阿司匹林腸溶片工藝與體外質(zhì)量一致性研究

侯飛 羅四海 方夏琴 張宇佳 鄭穩(wěn)生

[摘要] 目的 優(yōu)選阿司匹林腸溶片制備工藝，并對其體外質(zhì)量一致性進(jìn)行評價(jià)。 方法 以體外溶出度為指標(biāo)，采用正交實(shí)驗(yàn)考察L100-55、檸檬酸三乙酯和滑石粉3個(gè)因素，篩選最佳包衣處方用量。以乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水（20∶5∶5∶70）為流動(dòng)相，C18色譜柱，檢測波長276 nm;流速1.0 mL/min為色譜條件，并用直接比較法和f2因子判斷自制片與參比制劑體外溶出行為的相似性。 結(jié)果 正交試驗(yàn)結(jié)果表明，各因素水平最佳組合為A2B3C1D3。3批自制片中阿司匹林含量分別為標(biāo)示量的98.9%、100.3%、99.9%，均符合《中華人民共和國藥典》規(guī)定。在pH 1.2鹽酸溶液中自制片基本沒有釋放，在pH 6.0、pH 6.2、pH 6.8的溶介中自制片與參比制劑的f2值分別為50%、65%、80%。 結(jié)論 該制劑處方配比簡單，工藝可行度好、重復(fù)性高，可用于指導(dǎo)工業(yè)化生產(chǎn)。本研究所建立的分析方法，可用于阿司匹林腸溶片的質(zhì)量控制。

[關(guān)鍵詞] 阿司匹林腸溶片;制備工藝;正交實(shí)驗(yàn);參比制劑;溶出度

[中圖分類號] R943? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）01（c）-0101-04

[Abstract] Objective To optimize the preparation process of Aspirin enteric-coated tablets and evaluate its quality consistency in vitro. Methods Three factors including L100-55， TEC and talc powder were investigated by orthogonal experiment with in vitro dissolution as the index to screen the optimal prescription dosage. Using acetonitrile-tetrahydrofuran-glacial acetic acid-water （20∶5∶5∶70） as mobile phase， C18 column with detection wavelength of 276 nm and flow rate of 1.0 mL/min as chromatographic conditions， the similarity of dissolution behavior of self-made tablets and reference preparations in vitro was determined by direct comparison method and f2 similarity factor. Results Orthogonal test showed that the best combination of factors was A2B3C1D3. The contents of aspirin in three batches of self-made tablets were 98.9%， 100.3% and 99.9% of the labeled amount respectively， which were in accordance with the provisions of the Pharmacopoeia of the People′s Republic of China. In the solution of hydrochloric acid at pH 1.2， no release was found in the self-made tablets， and the f2 values of self-made tablets and the reference were 50%， 65%， 80% in the solution of pH 6.0， pH 6.2， pH 6.8， respectively. Conclusion The formulation of the preparation is simple， the process is feasible and the repeatability is high. It can be used to guide industrial production. The analytical method established in this study can be used for the quality control of Aspirin enteric-coated tablets.

[Key words] Aspirin enteric-coated tablets; Technology preparation; Orthogonal experiment; Reference; Dissolution rate

阿司匹林屬解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，為臨床常用藥[1-3]，其市售腸溶片主要有五種規(guī)格，分別為25、40、50、100、300 mg/片。目前，市場上主要以小規(guī)格為主，而大規(guī)格阿司匹林仿制藥批間、批內(nèi)差異較大，工藝不穩(wěn)定[4]，溶出過快或滯后，仿制藥一致性評價(jià)中存在質(zhì)量問題[5]。因此，本研究通過參考國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)資料和指導(dǎo)原則，選擇拜耳阿司匹林（規(guī)格300 mg）為參比制劑（RLD），開展仿制藥制劑處方、工藝、質(zhì)量控制研究，重點(diǎn)考察自制片（MST）與RLD的體外溶出行為，以期為大規(guī)格阿司匹林腸溶片工業(yè)化生產(chǎn)提供參考。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

壓片機(jī)（北京國藥龍立科技有限公司）;高效包衣鍋（浙江小倫制藥機(jī)械有限公司）;自動(dòng)溶出儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）;日立chromaster 5430液相配DAD檢測器;色譜柱WondaSil C18（4.6 mm × 250 mm，5 μm）;電子分析天平（德國賽多利斯）;紫外-可見分光光度計(jì)（北京普析通用儀器有限責(zé)任公司）;剪切式攪拌器（常州國華電器有限公司）。

1.2 試藥

阿司匹林原料（ASP，北京中新藥業(yè)股份有限公司）;玉米淀粉、酒石酸、微晶纖維素（北京鳳禮精求醫(yī)藥股份有限公司）;預(yù)混粉（L100-55，德國）;檸檬酸三乙酯（TEC，蚌埠豐原涂山制藥有限公司）;滑石粉（北京英茂藥業(yè)有限公司）;阿司匹林對照品（批號：100113-201405，含量99.8%），水楊酸對照品（批號：161214，含量98%），均購自中國食品藥品檢定研究院;拜耳阿司匹林腸溶片（批號：BTAJH-41，德國拜耳有限公司）、市售片（MST，北京中新藥業(yè)股份有限公司）、自制片（SMT，批號：171012、171105、171126）;鹽酸、氫氧化鈉等為分析級;甲醇、乙腈等均為色譜級，娃哈哈純凈水。

2 方法與結(jié)果

2.1 片芯制備

將微晶纖維素、玉米淀粉、羥丙甲纖維素混勻后再與阿司匹林原料混勻，過20目篩，將酒石酸溶解在60%乙醇溶液中作潤濕劑，制粒，40℃烘干，30目篩整粒，加滑石粉混合后壓片[6]。見表1。

2.2 阿司匹林腸溶片制備

取一定量L100-55、TEC、滑石粉加入渦旋水中，充分?jǐn)嚢瑁频冒乱?。將片芯置于包衣鍋中，預(yù)熱至40℃，調(diào)節(jié)霧化壓力及流速進(jìn)行包衣[7-8]。

2.3 包衣參數(shù)考察

L100-55、TEC、滑石粉對阿司匹林腸溶片影響較大，故以體外溶出度為指標(biāo)，采用L9（34）正交表考察上述3個(gè)因素對阿司匹林腸溶片的影響[9]。通過不同條件溶出與參比制劑的相似因子f2建立評分標(biāo)準(zhǔn)，以得分高者作為最佳包衣處方，評價(jià)指標(biāo)包含60 min、150 min兩個(gè)點(diǎn)，60 min累計(jì)溶出百分比在0%～2%、>2%～10%、>10%～20%和>20%～50%時(shí)，相對分值為10、6～9、3～6、0～3分;150 min累計(jì)溶出百分比在0%～5%、 >5%～30%、>30%～60%和>60%～100%時(shí)，相對分值為10、6～9、3～6、0～3分。結(jié)果見表2～5。

由實(shí)驗(yàn)可知，60 min溶出最佳的因素組合為A1B2C1D3，150 min最佳組合為A1B3C3D2。由于TEC在處方中用量較少，故綜合最佳組合為A2B3C1D3，增重為14%～16%。

2.4 包衣結(jié)果

SMT外觀平整光滑，無花片、裂片現(xiàn)象，表明包衣工藝穩(wěn)定。

3 含量測定

3.1 色譜條件

流動(dòng)相：乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水（20∶5∶5∶70）;色譜柱WondaSil C18（4.6 mm × 250 mm，5μm）;DAD檢測;檢測波長276 nm;流速1.0 mL/min;柱溫35℃;進(jìn)樣量10 μL[10-11]。

3.2 溶液配制

對照品溶液：取阿司匹林對照品適量，加1%冰醋酸的甲醇溶液，制成每1 mL含有0.1 mg阿司匹林的溶液，即得。

供試品溶液：取SMT研磨成細(xì)粉適量（取約相當(dāng)于阿司匹林10 mg），置100 mL量瓶中，加1%冰醋酸甲醇超聲使溶解，并稀釋至刻度，濾過，即得。

空白輔料溶液：取處方量輔料，加1%冰醋酸甲醇溶液，制成空白輔料溶液。

3.3 測定方法

精密量取供試品溶液10 μL，注入液相色譜儀，按照“3.1”的色譜條件測定。

3.4 含量測定

3批SMT阿司匹林和水楊酸含量均符合《中華人民共和國藥典》規(guī)定。見表6。

4 溶出方法

4.1 溶出條件

轉(zhuǎn)速50 r/min，溫度37℃，pH 1.2鹽酸溶液（750 mL）、pH 6.0、pH 6.2和pH 6.8磷酸鹽緩沖液900 mL[12]。

4.2 溶液制備

對照品溶液：取阿司匹林對照品4份，置于100 mL量瓶中，分別加入不同pH溶出介質(zhì)至刻度，即得。

供試品溶液：取阿司匹林腸溶片，先在pH 1.2條件下溶出2 h，然后在pH 6.0、pH 6.2、pH 6.8條件下溶出，濾過，即得，并同時(shí)補(bǔ)液至規(guī)定體積[13]。

空白輔料溶液：稱取處方空白輔料各4份，精密稱定，分別置于1000 mL容量瓶中，并分別用4種不同pH溶出介質(zhì)定容至刻度，即得。

不同pH的溶出介質(zhì)：取磷酸二氫鉀、氫氧化鈉混合，加水至規(guī)定量，超聲30 min，即得溶出介質(zhì)。見表7。

4.3 測定方法

分別取一定量的對照品與供試品溶液，在最大吸收波長下測定各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的吸光度，并計(jì)算溶出度。

5 溶出曲線比較

全波長掃描在pH 1.2時(shí)最大吸收波長為276 nm，pH 6.0、pH 6.8最大吸收波長為265 nm。因此，本研究于276 nm下測定其在酸中的溶出度，于265 nm下測定其在堿中溶出度。

結(jié)果表明，3種制劑在酸中均具有良好的耐酸性，溶出行為一致。見表8。

RLD、MST、SMT在pH 6.0的溶出介質(zhì)中進(jìn)行溶出，通過溶出結(jié)果繪制溶出曲線[14-16]。三者溶出曲線基本相似，MST在規(guī)定時(shí)間內(nèi)累積溶出濃度高于RLD，SMT與RLD溶出行為基本一致。MST與RLD在pH 6.2中溶出情況存在差異，MST在規(guī)定時(shí)間內(nèi)累積溶出濃度高于RLD，SMT與RLD溶出行為基本一致。在pH 6.8中，三者溶出曲線基本相似。

6 討論

本文采用正交實(shí)驗(yàn)法對阿司匹林片芯的包衣處方進(jìn)行篩選，結(jié)果表明本法簡單易行、包衣效果可觀、重復(fù)性好，外觀等與RLD比較，基本沒有差異。

通過考察不同pH溶出介質(zhì)中制劑的溶出行為來評價(jià)其質(zhì)量。水的pH有變化，腸溶衣對pH變化敏感，故不采用水作為溶出介質(zhì)。阿司匹林在生產(chǎn)和儲存過程中易水解和乙酰化不完全，產(chǎn)生少量水楊酸，故在阿司匹林相關(guān)制劑研發(fā)中應(yīng)重點(diǎn)控制水楊酸含量。本研究采用HPLC法測定水楊酸等有關(guān)物質(zhì)含量。阿司匹林腸溶片的溶出時(shí)間較長，為了防止溶出液長期放置而產(chǎn)生變化[17-18]，保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性，本研究采用紫外-可見分光光度法測定其溶出度。

SMT在30 min內(nèi)溶出度未達(dá)到85%，但在“結(jié)束時(shí)間”達(dá)到85%以上。因此，選用溶出度為40%和85%的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)比較平均溶出度。其中在pH 6.0、pH 6.2、pH 6.8溶出介質(zhì)中的相似度分別為50%、65%、80%。

本研究結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)[19]提示，國內(nèi)市售片與RLD相比，還是存在一定差異。因此，應(yīng)從處方、工藝等方面深入研究，盡量保證其質(zhì)量與RLD一致[20-22]。本研究也為口服固體制劑在制備、工藝、質(zhì)量控制、方法選擇上提供了一定參考。

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（收稿日期：2018-03-09? 本文編輯：王? ?蕾）