基于數(shù)據(jù)挖掘的林毅教授治療肉芽腫性乳腺炎用藥規(guī)律探析

謝宛君 林毅 鐘少文 司徒紅林 劉曉雁 朱華宇

[摘要] 目的 應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺分析林毅教授治療肉芽腫性乳腺炎（GM）用藥規(guī)律。 方法 收集2014年1月～2018年1月廣東省中醫(yī)院林毅教授門診診治的GM有效病例，錄入中醫(yī)傳承輔助平臺，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則、改進(jìn)互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等無監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘方法，總結(jié)林毅教授治療GM的常用藥物，分析方劑組方規(guī)律。 結(jié)果 共納入68例患者，349首驗方，藥物使用頻次前10的藥物依次是桔梗、白術(shù)、青皮、王不留行、郁金、蒲公英、皂角刺、穿山甲、漏蘆、牡蠣。四氣藥性最多為溫、平，五味藥性最多為苦、甘，歸經(jīng)前3位分別是胃、脾、肝經(jīng)，確定藥物之間關(guān)聯(lián)規(guī)則，挖掘出6個核心組合和3個新方。 結(jié)論 可概括林毅教授治療GM經(jīng)驗為謹(jǐn)守病機(jī)，扶正祛邪，攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本兼治;五臟相關(guān)，多元調(diào)治，肝脾至重，平衡為宗;三因制宜，辨證加減，配伍得當(dāng)，藥貴平和。

[關(guān)鍵詞] 肉芽腫性乳腺炎;林毅;中醫(yī)傳承輔助平臺;數(shù)據(jù)挖掘

[中圖分類號] R269? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）01（c）-0120-04

[Abstract] Objective To analyze medication rule of Professor LIN Yi in the treatment of granulomatous mastitis （GM） with the traditional Chinese medicine inheritance support system. Methods Effective cases with GM treated by Professor LIN Yi in Outpatient of Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine from January 2014 to January 2018 were collected and input onto traditional Chinese medicine inheritance support system. The methods were used such as association rule， improved mutual information method， complex system entropy clustering were used to summarize the frequent used drugs by Professor LIN Yi in treatment for GM， and prescription-formulating principle was analyzed. Results A total of 68 patients and 349 prescriptions were involved. The top 10 most frequently used drugs were Platycodon Grandiflorum， Atractylodes Macrocephala， Pericarpium Citri Reticulatae Viride， Vaccaria Segetalis， Radix Curcumae， Taraxacum Mongolicum， Spina Gleditsiae， Squama Manitis， Rhaponticum Uniflorum， Concha Ostreae orderly. The most frequently existing properties were warm and placid， and bitter and sweet for most frequent existing tastes. The top three meridians were stomach， spleen and liver meridian. Association rules among the herbs were conformed， 6 core combinations and 3 new prescriptions were mined from the database. Conclusion The conclusion shows that Professor LINs experience in treating GM can be summarized as： cautiously grasping the pathogenesis of disease， supporting healthy energy to eliminate pathogens， combination the attack of pathogens and strengthening body resistance， treating both symptoms and radical. The disease is related to the all viscera and the treatment needs to start from many aspects， among which the liver and spleen are the most important organs， and finally achieve the goal of balancing the viscera. The treatment should be in accordance with seasonal-local conditions and patient′s individuality， plusing or subtracting drugs according to syndrome differentiation， combinating drugs appropriately， and using drugs gently.

[Key words] Granulomatous mastitis; LIN Yi; Traditional Chinese medicine inheritance support system; Data mining

肉芽腫性乳腺炎（granulomatous mastitis，GM）是一種以乳腺小葉為中心、呈非干酪樣壞死、以肉芽腫為主要病理表現(xiàn)的慢性炎癥性疾病[1]，近年來發(fā)病率呈上升趨勢[2]，且多發(fā)于地中海國家以及拉丁裔、亞裔女性人群[3]，具有一定的種族傾向[4]，已成為除乳腺癌外最困擾患者的乳腺疾病之一[5]。中醫(yī)治療GM有獨特優(yōu)勢[6]。國家級名中醫(yī)林毅教授受“祛腐生肌”理論啟發(fā)，首創(chuàng)“平衡臟腑，提膿祛腐”綜合療法并制訂相應(yīng)的外治法操作規(guī)范，在GM治療方面取得了良好的效果。但目前已有的相關(guān)研究重點在介紹外治法操作規(guī)范及個案報道，內(nèi)治經(jīng)驗及用藥規(guī)律總結(jié)不足[7-9]，本研究針對上述問題，首次利用中醫(yī)傳承輔助平臺（traditional Chinese medicine inheritance support system，TCMISS）V2.5對林老治療GM的門診驗案進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，探討其用藥規(guī)律，為臨床治療GM提供經(jīng)驗指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年1月～2018年1月林老門診診治的GM患者共68例，臨床表現(xiàn)符合非哺乳期乳腺炎診治專家共識[10]相關(guān)描述，病理確診[11-12]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合GM診斷;②臨床資料完整或可查，配合隨訪;③參照療效判定標(biāo)準(zhǔn)[13-14]評定治療“有效”。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷不明確者;②合并乳腺癌等其他乳腺疾病者;③重要臟器功能不全者;④口服中藥期間接受西醫(yī)治療者;⑤依從性差，無法配合治療及隨訪者。

1.2 方法

1.2.1 分析軟件? TCMISS V2.5軟件，由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.2.2 建立數(shù)據(jù)庫? 將篩選后的病例資料錄入Excel表格，進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理，參照《中國藥典》《中藥大辭典》規(guī)范中藥名稱及分類，如“五爪龍”統(tǒng)一為“五指毛桃”，“生牡蠣”統(tǒng)一為“牡蠣”，“炒白扁豆”統(tǒng)一為“白扁豆”，“云苓”統(tǒng)一為“茯苓”等。錄入后的數(shù)據(jù)由雙人負(fù)責(zé)審核以保證其準(zhǔn)確性，確認(rèn)資料完整、準(zhǔn)確后一次性錄入TCMISS V2.5信息采集系統(tǒng)。

1.2.3 數(shù)據(jù)分析? 選擇報表統(tǒng)計系統(tǒng)及數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)中“方劑分析”功能，在界面中“中醫(yī)疾病”一欄填入“乳癰”，提取全部驗方，數(shù)據(jù)分析方法包括頻數(shù)分析法、關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等。①頻次統(tǒng)計分析：將處方中每味藥、藥物四氣、五味及歸經(jīng)頻次從高到低排序，分別導(dǎo)出“頻次統(tǒng)計”結(jié)果。②組方規(guī)律分析：設(shè)置支持度[15]為40，置信度[15]為0.95，將藥對頻次從高到低排序。③藥物核心組合分析：設(shè)置相關(guān)度[16]為8，懲罰度[17]為2，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等無監(jiān)督數(shù)據(jù)挖掘方法得到核心組合及新處方。

2 結(jié)果

2.1 頻次統(tǒng)計情況

納入驗方349個，涉及中藥124味，頻次在10以上的藥物有49味，位于前10的藥物頻次由高至低分別為桔梗、白術(shù)、青皮、王不留行、郁金、蒲公英、皂角刺、穿山甲、漏蘆、牡蠣。見表1。

藥物以溫、平為主，溫性最多，平性次之;五味分析結(jié)果顯示五味頻次前2位為苦、甘，苦味頻次遠(yuǎn)較第2位的甘味高;歸經(jīng)分析中，胃、脾、肝經(jīng)用藥頻次最高。見表2。

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

設(shè)置支持度=40，置信度=0.95，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則[18]進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，頻次在182以上的藥對共25個，前6位分別是“白術(shù)，桔?！薄捌压?，皂角刺”“漏蘆，郁金”“王不留行，穿山甲”“絲瓜絡(luò)，桔梗，皂角刺”“王不留行，青皮，桔梗，皂角刺”。見表3。將藥物之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行“網(wǎng)絡(luò)展示”。

2.3 基于熵聚類的藥物核心組合分析

設(shè)置相關(guān)度=8，懲罰度=2，以改進(jìn)的互信息法、無監(jiān)督的熵層次聚類算法進(jìn)行聚類分析[18]，得到6個核心組合。見表4。進(jìn)一步聚類，得到3個新處方。見表5。

3 討論

GM病情復(fù)雜、難治愈、復(fù)發(fā)率高[19]，被視為“頑疾”。目前西醫(yī)尚無統(tǒng)一規(guī)范的診治指導(dǎo)方案[5]，臨床考慮其發(fā)病與自身免疫性疾病、局部創(chuàng)傷、感染、高泌乳素血癥、α-1抗胰蛋白酶和口服避孕藥等[20]相關(guān)，采取抗感染、抗結(jié)核治療效果欠佳，手術(shù)根治性切除乳房讓患者難以接受。中醫(yī)對GM尚無明確記載，林老根據(jù)其發(fā)病初期以結(jié)節(jié)或腫塊為主，中期肉腐成膿，后期破潰流膿、漸成瘺管或竇道，呈“地道式”蔓延的臨床特點，歸于乳癰、乳漏范疇。

林老認(rèn)為，GM發(fā)病，多由異物郁積，阻滯乳絡(luò)，復(fù)因情志不舒，肝氣郁滯，氣機(jī)不暢，痰瘀交阻，凝聚成塊，結(jié)于乳房，日久化熱，蒸釀肉腐成膿，潰后成瘺。若失治誤治，病灶蔓延，則形成多發(fā)膿腫、多條竇道或瘺管，急、慢性炎性腫塊并存的情況，可喻為“爛蘋果”“地道戰(zhàn)”?？梢姡珿M病變初期以氣機(jī)不暢為因，腫塊期以痰凝血瘀為特點，化膿期以熱毒蘊(yùn)蒸為核心，潰后期以正虛邪戀為余患。針對此，林老倡導(dǎo)審證求因，辨證論治，扶正祛邪，攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本兼治。本文349個驗方中，補(bǔ)氣類、理氣類、活血類、利濕化痰類、消食類、清熱類藥物均有涉及，結(jié)合常用藥物組合分析結(jié)果，符合林老扶正祛邪、理氣活血通絡(luò)、化痰散結(jié)兼清熱解毒、化積消堵的治療大法，具體為：病初起時祛邪治標(biāo)，疏肝理氣、調(diào)暢氣機(jī);腫塊期以消為貴，需辨別陰陽，清消、溫消行之有度;膿腫期以托為法，扶正、祛邪并重，使邪有出路，藥用清熱解毒、溫通、消結(jié)、散瘀之品;潰后期虛邪并存，以補(bǔ)為宜，當(dāng)扶正驅(qū)邪以達(dá)腐去新生之效。

林老獨創(chuàng)乳腺疾病“五臟相關(guān)，多元調(diào)治”“五臟俱虛，獨取中焦”“從肝治乳，不離乎肝，不止于肝”理論，認(rèn)為GM一病本虛標(biāo)實，虛實夾雜，當(dāng)多元調(diào)治，方獲良效。本文349個驗方中，用藥遍布十二經(jīng)脈，此因婦女乳房位于胸前，為“宗經(jīng)之所”[21]，足陽明胃經(jīng)、足厥陰肝經(jīng)、足少陰腎經(jīng)、足太陰脾經(jīng)等均循行至此，故五臟相關(guān)。又“女子乳頭屬肝，乳房屬胃”[22]，脾、胃互為表里，因此藥物歸經(jīng)以胃、脾、肝為主，三經(jīng)用藥遠(yuǎn)較后者多。肝之升發(fā)調(diào)攝和脾之健運升清正常方可氣血調(diào)和，若肝失疏泄，脾失健運，則木郁土壅，氣血失調(diào)，肝郁胃熱則易致此病。因此，林老治療GM，肝脾至重，平衡為宗，用藥常理氣活血、祛濕運脾化積并用，喜香附、柴胡等“氣中血藥”，郁金、川芎、莪術(shù)、丹參等“血中氣藥”及白術(shù)、山藥、白扁豆、山楂、雞內(nèi)金等運脾消食之品相互配伍，旨在恢復(fù)中焦之升降，調(diào)暢氣機(jī)，使精微生化有源，氣通血暢，則郁、濕、痰、瘀漸消。

乳房是女性身上重要的生理器官，林老治療GM，強(qiáng)調(diào)三因制宜，整體與局部相結(jié)合，辨證加減。核心藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)“漏蘆-青皮-白術(shù)-王不留行-絲瓜絡(luò)-皂角刺-牡蠣-郁金-蒲公英-穿山甲-桔梗-枳實”便顯示其自擬消癰潰堅湯的關(guān)鍵組成部分。其中，穿山甲活血消癥、消腫排膿，漏蘆、牡蠣軟堅消癰散結(jié)，皂角刺消毒透膿，絲瓜絡(luò)活血通絡(luò)，青皮、枳實疏肝破氣、消積化滯，王不留行活血消癰散結(jié)，郁金活血止痛、行氣解郁，白術(shù)健脾益氣，蒲公英清熱解毒，桔梗祛痰排膿、引藥上行。諸藥合用，郁結(jié)可散，瘀血得化，痰滯能解，故腫塊消，病邪除。新方組合亦符合林老隨證加減思維：脾胃虛弱者，予山藥補(bǔ)脾益胃;脾虛濕困者，加茯苓、白扁豆、陳皮、青皮理氣健脾，祛濕化痰;氣滯血瘀而痛甚者，加莪術(shù)、延胡索、赤芍活血化瘀，消積止痛;痰瘀互結(jié)、腫塊難消者，加浙貝母、山慈菇化痰散結(jié)消癰;肉腐化膿，傷及津液而陰虛火旺者，加生地黃清熱涼血，養(yǎng)陰生津，黃柏、知母清熱瀉火，生津潤燥，牡丹皮清熱涼血，活血祛瘀;潰后氣血兩虛、陰津大傷者，予熟地黃補(bǔ)血養(yǎng)陰，填精益髓，天冬養(yǎng)陰潤燥，首烏藤養(yǎng)血安神。

女子體質(zhì)嬌嫩，林老用藥強(qiáng)調(diào)兼收并蓄，擇善而用，故多用甘平、甘溫、甘涼之品，主張藥以平和為貴，本文用藥38.36%為溫性，29.91%為平性，30.20%為甘味，蓋甘能養(yǎng)營生血，溫平性藥物作用較為緩和;血瘀則化，藥宜甘涼微溫;虛寒宜溫補(bǔ)，藥宜甘溫益氣。寒性及苦味用藥亦有較大比例，此因隨GM病機(jī)立法所以然，熱者則清，宜以蒲公英清熱解毒，緩解局部癥狀，但需中病即止，不可過用，以免膿出不透、乳房遺留僵塊之弊，或苦寒?dāng)∥福瑲庋y生，影響新肉生成。

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（收稿日期：2018-07-04? 本文編輯：金? ?虹）