甲狀旁腺激素測定試劑盒行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的驗證

曲守方 于婷 孫楠 黃杰

[摘要] 目的 制定甲狀旁腺激素測定試劑盒行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，采用標(biāo)準(zhǔn)適用的化學(xué)發(fā)光法試劑盒進(jìn)行驗證，評價標(biāo)準(zhǔn)的適用性。 方法 采用磁微粒化學(xué)發(fā)光法、化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測法等5種不同廠家的試劑盒，按照擬定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求和試驗方法，對檢出限、線性、準(zhǔn)確度、精密度、特異性等項目進(jìn)行驗證。 結(jié)果 試劑盒的檢出限不高于13.7 pg/mL;準(zhǔn)確度、線性、精密度和特異性等其他項目均能滿足擬定甲狀旁腺激素測定試劑盒行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。 結(jié)論 制訂甲狀旁腺激素測定試劑盒行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)能夠規(guī)范甲狀旁腺激素測定試劑盒的技術(shù)要求，為甲狀旁腺激素的檢測工作及上市后的監(jiān)督管理提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 甲狀旁腺激素;行業(yè)標(biāo)準(zhǔn);化學(xué)發(fā)光;檢出限;線性;準(zhǔn)確度;精密度;特異性

[中圖分類號] R446.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）01（c）-0105-04

[Abstract] Objective To establish the industry standard of parathyroid hormone assay kit， and to validate the standard by chemiluminescence detection kit， and to evaluate the applicability of the standard. Methods The detection limits， linearity， accuracy， precision and specificity of five kinds of kits from different manufacturers were verified by magnetic particle chemiluminescence and chemiluminescent particle immunoassay according to the requirements and test methods of formulating industry standards. Results The detection limit of the kit was not higher than 13.7 pg/mL， and other items such as accuracy， linearity， precision and specificity could meet the requirements of drafting the industry standard of parathyroid hormone detection kit. Conclusion The formulation of industry standard for parathyroid hormone detection kit can standardize the technical requirements of parathyroid hormone detection kit， and provide the basis for the detection of parathyroid hormone and the supervision and management after the listing.

[Key words] Parathyroid hormone; Industry standard; Chemiluminescent assay; Detection limit; Linearity; Accuracy; Precision; Specificity

甲狀旁腺激素是由甲狀旁腺主細(xì)胞合成和分泌的直鏈多肽激素。甲狀旁腺主細(xì)胞首先合成前甲狀旁腺激素原，含115個氨基酸，其在細(xì)胞內(nèi)裂解為含有90個氨基酸的甲狀旁腺激素原，后者在細(xì)胞內(nèi)裂解成為含84個氨基酸的多肽，即甲狀旁腺素，其分子量約為9.43 kD[1-3]。整分子甲狀旁腺激素經(jīng)水解后產(chǎn)生氨基端片段、羧基端片段及中間片段。甲狀旁腺激素在第34～37個氨基酸的位置斷裂后，氨基端依然具有完整的甲狀旁腺激素全部生物活性，具有生物活性的整分子甲狀旁腺激素或氨基端片段半衰期很短[4-5]。甲狀旁腺激素調(diào)節(jié)鈣磷代謝，是維持機體鈣平衡的主要激素，其分泌水平影響著血鈣和血磷水平，促使血鈣水平升高，血磷水平下降[6-8]。其作用的主要靶器官是骨和腎臟，主要通過促進(jìn)腎小管對鈣離子的重吸收和磷酸鹽的排泄，使血鈣濃度增加和血磷濃度下降。血清中甲狀旁腺激素水平過低導(dǎo)致低鈣血癥，從而導(dǎo)致一系列的并發(fā)癥，如肌肉痙攣、手足抽搐等，也可影響心臟功能，出現(xiàn)QT間期延長并導(dǎo)致心動過速、心室顫動，甚至心肌受損等。甲狀旁腺激素通過抑制近端腎小管磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白增加腎臟排磷，其缺乏可引起高磷血癥。全段甲狀旁腺激素水平檢測也可用于評估和處理其他包括骨質(zhì)疏松癥和腎性骨病在內(nèi)的骨代謝疾病[9-13]。骨質(zhì)疏松癥是一種由體內(nèi)雌激素代謝紊亂導(dǎo)致的以骨量減少、脆性增加和易發(fā)骨折為特征的代謝性骨病。甲狀旁腺激素可加速骨襯細(xì)胞對新分化成骨細(xì)胞的招募及破骨細(xì)胞的增殖，抑制成骨細(xì)胞的凋亡，使骨量及骨密度增加。間歇性小劑量使用甲狀旁腺激素具有促進(jìn)骨合成代謝作用，改善骨微結(jié)構(gòu)，增加骨量，降低骨折發(fā)生。甲狀旁腺功能亢進(jìn)會導(dǎo)致甲狀旁腺激素分泌增加，可以用于評估甲狀旁腺功能亢進(jìn)。甲狀旁腺激素的半衰期僅為3～5 min，切除異常腺體后，甲狀旁腺激素濃度明顯降低。外科醫(yī)生通過測定甲狀旁腺激素就能評估切除是否完整以及全部分泌功能亢進(jìn)的甲狀旁腺組織是否已完全從患者身上切除。手術(shù)時操作失誤導(dǎo)致的甲狀旁腺被意外切除或甲狀旁腺血供手術(shù)操作或能量器械熱損傷，可導(dǎo)致患者術(shù)后發(fā)生暫時性或永久性的甲狀旁腺功能減退，使甲狀旁腺激素分泌不足，從而引起低鈣血癥。因此，術(shù)后進(jìn)行快速全段甲狀旁腺素是判斷低鈣血癥的最好方法。甲狀腺術(shù)后引流液中的甲狀旁腺激素水平可以用于判斷術(shù)后甲狀旁腺是否原位保留及原位保留甲狀旁腺激素的分泌功能[14-18]。因此，甲狀旁腺激素的檢測具有重要的臨床意義。

目前，我國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的甲狀旁腺激素測定試劑盒有20多家，該試劑盒的檢測原理主要是基于雙抗體夾心法的抗原抗體間的免疫反應(yīng)，包括以酶標(biāo)記和（電）化學(xué)發(fā)光標(biāo)記等標(biāo)記方法的免疫分析試劑盒，可以用于定量檢測甲狀旁腺激素[19]。目前，尚無統(tǒng)一的甲狀旁腺激素國家標(biāo)準(zhǔn)或者行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，不同企業(yè)的甲狀旁腺激素產(chǎn)品技術(shù)要求不一致，產(chǎn)品質(zhì)量也參差不齊，從而導(dǎo)致檢驗結(jié)果缺乏可比性，造成了醫(yī)療成本增加，醫(yī)療資源浪費。為加強對甲狀旁腺激素測定試劑盒的質(zhì)量控制，迫切需要建立相關(guān)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，以便對市場上的該類試劑盒進(jìn)行科學(xué)、合理的監(jiān)督管理。按照國家食品藥品監(jiān)督管理局制訂、修訂醫(yī)療器械的項目計劃，中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱“我院”）在參考國內(nèi)外不同甲狀旁腺激素測定試劑盒技術(shù)資料的基礎(chǔ)上，經(jīng)過充分調(diào)研和征求意見，制訂了甲狀旁腺激素測定試劑（盒） 行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)要求，包括檢出限、線性、準(zhǔn)確度、精密度、特異性等項目。本研究采用了適用甲狀旁腺激素測定試劑盒（化學(xué)發(fā)光法），對該行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗證。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

AutoLumo A2000全自動化學(xué)發(fā)光檢測儀（鄭州安圖生物工程股份有限公司）;Maglumi 2000 Plus全自動化學(xué)發(fā)光測定儀（深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司）;IMMULITE 2000全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀[西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品（上海）有限公司];Access 2全自動免疫分析儀[貝克曼庫爾特商貿(mào)（中國）有限公司];ARCHITECT i系統(tǒng)[雅培貿(mào)易（上海）有限公司]。

1.2 試藥

試劑盒：甲狀旁腺激素定量檢測試劑盒A（磁微粒化學(xué)發(fā)光法，生產(chǎn)批號：20151130、20160405、20160 629）;血清甲狀旁腺素（甲狀旁腺激素）測定試劑盒B（化學(xué)發(fā)光法，生產(chǎn)批號：064160712、064160407、0641 60224）;全段甲狀旁腺激素測定試劑盒C（化學(xué)發(fā)光法，生產(chǎn)批號：320）;甲狀旁腺激素測定試劑盒D（化學(xué)發(fā)光法，生產(chǎn)批號：622187）;全型甲狀旁腺激素測定試劑盒E（化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測法，生產(chǎn)批號：00916B000）。

樣品：甲狀旁腺激素國際標(biāo)準(zhǔn)品（NIBSC code：95/646，100 μg/支）、甲狀旁腺激素國家候選品，均由我院提供。其他質(zhì)控品等樣本均由企業(yè)提供。

2 方法與結(jié)果

2.1 檢測方法

按照擬定的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)試驗方法進(jìn)行操作，具體內(nèi)容如下：

2.1.1 檢出限? 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供甲狀旁腺激素測定試劑盒的空白限、檢出限及參考區(qū)間等相關(guān)信息。根據(jù)提供的信息，對5份濃度近似檢出限的低值樣本進(jìn)行檢測，每份樣本檢測5次，對檢測結(jié)果按照大小進(jìn)行排序，符合以下的條件，即可認(rèn)為生產(chǎn)企業(yè)提供的空白限和檢出限的設(shè)置基本合理：①低于生產(chǎn)企業(yè)提供的空白限數(shù)值的檢測結(jié)果的數(shù)量應(yīng)不大于3個;②沒有高于生產(chǎn)企業(yè)提供的參考區(qū)間下限的檢測結(jié)果的數(shù)值。

2.1.2 線性? 將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋成至少5個濃度，其中稀釋的最低濃度樣本須接近線性區(qū)間的下限。每一濃度的樣本至少重復(fù)測定2次，計算其平均值，將測定濃度的平均值與理論濃度或稀釋比例用最小二乘法進(jìn)行直線擬合，并計算線性相關(guān)系數(shù)r，結(jié)果應(yīng)不低于0.9900。

2.1.3 準(zhǔn)確度? 有甲狀旁腺激素國家（或國際）標(biāo)準(zhǔn)品時：需將國家（或國際）標(biāo)準(zhǔn)品配制成試劑盒線性范圍內(nèi)的高、低濃度的準(zhǔn)確度樣品（至少2個濃度）進(jìn)行檢測，重復(fù)3次，取平均值，計算測定結(jié)果的相對偏差，結(jié)果應(yīng)在±15.0%;無國家（或國際）標(biāo)準(zhǔn)品時：采用回收率的方法。即將已知濃度的甲狀旁腺激素樣本加入到正常人血清中，所加入甲狀旁腺激素樣本與正常人血清B之間的體積比例為1∶9，計算回收率，結(jié)果應(yīng)在85.0%～115.0%。

2.1.4 精密度? 批內(nèi)精密度：用同一批號試劑盒，不同濃度的質(zhì)控品（2～3個不同濃度）分別重復(fù)測定10次，計算測定結(jié)果的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差，手工操作試劑盒測定結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不高于10.0%，全自動操作試劑盒測定結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不高于8.0%。批間精密度：使用3個批次試劑盒檢測不同濃度的質(zhì)控品，計算測定結(jié)果的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差，質(zhì)控品的測定結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不高于15.0%。

2.1.5 特異性? 測定濃度為10 000 pg/mL的甲狀旁腺激素降解片段甲狀旁腺激素（1-34）和10 000 pg/mL的甲狀旁腺激素降解片段甲狀旁腺激素（39-84），平行測定2次，計算均值，結(jié)果應(yīng)不高于6 pg/mL。

2.2 結(jié)果

2.2.1 檢出限? 在游離人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）定量標(biāo)記免疫分析試劑盒等行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中，提出了空白限的要求：即用零濃度校準(zhǔn)品或樣本稀釋液作為樣本進(jìn)行檢測，重復(fù)測定20次，計算信號值的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差，根據(jù)試劑盒所用標(biāo)準(zhǔn)品的定標(biāo)曲線方程或者零濃度校準(zhǔn)品和相鄰校準(zhǔn)品之間的濃度-信號值結(jié)果進(jìn)行兩點回歸擬合得出一次方程，將（平均值+2×標(biāo)準(zhǔn)差）的信號值帶入上述方程中，求出對應(yīng)的濃度值，即為空白限。根據(jù)全國醫(yī)用臨床檢驗實驗室和體外診斷系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會（TC136）要求，甲狀旁腺激素測定試劑盒行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)需要采用“檢出限”的要求。驗證的甲狀旁腺激素試劑盒的空白限為5.3 pg/mL，檢出限為13.7 pg/mL，參考區(qū)間為15～65 pg/mL;5份濃度接近檢出限的低值樣本重復(fù)檢測5次，檢測結(jié)果按照大小進(jìn)行排序，結(jié)果為7.2～14.2 pg/mL。結(jié)果顯示，低于生產(chǎn)企業(yè)提供的空白限數(shù)值的檢測結(jié)果的數(shù)量是0個，沒有高于生產(chǎn)企業(yè)提供的參考區(qū)間下限的檢測結(jié)果，表明生產(chǎn)企業(yè)提供的空白限和檢出限的設(shè)置基本合理。因此，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定試劑盒的檢出限應(yīng)不高于13.7 pg/mL。

2.2.2 線性范圍及相關(guān)系數(shù)? 各企業(yè)的試劑盒均在線性區(qū)間內(nèi)，劑量-反應(yīng)曲線相關(guān)系數(shù)（r）：0.9955～0.9996，高于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的r≥0.9900的要求，表明在試劑盒線性范圍內(nèi)，量-效關(guān)系反應(yīng)良好。

2.2.3 批內(nèi)、批間精密度? 驗證的試劑盒均是全自動操作試劑盒，高值質(zhì)控品（QC-H）和低值質(zhì)控品（QC-L）測定結(jié)果的變異系數(shù)均不高于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的上限8.0%，表明各試劑盒測定同一樣本的測定值穩(wěn)定，重現(xiàn)性良好。

2.2.4 特異性? 目前，市場上甲狀旁腺激素測定試劑盒基本是測量全段甲狀旁腺激素。因此，選擇甲狀旁腺激素降解片段甲狀旁腺激素（1-34）和甲狀旁腺激素（39-84）作為特異性樣品，用于評價其干擾。各企業(yè)生產(chǎn)的試劑盒的測定結(jié)果均不高于3.1 pg/mL，部分企業(yè)生產(chǎn)的試劑盒對這兩個樣本沒有響應(yīng)值;均低于行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的上限6 pg/mL。表明甲狀旁腺激素降解片段不會干擾全段甲狀旁腺激素的測定結(jié)果。見表1。

2.2.5 準(zhǔn)確度? 準(zhǔn)確度是試劑盒最重要的性能要求。目前，市場上沒有甲狀旁腺激素國家標(biāo)準(zhǔn)品;而Parathyroid Hormone 1-84國際標(biāo)準(zhǔn)品是重組人源的甲狀旁腺激素1-84，國內(nèi)試劑盒生廠商只有少數(shù)幾家溯源到這一支標(biāo)準(zhǔn)品，故不能按照相對偏差對市場上所有的試劑盒進(jìn)行要求。因此，甲狀旁腺激素測定試劑盒行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)提供了相對偏差和回收率兩種方法進(jìn)行評價。本研究采用溯源到國際標(biāo)準(zhǔn)品的試劑盒進(jìn)行相對偏差的驗證，將國際標(biāo)準(zhǔn)品配制成試劑盒線性區(qū)間內(nèi)的6種濃度梯度的樣品，計算國際標(biāo)準(zhǔn)品的測定值與理論值的相對偏差，結(jié)果在-2.1%～7.6%，符合行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，表明試劑盒賦值準(zhǔn)確。見表2。采用不能溯源到國際標(biāo)準(zhǔn)品的試劑盒進(jìn)行回收率的驗證，將濃度為1153.5 pg/mL QC-H加入到正常人血清（7.8 pg/mL），測定結(jié)果為136.1 pg/mL，計算樣本的回收率為112%。準(zhǔn)確度的驗證結(jié)果滿足甲狀旁腺激素測定試劑盒行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。

3 討論

我國醫(yī)療器械體外診斷試劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅猛，但是體外診斷試劑行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制修訂工作進(jìn)展緩慢，我國許多種類的體外診斷試劑產(chǎn)品沒有統(tǒng)一的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)療器械的監(jiān)督管理工作有待于加強[20-22]。目前，市場上甲狀旁腺激素測定試劑盒各自的技術(shù)要求參差不齊，缺乏統(tǒng)一的評價尺度，不能對其進(jìn)行有效的性能評價。制訂合理有效的甲狀旁腺激素測定試劑盒行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)具有十分重要的意義。

國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的甲狀旁腺激素測定試劑盒包括磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法、化學(xué)發(fā)光免疫分析法、熒光免疫層析法、量子點免疫熒光、酶聯(lián)免疫法、熒光磁微粒酶免法等，其中化學(xué)發(fā)光法試劑盒約占75%以上。與酶聯(lián)免疫法比較，化學(xué)發(fā)光法具有靈敏度高、線性范圍廣、操作方便等優(yōu)點，在臨床甲狀旁腺激素檢測中應(yīng)用廣泛。本研究采用化學(xué)發(fā)光法試劑盒進(jìn)行驗證，并選擇國內(nèi)常用的2種國產(chǎn)試劑盒和3種進(jìn)口試劑盒進(jìn)行驗證，均為全自動操作試劑盒。對這些試劑盒的檢出限、線性、準(zhǔn)確度、精密度和特異性等進(jìn)行驗證，結(jié)果均符合行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。經(jīng)驗證，制訂的甲狀旁腺激素測定試劑盒行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)各項技術(shù)要求較為合理，可滿足該類試劑盒的性能評價，具有很好的應(yīng)用性。

在以往，制訂的體外診斷試劑產(chǎn)品定量標(biāo)記免疫分析試劑盒行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)采用“空白限”的要求。根據(jù)全國醫(yī)用臨床檢驗實驗室和體外診斷系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會要求，甲狀旁腺激素測定試劑盒行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)采用“檢出限”的要求，并進(jìn)行了驗證，結(jié)果符合要求。準(zhǔn)確度是定量標(biāo)記免疫分析試劑盒最關(guān)鍵的技術(shù)指標(biāo)，在該行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定：如果有國家或國際參考品，必須采用相對偏差評價準(zhǔn)確度;如果沒有國家或國際標(biāo)準(zhǔn)品，可以采用回收方法進(jìn)行評價。本課題組正在開展甲狀旁腺激素國家標(biāo)準(zhǔn)品的研制工作，本研究中提供的一支國家候選品的驗證結(jié)果很不理想，相對偏差已經(jīng)超過15%，說明原料的甲狀旁腺激素抗原表位不能與試劑盒包被的抗體有效結(jié)合。我院將繼續(xù)篩選甲狀旁腺激素原料制備國家標(biāo)準(zhǔn)品，以滿足甲狀旁腺激素測定試劑盒質(zhì)量評價的需要。

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（收稿日期：2018-05-28? 本文編輯：王? ?蕾）