糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療重癥肌無(wú)力的效果

陳勛

[摘要]目的 評(píng)價(jià)重癥肌無(wú)力應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療的效果。方法 選取2016年2月～2018年2月我院收治的120例重癥肌無(wú)力患者作為研究對(duì)象，根據(jù)計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組法，將患者分為對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組，每組各60例。對(duì)照組患者采用糖皮質(zhì)激素治療，實(shí)驗(yàn)組患者采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療。分析兩組患者的呼吸功能、血清指標(biāo)、臨床癥狀評(píng)分、臨床治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組患者的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;實(shí)驗(yàn)組患者的臨床癥狀評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;實(shí)驗(yàn)組患者的呼吸肌耐力、肺活量、最大通氣量高于對(duì)照組，而肌無(wú)力水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，實(shí)驗(yàn)組患者的白介素-18（IL-18）水平低于對(duì)照組，而轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 重癥肌無(wú)力應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺進(jìn)行治療，既可改善患者的呼吸功能、血清指標(biāo)，又可緩解臨床癥狀及體征，用藥安全性較高，值得推廣。

[關(guān)鍵詞]重癥肌無(wú)力;糖皮質(zhì)激素;環(huán)磷酰胺;治療效果

[中圖分類號(hào)] R741? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）1（c）-0106-04

重癥肌無(wú)力以神經(jīng)至肌肉接頭傳遞功能出現(xiàn)障礙性，引起的自身免疫性癥狀，以部分骨骼肌無(wú)力、易乏力、全身骨骼肌無(wú)力為主要臨床表現(xiàn)，同時(shí)此類患者活動(dòng)后還會(huì)加重疲勞現(xiàn)象，經(jīng)休息后以上癥狀會(huì)減輕[1]。目前，臨床統(tǒng)計(jì)表明，重癥肌無(wú)力發(fā)病率直線上升，100萬(wàn)人群中，年發(fā)病率為4%～11%[2]。重癥肌無(wú)力臨床表現(xiàn)為視力模糊、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、吞咽無(wú)力等，同時(shí)還會(huì)累及至呼吸內(nèi)，使患者出現(xiàn)呼吸困難等[3]。臨床研究表明[4]，此病癥的發(fā)生可能與藥物、環(huán)境、感染、自身免疫性疾病等有關(guān)，在臨床治療中，多采用免疫抑制劑治療，但治療效果并不理想。隨著醫(yī)療水平的不斷提高與臨床對(duì)重癥肌無(wú)力的不斷研究，發(fā)現(xiàn)在重癥肌無(wú)力治療應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺，臨床療效顯著，同時(shí)還會(huì)改善臨床癥狀[5]。本研究選取我院收治的120例重癥肌無(wú)力患者作為研究對(duì)象，評(píng)價(jià)重癥肌無(wú)力應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療的效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年2月～2018年2月我院收治的120例重癥肌無(wú)力患者作為研究對(duì)象，根據(jù)計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組法，將患者分為對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組，每組各60例。對(duì)照組中，男32例，女28例;年齡16～70歲，平均（43.2±10.7）歲;病程1.2～25.6年，平均（13.5±10.4）年。實(shí)驗(yàn)組中，男33例，女27例;年齡17～71歲，平均（44.2±11.3）歲;病程1.1～25.5年，平均（13.3±10.5）年。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。診斷標(biāo)準(zhǔn)：受累肌群乏力，即為晨輕，下午或傍晚后加重，體息后可恢復(fù)，且經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)檢查沒(méi)有異常發(fā)生;疲勞試驗(yàn)檢查發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)心臟受累表明[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者;與本院簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重器官功能不全者;嚴(yán)重感染者;惡性腫瘤者;自身免疫性疾病者;藥物禁忌證者;難以控制的糖尿病、高血壓者;肺結(jié)核者。

1.2方法

入院明確病情后，給予兩組患者溴吡斯的明（上海中西三維藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020867）治療，按體重給藥，即每天給予36 mg/kg，口服給藥。此基礎(chǔ)上，對(duì)照組應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，即給予患者甲潑尼龍（Pfizer Italias.r.l，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20110063），靜脈沖擊給藥，初量每天1000 mg，3 d后，將劑量減至一半，27 d后停止用藥。實(shí)驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合環(huán)磷酰胺（Baxter Oncology GmbH，批準(zhǔn)文號(hào)H20140467）治療，靜脈滴注給藥，每次0.4 m2，將其溶于500 ml濃度為0.9%的氯化鈉溶液，1次/d。在治療過(guò)程中，檢查患者血常規(guī)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3×109/L，則應(yīng)給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療。待白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常后，需進(jìn)行相應(yīng)治部。兩組均治療48周。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的呼吸功能、血清指標(biāo)[白介素-18（IL-18）、轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）]、治療總有效率、臨床癥狀評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生率。治療總有效率的考察，采用相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)（CufiP）實(shí)施評(píng)價(jià)[7]，即：治療后，患者相應(yīng)癥狀及體征消失，且肌無(wú)力癥狀恢復(fù)程度>95%為治愈;治療后，患者相應(yīng)的癥狀及體征改善明顯，且肌無(wú)力癥狀恢復(fù)程度80%～95%為顯效;治療后，患者相應(yīng)的癥狀及體征有所改善，且肌無(wú)力癥狀恢復(fù)程度50%～<80%為有效;治療后，臨床癥狀、體征、肌無(wú)力癥評(píng)分恢復(fù)程度較低為無(wú)效?？傆行?（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

臨床癥狀包括視力模糊、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、吞咽無(wú)力、眼瞼下垂、肢體近端無(wú)力、呼吸困難，根據(jù)中藥新藥臨床研究指標(biāo)原則進(jìn)行評(píng)價(jià)，將其分為四個(gè)等級(jí)，即無(wú)癥狀（0分），輕度癥狀（1分）、中度癥狀（2分）、重度癥狀（3分）[8]。呼吸功能選擇呼吸機(jī)實(shí)施檢測(cè)及評(píng)價(jià)，對(duì)患者的肺活量、最大通氣量水平應(yīng)用肺功能檢測(cè)儀進(jìn)行評(píng)價(jià)。采集5 ml患者清晨空腹靜脈血，實(shí)施離心處理10 min，之后將其保存在-80℃冰箱內(nèi)，應(yīng)用ELISA檢測(cè)法，對(duì)患者的血清指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)不符合正態(tài)分布者轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療總有效率的比較

實(shí)驗(yàn)組患者的治療總有效率（96.7%）高于對(duì)照組（85.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者各項(xiàng)臨床癥狀評(píng)分的比較

實(shí)驗(yàn)組患者的臨床癥狀（視力模糊、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、吞咽無(wú)力、眼瞼下垂、肢體近端無(wú)力及呼吸困難）評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者呼吸功能指標(biāo)的比較

實(shí)驗(yàn)組患者的呼吸肌耐力、肺活量、最大通氣量高于對(duì)照組，而肌無(wú)力水平評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.4兩組患者各項(xiàng)血清指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的IL-18、TGF-β1比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的IL-18均低于治療前，TGF-β1均高于治療前，且實(shí)驗(yàn)組患者的IL-18低于對(duì)照組，TGF-β1高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表4）。

2.5兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

實(shí)驗(yàn)組中，發(fā)生2例胃腸道反應(yīng)，1例白細(xì)胞下降，不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.0%（3/60）。對(duì)照組中，發(fā)生2例胃腸道反應(yīng)，2例白細(xì)胞下降，不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.7%（4/60）。兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.152，P=0.697）。所有不良反應(yīng)經(jīng)正確處理后，均有效緩解。

3討論

重癥肌無(wú)力是由于神經(jīng)肌肉內(nèi)乙酰膽堿病變引起的，以局部或全身橫級(jí)肌于活動(dòng)時(shí)易疲勞無(wú)力為主要臨床特征，以上癥狀經(jīng)休息或藥物治療后可有效緩解，隨著病情的發(fā)展，還會(huì)累及至患者平滑肌與心肌上，表現(xiàn)出相對(duì)應(yīng)的內(nèi)臟癥狀，受累肌肉因人而異[9]。此病癥屬于較嚴(yán)重疾病，故尋找一種有效的治療措施，對(duì)改善肌無(wú)力癥狀具有積極作用。

目前，臨床常采用免疫球蛋白、免疫抑制劑等治療，其中糖皮質(zhì)激素價(jià)格低、起效快、可靠，應(yīng)用較為廣泛，是重癥肌無(wú)力的常用藥物[10]。臨床發(fā)現(xiàn)重癥肌無(wú)力患者體內(nèi)T細(xì)胞可調(diào)節(jié)性負(fù)性免疫炎性細(xì)胞反應(yīng)，當(dāng)T細(xì)胞受損后，會(huì)增加炎癥反應(yīng)細(xì)胞的釋放量，從而破壞免疫耐受度[11-12]。而糖皮質(zhì)激素對(duì)T細(xì)胞的表達(dá)能力具有調(diào)節(jié)作用，同時(shí)還會(huì)增加免疫抑制細(xì)胞的活性。但糖皮質(zhì)激素不會(huì)影響細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）、組織中叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子（Foxp3）表達(dá)水平，故其并不能完全恢復(fù)對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能恢復(fù)。臨床實(shí)踐表明[13]，重癥肌無(wú)力應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，可進(jìn)一步提高治療效果。環(huán)磷酰胺屬于臨床常用的免疫抑制劑，其毒性較高，可對(duì)DNA、RNA的合成進(jìn)行破壞，使其無(wú)法正確復(fù)制，從而減少免疫細(xì)胞的分化及繁殖速度，有效增加患者體內(nèi)的乙酰膽堿水平，加快受體結(jié)合速度，有效提高治療效果[14]。兩種藥物聯(lián)合后，藥效協(xié)同作用較高，不僅可以提高治療效果，還能促使患者病情盡快康復(fù)[15]。

本研究結(jié)果提示，實(shí)驗(yàn)組患者的治療總有效率（96.7%）高于對(duì)照組（85.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;實(shí)驗(yàn)組患者的臨床癥狀評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;實(shí)驗(yàn)組患者的呼吸肌耐力、肺活量、最大通氣量高于對(duì)照組，而肌無(wú)力水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，實(shí)驗(yàn)組患者的IL-18水平低于對(duì)照組，而TGF-β1水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），用藥后所產(chǎn)生的不良反應(yīng)經(jīng)正確處理后，可有效緩解，且不會(huì)影響治療效果，臨床用藥安全性較高，可作為重癥肌無(wú)力常用治療方案。

綜上所述，重癥肌無(wú)力應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺進(jìn)行治療，臨床治療效果顯著，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1]趙輝.糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療重癥肌無(wú)力的療效及安全性[J].臨床研究，2018，26（6）：98-99.

[2]趙微.環(huán)磷酰胺對(duì)重癥肌無(wú)力伴胸腺瘤患者的治療效果[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2018，13（1）：133-134.

[3]韓秀娟，李培圣.探討環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤對(duì)耐受糖皮質(zhì)激素重癥肌無(wú)力的療效[J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2017，30（3）：395-396.

[4]溫慧軍.糖皮質(zhì)激素對(duì)重癥肌無(wú)力患者血清腫瘤壞死因子及白介素-6水平的影響[J].卒中與神經(jīng)疾病，2017，24（4）：332-334.

[5]張茵多.針灸配合糖皮質(zhì)激素對(duì)重癥肌無(wú)力患者免疫球蛋白及補(bǔ)體的作用探討[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2017，12（6）：105-107.

[6]宋麗芳.糖皮質(zhì)激素治療對(duì)重癥肌無(wú)力患兒Th1/Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)錄及相關(guān)因子表達(dá)的影響[J].包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017， 33（4）：61-63.

[7]乞國(guó)艷，劉朝英，張曉靜，等.多西他賽聯(lián)合順鉑與大量糖皮質(zhì)激素沖擊治療復(fù)發(fā)胸腺瘤合并重癥肌無(wú)力的療效比較[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2017，37（16）：1617-1621.

[8]宋麗.環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療IgA腎病的臨床研究[J].心理醫(yī)生，2017，23（26）：96-97.

[9]黃華生，韋禮華，韋仕榮，等.硫唑嘌呤對(duì)耐受糖皮質(zhì)激素重癥肌無(wú)力的療效分析[J].醫(yī)藥前沿，2016，6（22）：79-80.

[10]周夕湲，趙蓓，陳學(xué)軍，等.環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療重癥免疫性大皰病臨床觀察[J].四川醫(yī)學(xué)，2017，38（4）：405-408.

[11]俞珊珊.大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊后聯(lián)合短程激素綜合治療重癥肌無(wú)力的療效觀察[J].中國(guó)基層醫(yī)藥，2016，23（10）：1549-1552.

[12]乞國(guó)艷，劉朝英，張曉靜，等.多西他賽聯(lián)合順鉑與大量糖皮質(zhì)激素沖擊治療復(fù)發(fā)胸腺瘤合并重癥肌無(wú)力的療效比較[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2017，37（16）：1617-1621.

[13]張曉琳，陳炯華，王永生.環(huán)磷酰胺治療伴胸腺瘤的重癥肌無(wú)力研究進(jìn)展[J].國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2015， 42（1）：70-73.

[14]黃玲，王磊，尹世敏，等.環(huán)磷酰胺治療伴胸腺瘤的重癥肌無(wú)力臨床研究[J].中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2014，14（10）：878-882.

[15]王芳.靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合利妥昔單抗治療重癥肌無(wú)力危象的近遠(yuǎn)期療效研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15（21）：2782-2785.

（收稿日期：2018-09-04? 本文編輯：孟慶卿）