胎盤生長因子在高危妊娠中的研究進(jìn)展

匡德鳳，華紹芳

妊娠是個復(fù)雜的生理過程，正常妊娠過程中，滋養(yǎng)細(xì)胞增殖活化，浸潤、侵入母體螺旋動脈形成胎兒胎盤血管網(wǎng)，同時伴有大量新生血管形成、分枝等，胎盤在此過程中起著重要作用。胎盤生長因子（placenta growth factor，PlGF）是胎盤分泌的一種重要的生長因子，在胎盤形成及胎兒發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。PlGF表達(dá)異常與妊娠期高血壓疾?。╤ypertensive disorders of pregnancy，HDP）、流產(chǎn)等的發(fā)生有關(guān)，現(xiàn)就PlGF在高危妊娠中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PlGF

PlGF最早是Maglione等[1]于1991年從人的胎盤互補(bǔ)DNA（cDNA）文庫中分離純化而得，其基因定位于14q24～q31，是一種分泌性糖蛋白同型二聚體分子，與血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowth factor，VEGF）具有高度同源性，屬于VEGF家族。PlGF有 4 種不同的異構(gòu)體，PlGF-1、PlGF-2、PlGF-3 和PlGF-4。PlGF主要由胎盤合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、活化；PlGF也可在絨毛間質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞中豐富表達(dá)，對促進(jìn)新生血管形成分枝、非分枝血管形成及建立有效的胎兒胎盤血管網(wǎng)有重要的作用。

正常妊娠時，PlGF的合成隨孕周增加逐漸增加，這與妊娠過程中胎盤供氧的變化是一致的。妊娠早期胎盤處于相對缺氧環(huán)境中，胎盤循環(huán)尚未建立，PlGF血清水平較低；隨妊娠進(jìn)展，至妊娠10～12周絨毛間隙血流建立，胎盤發(fā)展至妊娠中期，母體血流量增加、氧分壓增加，PlGF的合成也逐漸增加。研究顯示，妊娠15周之前PlGF水平較低，妊娠15～26周PlGF表達(dá)迅速增加，并在妊娠28～30周達(dá)高峰，妊娠后期至分娩期隨胎盤成熟老化、功能減退，PlGF水平又逐漸下降[2-4]，特別是分娩期由于不斷加強(qiáng)的子宮收縮引起相應(yīng)的供血減少，逐漸缺氧，PlGF水平將顯著降低。

2 PlGF與HDP

HDP是妊娠特有的疾病，是引起孕產(chǎn)婦及圍生兒病率和死亡率的嚴(yán)重疾患。中國的HDP患者約占所有妊娠者的5.22%，世界范圍HDP的患病率為8%～10%[5-6]。HDP的特點(diǎn)是病情隨妊娠進(jìn)展而持續(xù)惡化，早期診斷及干預(yù)將有助于改善母兒預(yù)后。雖然HDP的病因及發(fā)病機(jī)制尚未闡明，但子宮-胎盤缺血即“胎盤淺著床”理論仍為多數(shù)學(xué)者所認(rèn)可。HDP時滋養(yǎng)細(xì)胞對子宮螺旋動脈侵蝕能力下降導(dǎo)致胚泡種植較淺，螺旋動脈的生理變化僅限于蛻膜層內(nèi)部分血管，血流灌注不足，胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞缺血，血管內(nèi)皮受損，在受損部位引發(fā)一系列抗血管生成因子生成，導(dǎo)致血小板凝聚、血栓形成和血管收縮等HDP一系列病理變化。

胎盤缺血在HDP發(fā)病機(jī)制中處于中心地位，這是因?yàn)樘ケP缺血缺氧導(dǎo)致子宮灌注壓（RUPP）降低，在動物或人類體內(nèi)刺激PlGF釋放進(jìn)入母體循環(huán)。

Cetin等[7]發(fā)現(xiàn)HDP孕婦血清PlGF水平較同孕周正常妊娠孕婦（對照組）顯著降低，且隨著病情加重而降低，同時也發(fā)現(xiàn)在HDP臨床癥狀出現(xiàn)前數(shù)周PlGF水平更是顯著低于對照組，說明PlGF的降低可以在臨床癥狀出現(xiàn)前預(yù)測HDP的發(fā)生，從而更好地預(yù)防HDP，提高診療水平，改善圍生期預(yù)后。可溶性類fms酪氨酸激酶1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1）是一種具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，屬于Ⅲ型受體酪氨酸激酶家族，是VEGF和PlGF強(qiáng)有力的抑制物，可與VEGF和PlGF結(jié)合使其喪失活性，子癇前期（pre-eclampsia，PE）患者 sFlt-1釋放量較高，與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，PE患者血清sFlt-1/PlGF比值的改變與不良妊娠結(jié)局有關(guān)，尤其是在早發(fā)型PE（妊娠34周之前發(fā)生的PE）患者中[8]。與非PE組孕婦相比，PE組孕婦血清PlGF濃度中位數(shù)較低（349.7 pg/mL vs.534.6 pg/mL），sFlt-1/PlGF比值中位數(shù)較高（4.3 vs.1.9），調(diào)整產(chǎn)婦年齡、孕齡、非孕前體質(zhì)量和體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）后，在第四百分位數(shù)中高sFlt-1/PlGF比值的婦女患PE的概率比第四百分位數(shù)中低sFlt-1/PlGF比值的婦女高10倍[9-10]。有學(xué)者通過去除sFlt-1、補(bǔ)充PlGF以糾正血管生成平衡，從而修復(fù)血管生成因子失衡，取得了對HDP的良好治療效果[11]。因此，PlGF或sFlt-1/PlGF有望成為預(yù)測HDP發(fā)生的監(jiān)測指標(biāo)。已有研究顯示，PlGF結(jié)合母體特征可預(yù)測55%的早發(fā)型PE和26%的晚發(fā)型PE，且PlGF的缺失可能對PE的發(fā)展具有保護(hù)作用[12-13]。

Cho等[14]研究發(fā)現(xiàn)，PlGF mRNA主要定位于胎盤絨毛的血管合體膜和絨毛間質(zhì)上，且HDP患者胎盤和蛻膜組織PlGF mRNA表達(dá)水平較正常妊娠組明顯降低，說明胎盤和蛻膜滋養(yǎng)細(xì)胞PlGF mRNA的轉(zhuǎn)錄減少，可能導(dǎo)致PlGF蛋白質(zhì)合成減少，最終將影響其生物學(xué)作用的發(fā)揮。目前關(guān)于PlGF在HDP患者胎盤局部表達(dá)的研究報道尚少，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 PlGF與胎兒生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）

FGR系胎兒體質(zhì)量低于同孕齡同性別胎兒平均體質(zhì)量的第10百分位數(shù)或2個標(biāo)準(zhǔn)差。FGR是當(dāng)代產(chǎn)科學(xué)重要課題之一，其圍生兒病率和死亡率均高于正常胎兒，發(fā)病率為5%～10%，且與某些成年期疾病，如心血管疾病、肥胖、骨質(zhì)疏松癥和2型糖尿病等關(guān)系密切[15]。

孕育胎兒是母體一個復(fù)雜的生理過程，受精卵著床后形成胎盤，隨著胎兒的發(fā)育，胎兒胎盤血管網(wǎng)建立，胎盤功能逐漸完善從而維持妊娠進(jìn)展及胎兒發(fā)育。如果胎盤功能和結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常可導(dǎo)致胎死宮內(nèi)（intrauterine death）和早產(chǎn)（preterm delivery）等嚴(yán)重不良結(jié)局。由于某些病理因素，胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞合成和分泌PlGF的功能減弱，PlGF水平下降，絨毛內(nèi)血管發(fā)育受阻，胎盤血管網(wǎng)絡(luò)形成不良，胎盤缺血、缺氧，從而使胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)氧及其他營養(yǎng)物質(zhì)的功能減弱，最終導(dǎo)致FGR的發(fā)生。

血管生成是胎盤形成的主要機(jī)制之一，正常妊娠的維持與平衡的血管生成狀態(tài)有關(guān)，而合并FGR的妊娠往往具有抗血管生成的特點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)母親血清PlGF水平與新生兒生長速度有關(guān)，sFlt-1/PlGF比值的高低與FGR不良結(jié)果及分娩時間長短有關(guān)[16]。母體PlGF水平越低，其發(fā)生FGR、小于胎齡兒（small for gestational age infant，SGA）的概率越大；臍血較低的PlGF水平也與胎兒出生體質(zhì)量降低、FGR發(fā)生率增高有關(guān)，說明在一定程度上母體PlGF水平與新生兒健康狀況有關(guān)，同時臍血PlGF可能成為一種有前途的生物學(xué)標(biāo)記物[17-18]。孕期及時監(jiān)測和調(diào)整母兒循環(huán)PlGF水平，評估胎盤功能，為早期發(fā)現(xiàn)、診斷及治療某些疾病開辟新的方向。

4 PlGF與流產(chǎn)

妊娠不足28周、胎兒體質(zhì)量不足1 000 g而終止者稱為流產(chǎn)，分為自然流產(chǎn)和人工流產(chǎn)；如在妊娠12周前自然流產(chǎn)者為早期流產(chǎn)，在妊娠12周或之后自然流產(chǎn)者稱為晚期流產(chǎn)。造成流產(chǎn)的原因除遺傳因素、感染、藥物、內(nèi)分泌失調(diào)、生殖器官異常、感染、免疫和環(huán)境等因素外，仍有50%以上流產(chǎn)原因不明。因此，對于不明原因流產(chǎn)發(fā)病機(jī)制的研究有著深遠(yuǎn)的社會意義[19]。

正常妊娠時，在胎盤形成早期，滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮螺旋小動脈，促進(jìn)胎盤血管增殖、重鑄，從而促進(jìn)胚胎的正常發(fā)育。所以胎盤血管的生長發(fā)育對于正常妊娠的維持是非常關(guān)鍵的，胎盤血管的增殖受促血管增殖因子和抑血管增殖因子雙重調(diào)控，是一種動態(tài)平衡狀態(tài)，一旦這種平衡被打破都將導(dǎo)致流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。眾多文獻(xiàn)顯示胎盤血管增殖異常導(dǎo)致血管機(jī)能不全與自然流產(chǎn)的發(fā)生密切相關(guān)[20]。正常妊娠時，在胎盤的滋養(yǎng)細(xì)胞、絨毛間質(zhì)、絨毛血管等部位均有PlGF表達(dá)。PlGF不僅能促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、分化，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、激活，促進(jìn)血管生成，同時有抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，阻止滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，保證胎兒胎盤血管網(wǎng)絡(luò)形成，促進(jìn)胚胎正常發(fā)育的作用。

PlGF在不明原因流產(chǎn)患者絨毛和蛻膜組織中表達(dá)水平明顯降低，而其抑制物sFlt-1表達(dá)水平明顯升高，同時與藥物流產(chǎn)患者中表達(dá)水平一致，提示PlGF和sFlt-1可能參與了自然流產(chǎn)的發(fā)生，且PlGF表達(dá)降低導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤能力下降，絨毛血管增殖不良，胎盤血管生長發(fā)育受阻，胎盤缺血、缺氧，其轉(zhuǎn)運(yùn)氧及營養(yǎng)物質(zhì)能力下降，胚胎生長發(fā)育異常，繼而導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生[21]。

5 PlGF 與唐氏綜合征（Down′s syndrome，DS）

DS是導(dǎo)致輕度至中度智力障礙的最常見的染色體疾病。60%的DS患兒在妊娠早期即流產(chǎn)，即使存活者也有明顯的智能落后、特殊面容、生長發(fā)育障礙和多發(fā)畸形，DS患兒常伴有先天性心臟病等其他畸形，因免疫功能低下，易患各種感染，白血病的發(fā)生率比正常產(chǎn)兒高10～30倍。DS患者如存活至成人期，常在30歲以后即出現(xiàn)老年性癡呆癥狀，對社會及家庭的影響巨大，是我國出生缺陷重點(diǎn)篩查疾病之一[22]。DS篩查是產(chǎn)檢必做項(xiàng)目之一，是一種通過抽取孕婦外周血，檢測孕婦血清中某些生化指標(biāo)水平，結(jié)合妊娠早期B型超聲（B超）指標(biāo)和孕婦年齡、孕周、體質(zhì)量等信息，計(jì)算出生DS患兒的危險系數(shù)，進(jìn)而篩選出DS高風(fēng)險孕婦的檢查項(xiàng)目。DS篩查根據(jù)不同孕周可分為妊娠早期篩查、妊娠中期篩查。

研究發(fā)現(xiàn)DS患兒母親血清中PlGF水平低于正常對照組，若將孕婦血清PlGF聯(lián)合妊娠相關(guān)蛋白A（PAPP-A）和游離人絨毛膜促性腺激素β亞單位（free β-hCG）進(jìn)行DS篩查，DS檢出率略有提高，表明妊娠早期PlGF血清水平對DS的早期篩查有重要意義[23]。還有研究發(fā)現(xiàn)與正常妊娠胎盤相比，DS患兒胎盤組織中PlGF蛋白定量明顯減少，可能與胎盤缺血、缺氧，滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、分化障礙有關(guān)，但具體機(jī)制不明[24]。

6 結(jié)語

隨著“全面兩孩”政策的放開，高齡、高危產(chǎn)婦增加，隨之而來的HDP、FGR、流產(chǎn)及DS等高危妊娠發(fā)生率將逐漸增高，尋找一種方便、快捷、特異度高的篩查方法對孕產(chǎn)婦進(jìn)行分層管理，將有助于改善圍生結(jié)局，提高全民綜合素質(zhì)。PlGF在滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、胎盤新生血管重鑄等方面發(fā)揮重要作用，與HDP、FGR、流產(chǎn)和DS等高危妊娠的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，因此，對PlGF的深入研究將有助于揭示這些疾病的發(fā)病機(jī)制，并為疾病的早期預(yù)測、動態(tài)監(jiān)測提供新的手段和方法。