實體腫瘤的血管靶向免疫治療

歐鵬程 陳軍

近年來，肝細胞癌(HCC)的射頻和微波消融等局部治療快速發(fā)展。其中經(jīng)動脈化療栓塞(TACE)具有規(guī)避全身毒性、將化療藥物直接靶向定位于腫瘤的特性，但也有一定的局限性，TACE盡管能夠栓塞局部小血管，使小腫瘤得到了治療，但還是會遺漏相鄰微小轉(zhuǎn)移灶。栓塞引起的缺血，使腫瘤細胞 “饑餓”，但也限制了藥物轉(zhuǎn)運到原發(fā)腫瘤和微小轉(zhuǎn)移灶。因此，需要一種技術(shù)能將化療藥物輸送至特定區(qū)域，如整個肝臟或某個肝臟節(jié)段，同時維持體內(nèi)其他器官的低濃度水平。早在一個多世紀(jì)前就有人提出過靶向藥物治療，在過去的10年中，藥物遞送系統(tǒng)(DDS，如脂質(zhì)體)逐步進入醫(yī)學(xué)實踐和臨床試驗。這些DDS，包括針對目標(biāo)分子的親和配體(如抗體)，有助于藥物在特定部位累積并在亞細胞群定位。

DDS的一個天然靶標(biāo)是排列于血管內(nèi)的單層內(nèi)皮細胞，這些細胞在疾病的發(fā)展中發(fā)揮重要作用，如控制血壓、血管穿透性、炎癥和免疫反應(yīng)等。通過血流將抗體和DDS大量運送至內(nèi)皮細胞，再經(jīng)共同選擇跨內(nèi)皮途徑將藥物透過血管壁輸送到血管外靶點。因此，干預(yù)內(nèi)皮細胞的治療非常有效，如膿毒性休克中治療全身性血管功能障礙。非常重要且具挑戰(zhàn)性的是，在疾病治療過程中，如何將藥物靶向至特定血管床及不同類型或區(qū)域的血管內(nèi)皮細胞以達到局部治療的目的。為了實現(xiàn)這個目的，最常見的方案是使用針對內(nèi)皮細胞的抗體(“血管靶向免疫”)。

在不同器官、不同類型的脈管系統(tǒng)和不同的病理狀態(tài)中，內(nèi)皮細胞具有不同的特征。一些內(nèi)皮“決定簇”在靜息和異常脈管系統(tǒng)中的不同區(qū)域富集。血管床抗體的特異性決定了藥物靶向特定器官的脈管系統(tǒng)。另一種方法是通過血流動力學(xué)，一些決定性因子在所有內(nèi)皮細胞中具有相似的表達水平，靶向這些泛內(nèi)皮細胞部位的DDS,如血小板內(nèi)皮細胞黏附因子抗體(PECAM-1)、抗角蛋白抗體(a.k.a.)、CD31抗體等，首先到達肺積聚[1]。一是因為肺內(nèi)含有體內(nèi)20%～25%的內(nèi)皮細胞表達分子；二是在心室收縮期間，從心臟射出超過50%的血液灌注在肺部。

本世紀(jì)初，發(fā)現(xiàn)了泛內(nèi)皮細胞決定因子一種新的作用，即優(yōu)先靶向肺外器官。通過從靜脈導(dǎo)管切換到動脈導(dǎo)管，供給靶向血管床，使下游器官產(chǎn)生攝取的“首過效應(yīng)”，類似于肺部從第一次靜脈注射后獲益。針對PECAM-1的動脈導(dǎo)管給予DDS，能夠?qū)⑺幬镞f送至特定器官的內(nèi)皮細胞，如腦、腸系膜和心臟中。這種方法可用于短暫的局部干預(yù)，例如保護內(nèi)皮細胞免受移植性缺血[2]。

肝臟主要通過庫普弗細胞和肝竇內(nèi)皮細胞攝入。鐵蛋白作為金屬的天然運輸載體，可以作為很多藥物的載體，鐵蛋白納米顆粒具有顯著的穩(wěn)定性的特征，其化學(xué)修飾后的納米載體平臺，能夠應(yīng)用到很多疾病的治療中[3]。然而，如HCC腫瘤及脈管系統(tǒng)等，其他肝臟靶點的DDS難以達到。Winkler等在肝動脈中使用動脈導(dǎo)管靶向治療肝臟腫瘤，也是第一次嘗試定義目標(biāo)密度、配體親和力、結(jié)合動力學(xué)和灌注速率，即“內(nèi)皮抗體捕獲”。作者通過局部血管系統(tǒng)證明了循環(huán)配體的耗竭，配體水平越接近飽和，內(nèi)皮捕獲的效果越差(即脫靶效應(yīng)的概率越高)。這些發(fā)現(xiàn)有待在動物模型和人體中進一步驗證。

由于動脈導(dǎo)管在臨床中可行，因此，必須明確DDS規(guī)格并權(quán)衡其利弊。DDS以上問題得到解決，才有可能進行更重要的后續(xù)相關(guān)研究：(1)與之前使用泛內(nèi)皮決定因素的動脈導(dǎo)管研究相比，需了解它們?nèi)绾潍@得更高的結(jié)合百分率(ID)；(2)必須研究血管靶向藥物的器官內(nèi)分布；如抗體結(jié)合哪些內(nèi)皮亞型和區(qū)域，例如HCC的微循環(huán)由內(nèi)皮組成，而不具有肝竇的特性[4]；(3)為了實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，與TACE相比，應(yīng)驗證血管靶向免疫能在整個肝臟中實現(xiàn)更好的分布；(4)對于與納米載體綴合的給定配體，可以確定其肝攝取是如何受配體化合價、大小、形狀、彈性、藥代動力學(xué)和DDS等相關(guān)參數(shù)的影響[5]。最具挑戰(zhàn)性的目標(biāo)是在亞微米水平的分辨率下，實時成像組織和載體與藥物的細胞定位，這可能會發(fā)現(xiàn)其作用的完整機制。

這種機制研究將進一步優(yōu)化DDS，使靶向治療最終能用于臨床，并實現(xiàn)由Ehrlich提出的“魔法子彈”和惡性腫瘤(如HCC)局部藥物治療的夢想?？偠灾琀CC治療將再一次引領(lǐng)其他癌癥治療的發(fā)展。