞檢索和檢索式收集，檢索時(shí)間均為建庫至2018年3月。中文檢索詞為“痛經(jīng)”“原發(fā)性痛經(jīng)”“功能性痛經(jīng)”“熱敏灸”；英文檢索詞為“dysmenorrhea”“primary dysmenorrhea”“functional dysmenorrhea”“thermosensitive points moxibustion”。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)研究類型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，同期平行對(duì)照且組數(shù)不限，語種為中文或英文，文獻(xiàn)發(fā)表形式不限，無論是否使用盲法。研究對(duì)象：女性患者，年齡、病程輕重、病例來源不限，有明確的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)且所納入研究病例均明確診斷為原發(fā)性痛經(jīng)，證型不限。干預(yù)措施：治療組采用熱敏灸療法為主，對(duì)照組療法不限，可為常規(guī)西藥或其它針灸療法。結(jié)局指標(biāo)：治愈率、有效率、視覺模擬疼痛量表(VAS)評(píng)分、癥狀評(píng)價(jià)量表積分和復(fù)發(fā)率等。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；研究對(duì)象為非原發(fā)性痛經(jīng)患者；干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；內(nèi)容重復(fù)文獻(xiàn)(中英文互譯的文獻(xiàn)排除其中之一)；理論探討、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)；無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.4資料提取由2名評(píng)價(jià)者對(duì)檢索出的文獻(xiàn)使用Endnote軟件依照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行閱讀及篩選，確定最終納入文獻(xiàn)，運(yùn)用Excel表格建立數(shù)據(jù)庫，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，包括研究類型、納入研究的作者及年代、文獻(xiàn)納入病例數(shù)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施及療程、方法學(xué)、療效標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)、失訪隨訪及不良反應(yīng)發(fā)生情況等。而后交叉核對(duì)結(jié)果，對(duì)有爭(zhēng)議者通過討論或征求第3者意見解決。

1.5質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名評(píng)價(jià)者對(duì)檢索出的文獻(xiàn)，采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)[30]推薦使用的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)納入的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)有爭(zhēng)議的通過討論或征求第3者意見解決。主要包括7個(gè)條目：隨機(jī)分配方案產(chǎn)生、分配方案隱藏、研究對(duì)象和研究人員的盲法使用、結(jié)果評(píng)價(jià)者的盲法使用、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告結(jié)果、其它偏倚；每一條目均采用“Low”(低度偏倚)、“High”(高度偏倚)和“Unclear”(偏倚情況不確定)來判斷。7個(gè)條目中如果每個(gè)條目評(píng)價(jià)均為低風(fēng)險(xiǎn)，則該研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)；如果有一個(gè)或多于一個(gè)的條目評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)，則該研究評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)。其它類型則說明該研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是不確定。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Cochrane國際協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用均差(mean difference，WMD)，計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)作為效應(yīng)評(píng)價(jià)，效應(yīng)量均用95%可信區(qū)間(Confidence Intrval，CI)表示。各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)采用卡方檢驗(yàn)，若I2≤50%，P>0.10，說明同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；若I2≤50%，P<0.10，說明各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，但在可接受范圍內(nèi)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；若I2>50%，P<0.10，說明異質(zhì)性較大，對(duì)其異質(zhì)性來源進(jìn)行分析，若無明顯臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；若異質(zhì)性過大，則采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果按照既定檢索策略初檢相關(guān)文獻(xiàn)222篇，全部導(dǎo)入Endnote軟件除重后得169篇，閱讀標(biāo)題、摘要，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、非RCT以及干預(yù)措施不符合的文獻(xiàn)，最后閱讀全文，最終納入13篇文獻(xiàn)，共881例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2納入研究特征納入研究的基本特征見表1。

2.2.1 研究類型 本研究納入的13項(xiàng)研究均為中文，其中1項(xiàng)為多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[29]，其余12項(xiàng)均為單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；所有試驗(yàn)均為同期平行對(duì)照研究。

2.2.2 研究對(duì)象 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)有5項(xiàng)研究[17，19，24-26]參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，2項(xiàng)研究[17，21]參照《中醫(yī)婦科學(xué)》，2項(xiàng)研究[20，27]參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》；西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)有7項(xiàng)研究[17，18，20，22，25，28，29]參照樂杰主編的《婦產(chǎn)科學(xué)》，2項(xiàng)研究[21，26]參照豐有吉主編的《婦產(chǎn)科學(xué)》，1項(xiàng)研究[27]參照《婦科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》；1項(xiàng)研究[23]采用自擬診斷標(biāo)準(zhǔn)。療效標(biāo)準(zhǔn)有10項(xiàng)研究[18-26，29]參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，其中1項(xiàng)[22]還參照《婦科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》，1項(xiàng)研究[28]參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，2項(xiàng)研究[17，27]采用自擬療效標(biāo)準(zhǔn)。有10項(xiàng)研究[18，20，21，23-29]交代了納入標(biāo)準(zhǔn)，10項(xiàng)研究[17-20，23-27，29]描述了排除標(biāo)準(zhǔn)，6項(xiàng)研究[19，24-27，29]描述了剔除標(biāo)準(zhǔn)，5項(xiàng)研究[24-27，29]敘述了脫落標(biāo)準(zhǔn)，1項(xiàng)研究[26]交代了退出標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)(熱敏灸)組有1項(xiàng)[17]聯(lián)合中藥及1項(xiàng)[20]聯(lián)合中藥熱敷，1項(xiàng)[24]聯(lián)合針刺，1項(xiàng)[21]聯(lián)合穴位注射，其余9項(xiàng)均為單純熱敏灸；對(duì)照組有5項(xiàng)[17-21]為口服西藥，5項(xiàng)[22，23，25，27，28]為傳統(tǒng)灸療法，1項(xiàng)[24]為針刺聯(lián)合溫針灸，1項(xiàng)[29]為針刺聯(lián)合循經(jīng)按摩，1項(xiàng)[26]為隔姜灸。

圖1 熱敏灸治療原發(fā)性痛經(jīng)的文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2.4 結(jié)局指標(biāo) 所有研究均觀察了近期或治療結(jié)束時(shí)(即時(shí))的治愈率和有效率。另有5項(xiàng)研究[21，24-27]采用視覺模擬疼痛量表(VAS)進(jìn)行評(píng)分，觀察治療前后的疼痛評(píng)分；8項(xiàng)研究[19，20，22，24-27，29]采用癥狀評(píng)價(jià)量表評(píng)分，觀察治療前后癥狀積分；1項(xiàng)研究[20]觀察了復(fù)發(fā)率；4項(xiàng)研究[24-27]觀察并記錄了實(shí)驗(yàn)過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況，其中有1項(xiàng)研究[25]中2例患者艾灸時(shí)因艾灰掉落而起少許小水泡，未特殊處理，自行吸收，1例因患者寒濕之邪較重而起一約1cm直徑大的水泡，給予涂抹京萬紅燙傷膏，恢復(fù)良好。其余3項(xiàng)研究均未出現(xiàn)明顯不良情況。

表1 熱敏灸治療原發(fā)性痛經(jīng)納入RCT的基本特征

注：①代表癥狀評(píng)價(jià)量表積分；②代表近期臨床療效；③代表即時(shí)臨床療效；④代表復(fù)發(fā)率；⑤代表VAS評(píng)分；Ⅰ、《婦產(chǎn)科學(xué)》；Ⅱ、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》；Ⅲ、《中醫(yī)婦科學(xué)》；Ⅳ、《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》；Ⅴ、《婦科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》

2.3納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估納入的13項(xiàng)研究，隨機(jī)分配方案產(chǎn)生中7項(xiàng)[21，22，24-27，29]具體描述了隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法，6項(xiàng)采用隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)采用簡(jiǎn)單隨機(jī)法；6項(xiàng)研究[20，24-27，29]提及了分配方案隱藏方法，5項(xiàng)按就診順序編號(hào)，1項(xiàng)采用不透光的密封信封編號(hào)；在盲法運(yùn)用方面，2項(xiàng)研究[22，29]采用單盲法，1項(xiàng)研究[26]對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者采用盲法；在數(shù)據(jù)報(bào)告的完整性方面，13研究均納入結(jié)局分析，無數(shù)據(jù)的缺失；在選擇性報(bào)告偏倚方面，13項(xiàng)試驗(yàn)均報(bào)告了既定的全部結(jié)局指標(biāo)，無選擇性報(bào)告偏倚；在其它偏倚方面，13項(xiàng)試驗(yàn)均報(bào)告了基線可比性一致，無明顯其它偏倚。具體信息見表2。綜上，13項(xiàng)研究總的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果均為不確定。通過Review Manager5.3軟件生成偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析圖，見圖2。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

圖2 納入試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 熱敏灸組與西藥組總有效率比較 異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示同質(zhì)性好(χ2=1.15，P=0.89，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)。Meta分析顯示熱敏灸組總有效率高于西藥組[OR=4.68，95%CI(2.27，9.65)，Z=4.17，P<0.0001]，見圖3。

圖3 熱敏灸組與西藥組治療原發(fā)性痛經(jīng)總有效率比較

2.4.2 熱敏灸組與西藥組治愈率比較 異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示同質(zhì)性好(χ2=3.84，P=0.43，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)。Meta分析單純熱敏灸組治愈率高于西藥組[OR=3.10，95%CI(2.01，4.79)，Z=5.11，P<0.00001]，見圖4。

圖4 熱敏灸組與西藥組治療原發(fā)性痛經(jīng)治愈率比較

2.4.3 熱敏灸組與其它針灸療法組(包括傳統(tǒng)灸、溫針灸、隔姜灸針刺等)總有效率比較 異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示同質(zhì)性好(χ2=3.66，P=0.82，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)。Meta分析顯示熱敏灸組總有效率高于其它針灸療法組[OR=4.97，95%CI(2.96，8.36)，Z=6.06，P<0.00001]，見圖5。

圖5 熱敏灸組與其它針灸療法組治療原發(fā)性痛經(jīng)有效率比較

2.4.4 熱敏灸組與其它針灸療法組(包括傳統(tǒng)灸、溫針灸、隔姜灸針刺等)治愈率比較 異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示同質(zhì)性好(χ2=0.42，P=0.99，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)。Meta分析顯示熱敏灸組總有效率高于其它針灸療法組[OR=2.94，95%CI(1.72，5.02)，Z=3.93，P<0.0001]，見圖6。

圖6 熱敏灸組與其它針灸療法組治療原發(fā)性痛經(jīng)治愈率比較

2.5發(fā)表偏倚分析對(duì)納入的13項(xiàng)研究有效率作漏斗圖分析(如圖7)，表現(xiàn)為漏斗圖不對(duì)稱，呈偏態(tài)發(fā)布，說明納入文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚，所缺失部分可能恰恰為無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的小樣本研究。

圖7 納入研究發(fā)表偏倚漏斗圖分析

3 討論

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為原發(fā)性痛經(jīng)的主要病機(jī)是“不通則痛”或“不榮則痛”[31]，《景岳全書》曰：“經(jīng)行腹痛，證有虛實(shí)。實(shí)者或因寒滯，或因血滯，或因氣滯，或因熱滯；虛者有因血虛，有因氣虛”；《傅青主女科》曰：“蓋腎水一虛，則水不能生木，而肝木必克脾土，木土相爭(zhēng)，則氣比逆，故而作痛”；《醫(yī)宗金鑒》曰：“凡經(jīng)來腹痛，在經(jīng)后痛則為氣血虛弱，經(jīng)前痛則為氣血凝滯”。傳統(tǒng)艾灸具有溫經(jīng)散寒、溫陽補(bǔ)益、調(diào)和氣血的作用[32，33]，熱敏灸是對(duì)傳統(tǒng)艾灸的傳承與創(chuàng)新，能極大地提高艾灸的療效[16，34-35]。

本Meta分析顯示，熱敏灸治療原發(fā)性痛經(jīng)其有效率和治愈率均優(yōu)于西藥和傳統(tǒng)灸、溫針灸、隔姜灸以及針刺等其它針灸療法。熱敏灸治療本病具有療效高且穩(wěn)定、不良反應(yīng)少、安全性高等優(yōu)點(diǎn)，因此，臨床上原發(fā)性痛經(jīng)的治療可優(yōu)先考慮熱敏灸療法，這與已有的文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)研究[36，37]所報(bào)道的原發(fā)性痛經(jīng)是熱敏灸療法的適應(yīng)癥和優(yōu)勢(shì)病種的結(jié)論是相一致的。但由于熱敏灸是一項(xiàng)新興的技術(shù)，其文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量有限，尚需設(shè)計(jì)更嚴(yán)格的大樣本、多中心、方法科學(xué)的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，提供更準(zhǔn)確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，進(jìn)一步促進(jìn)熱敏灸的臨床應(yīng)用和推廣。