肝硬化輕微型肝性腦病納入與排除標準制定之我見

程媛 葉永安

肝性腦病(Hepatic Encephalopathy，HE)是肝硬化患者常見的并發(fā)癥之一，根據(jù)其認知損害程度可分為輕微型肝性腦病(Minimal Hepatic Encephalopathy，MHE)和顯性肝性腦病(Overt Hepatic Encephalopathy，OHE)。MHE是肝性腦病的早期階段，臨床表現(xiàn)隱匿，僅神經(jīng)心理學(xué)或神經(jīng)生理學(xué)檢測異常，OHE是MHE由不斷進展導(dǎo)致，出現(xiàn)行為異常和意識障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理表現(xiàn)。隨著近年來國內(nèi)外MHE研究逐步增多，MHE患病情況差異較大，相關(guān)專家共同制定了國際肝性腦病實踐指南和國內(nèi)肝性腦病診治指南，認為MHE的發(fā)生與病因無明顯相關(guān)性[1-3]，然而部分肝硬化MHE臨床研究結(jié)果顯示酒精性肝硬化與非酒精性肝硬化患者認知損害存在著一定的差異，酒精性肝硬化作為研究中的特殊患者，同時具有肝功能損害和酒精損害的雙重因素，二者皆可導(dǎo)致大腦認知功能減退，排除大量飲酒造成急性酒精性腦損傷的原因，酒精性肝硬化認知功能損害大致可歸結(jié)為以下三種可能性病因：1.肝硬化MHE；2.慢性酒精性腦損傷；3.肝硬化MHE疊加慢性酒精性腦損傷，所以肝硬化MHE研究是否應(yīng)該將酒精性肝硬化患者納入，納入是否影響MHE診治都需要臨床大樣本數(shù)據(jù)說明。

一、酒精導(dǎo)致認知損害的特點

在既往認知功能的研究中，慢性酒精性腦損害發(fā)病機制尚未明確，早期診斷存在困難，然而酒精對于認知功能的影響是明確的，酒精是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，具有神經(jīng)細胞毒性作用，長期大量使用可導(dǎo)致認知功能損害，表現(xiàn)為個體在注意加工、學(xué)習(xí)記憶、判斷決策和執(zhí)行功能等多種認知能力上的退化，這些認知障礙大多源于酒精攝入所產(chǎn)生的相關(guān)腦部結(jié)構(gòu)可逆或不可逆的改變，或由酒精引發(fā)的大腦結(jié)構(gòu)功能的退行性變化[4-6]。

在注意加工方面，對酒依賴者的選擇性和分離性注意進行研究后發(fā)現(xiàn)，酒依賴者在分離性注意和Stroop色詞任務(wù)中顯著受損；在學(xué)習(xí)記憶方面，長期飲酒者的反應(yīng)時和錯誤率顯著提高；在判斷決策和執(zhí)行功能方面，與從不飲酒的人相比，酒后個體在決策任務(wù)上大都表現(xiàn)出“急功近利”的非適應(yīng)性的決策行為，他們傾向于即刻的回饋滿足，而無視將來可能付出的高昂代價。Fitzpatrick等[7]對酒依賴患者進行試驗評估，發(fā)現(xiàn)酒依賴患者存在極為廣泛的認知功能障礙；Campbell等[8]研究發(fā)現(xiàn)戒酒后的酒依賴患者在即刻記憶、延遲記憶、注意力、空間視覺、執(zhí)行功能等認知功能存在廣泛損傷，短時間無法得到較好的恢復(fù)。

二、酒精性肝硬化認知損害的特點

MHE是一種以神經(jīng)病理條件為特征的內(nèi)在的大腦活動的異常，肝硬化是MHE發(fā)病的基礎(chǔ)，然而臨床上MHE的發(fā)生是否與病因相關(guān)存在一定的爭議。

有研究認為酒精性肝硬化患者較非酒精性肝硬化患者認知損傷程度更嚴重，Amodio等[9]研究得出在年齡(58±8對57±5 years)、肝功能分級評分(8.8±2.7對7.7±2.1)基線一致的情況下，酒精性肝硬化患者較病毒性肝硬化患者(適當節(jié)制飲酒或不飲酒)相比，腦萎縮的危險度更高，認知損傷更嚴重(P<0.05)；Myers等[10]通過長期研究，認為酒精性肝硬化與非酒精性肝硬化相比較，更容易出現(xiàn)認知功能障礙，可能是由于酒精與肝臟損傷導(dǎo)致的毒素沉積對于大腦的雙重傷害；Campagna等[11]納入年齡基線一致的六組人群(每組各30例)：(1)HCV相關(guān)肝炎(無肝硬化)；(2)慢性酒精濫用者；(3)HCV相關(guān)肝硬化；(4)酒精相關(guān)性肝硬化；(5)非酒精或HCV相關(guān)肝硬化；(6)健康受試者。結(jié)果顯示酒精性肝硬化較非酒精或丙型肝炎肝硬化具有明顯的認知功能減退(P=0.0026，肝硬化患者與慢性酒精濫用的交互作用進一步影響腦認知功能(P=0.04<0.05。值得關(guān)注的是2011年Sara等[12]應(yīng)用肝性腦病心理測量評分(Psychometric Hepatic Encephalopathy Score，PHES)正常對照范圍，對50例非酒精性肝硬化患者與22例酒精性肝硬化患者進行神經(jīng)心理學(xué)量表評分，結(jié)果顯示酒精性肝硬化與非酒精性肝硬化的神經(jīng)心理學(xué)量表評分存在著顯著差異(P<0.01)。Zuo[13]應(yīng)用利福昔明聯(lián)合益生菌治療MHE的過程中，與非酒精性肝硬化患者相比，酒精性肝硬化在調(diào)節(jié)腸道微生物多樣性與控制產(chǎn)氨細菌數(shù)量方面，治療應(yīng)答不佳，從而佐證酒精性肝硬化患者認知損害機制有所不同。

早些研究有不同的結(jié)果，Romero-Gomez等[14]對63例肝硬化患者(酒精性病因占44%)進行隨訪，其中34例診斷MHE，結(jié)果顯示酒精性肝硬化與非酒精性肝硬化MHE的發(fā)病率并無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；Goldbecker等[15]比較了四種常用來診斷HE的方法，分別為肝性腦病心理測量評分(PHES)、可重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗(RBANS)、抑制性控制測試(ICT)和臨界閃爍頻率(CFF)測量值，結(jié)果顯示酒精濫用對于PHES和ICT檢測手段的影響可以忽略不計(P>0.05)；Wang等[16]納入538例肝硬化患者進行肝硬化MHE的研究(乙肝合并酒精性肝硬化61例，酒精性肝硬化49例)，結(jié)果說明病因與MHE發(fā)生無相關(guān)性(P=0.18>0.05)。

過往關(guān)于酒精性肝硬化認知損害的研究多為回顧性研究且樣本量小，隨訪時間短和MHE診斷方法和標準不統(tǒng)一等諸多局限性，故臨床上需要大樣本前瞻性數(shù)據(jù)說明酒精性肝硬化與非酒精性肝硬化患者是否存在認知損害的差異，如若酒精性肝硬化患者較非酒精性肝硬化患者存在更為嚴重的認知損害，現(xiàn)廣泛應(yīng)用的神經(jīng)心理學(xué)檢測并不能判別酒精性肝硬化患者認知功能減退是否存在疊加病因，醫(yī)者也無法根據(jù)神經(jīng)心理學(xué)檢測的異常結(jié)果直接判定酒精性肝硬化患者為肝硬化MHE，因此需要研究出高特異性的生物學(xué)標志物和新的認知量量表等方法來加以區(qū)別，進一步提高肝硬化MHE臨床診斷及防治研究。