膽囊結(jié)石合并非酒精性脂肪性肝病的機(jī)制研究進(jìn)展

牛浪 劉文章 曹鵬輝 高峰

膽囊結(jié)石病(GSD)是肝膽外科常見疾病.有調(diào)研結(jié)果表明，我國部分地區(qū)人群GSD患病率約為4.2%～22.87%,男女患病率比例約為1:1.17～1.34[1-2].近年來發(fā)病率呈逐年上升的趨勢。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)被認(rèn)為是代謝綜合征(MetS)的結(jié)果；有學(xué)者發(fā)現(xiàn)NAFLD和GSD通常共存[3]并且具有相似的相關(guān)風(fēng)險因子，包括胰島素抵抗、MetS、脂質(zhì)異常和2型糖尿病。近年來胰島素抵抗也被認(rèn)為是NAFLD和膽固醇結(jié)石的關(guān)鍵特征[4-5]。NAFLD正成為導(dǎo)致肝硬化的常見原因，但對于這種常見病癥沒有規(guī)定的治療方法，現(xiàn)有部分人認(rèn)為減輕體質(zhì)量可能會逆轉(zhuǎn)病情。本文通過對近年來膽囊結(jié)石合并NAFLD的研究進(jìn)行綜述，旨在對GSD合并NAFLD患者的診治起到一定的指導(dǎo)作用。

一、GSD與NAFLD

在亞洲最近的一項大規(guī)?？v向隊列研究中，NAFLD被認(rèn)為是GSD發(fā)展的獨立危險因素，特別是在女性中[6]。還有報道發(fā)現(xiàn)，MetS常由空腹血糖升高或T2DM增加、高甘油三酯血癥、低HDL血癥、腰圍增加和高血壓決定[7]，并且是GSD的獨立危險因素[8]。Francazani等[9]通過對524例經(jīng)活檢證實NAFLD的意大利患者研究發(fā)現(xiàn)，GSD合并NAFLD患病率顯著高于單純NAFLD患者(P<0.01)。以上研究表明，現(xiàn)有大量數(shù)據(jù)支持GSD與NAFLD有著密切的關(guān)系。

二、GSD合并NAFLD的機(jī)制

GSD和NAFLD之間關(guān)聯(lián)的病理生理學(xué)非常復(fù)雜且目前仍不完全清楚，但有以下幾個方面的因素被認(rèn)為具有相關(guān)性且關(guān)系復(fù)雜。

(一)胰島素抵抗 目前研究證實，胰島素抵抗不僅是NAFLD發(fā)展和進(jìn)展中的關(guān)鍵因素[10]，而且被指定為膽固醇膽結(jié)石形成的關(guān)鍵性決定因素[4]；胰島素抵抗和GSD之間的發(fā)展也不僅僅是單向關(guān)系，因為一些證據(jù)表明膽囊功能障礙也可能引發(fā)或加重易感個體的胰島素抵抗[11]。在膽汁形成中的法尼酯X受體(FXR)能夠增加胰島β受體的敏感性并抑制胰島素的分泌，瘦素基金缺陷型ob/ob小鼠經(jīng)FXR受體激動劑GW4064處理后能降低血清胰島素及增加糖耐受量[12]。但除肝臟胰島素抵抗外，外周或全身胰島素抵抗也可影響膽結(jié)石的形成；因為GSD患者幾乎全部具有全身性胰島素抵抗[13]，因此，我們可認(rèn)為這是在NAFLD的背景下獨立地促成GSD。

(二)脂代謝紊亂 肝臟X受體(LXR)是肝臟脂肪形成過程中的關(guān)鍵因素；NAFLD患者肝細(xì)胞中胰島素信號傳導(dǎo)途徑的脂肪分支過度激活，使肝脂肪變性增加而間接地促進(jìn)了致死性脂肪生成[14]。此外免疫膽固醇可直接有效地增加從頭脂肪酸的合成和膽固醇酯化率，從而促進(jìn)膽結(jié)石和脂肪肝的生成。Uppal等[15]根據(jù)以上理論，用實驗證明了LXR以LDL受體依賴性的方式促進(jìn)小鼠飲食誘導(dǎo)的結(jié)石形成，并且LXR和ABCG5 /G8的mRNA水平在一組非肥胖GSD患者中增加。FXR是GSD與NAFLD病理生理學(xué)的其他關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，缺乏FXR一方面在高脂飲食后容易發(fā)生脂肪肝，另一方面，膽汁中膽固醇結(jié)晶更易沉淀形成結(jié)石。FXR功能失調(diào)可能促進(jìn)GD和NAFLD的發(fā)生，其機(jī)制可能對這兩種疾病的治療效果都很重要[16-17]。

(三)膽囊功能異常和腸肝循環(huán)異常 膽囊功能異常調(diào)節(jié)打亂了膽汁酸液日常循環(huán)的功能并且增加了每天進(jìn)入肝臟的腸肝循環(huán)的量。膽汁酸通過活化的成核細(xì)胞膜受體如FXR和TGR5調(diào)節(jié)膽汁酸[18]，膽汁酸以FXR依賴性方式誘導(dǎo)腸細(xì)胞中成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)15/19(FGF15，小鼠直向同源物;FGF19，人直向同源物)的合成和釋放；這種激素通過轉(zhuǎn)錄機(jī)制降低CYP7A1進(jìn)入門靜脈循環(huán)并減少肝膽汁酸合成。值得注意的是，F(xiàn)GF19是由人類膽囊上皮細(xì)胞產(chǎn)生的，在GSD患者中的FGF19水平會降低[19]。此外，F(xiàn)GF15/19的產(chǎn)生能顯著增加NAFLD的患病率，因此，功能失調(diào)的膽囊FGF15/19調(diào)節(jié)異常可促進(jìn)GSD合并NAFLD的進(jìn)一步發(fā)展。另外，腸肝循環(huán)中的膽汁酸依賴性信號通路由TGR5介導(dǎo)[20]，NAFLD中棕色脂肪組織中的膽汁酸可能降低TGR5的活化，減少脂肪酸的氧化，增加脂肪酸的利用率，從而有利于NAFLD肝臟甘油三酯積累。當(dāng)然，上述途徑也同樣為在生物學(xué)上膽囊切除術(shù)后膽囊功能喪失提供了甘油三酯積累的合理性。

三、總結(jié)

GSD合并NAFLD的患者目前治療首選腹腔鏡下膽囊切除術(shù)，但上文已說明切除膽囊同樣會加劇NAFLD病情的發(fā)展。因此對GSD合并NAFLD的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究，尤其是胰島素抵抗的中心作用和兩種疾病中FMR調(diào)節(jié)途徑的重要性開啟了使用胰島素增敏劑和/或FXR激動劑治療干預(yù)的可能性，以及最近關(guān)于膽汁酸內(nèi)分泌作用的信息以及膽囊可能通過分泌FGF19影響胰島素信號傳導(dǎo)的觀察提供了構(gòu)建將來干預(yù)及治療這兩種病癥假設(shè)的框架。