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    對(duì)DILI指南修訂的進(jìn)一步考慮

    2019-03-18 16:46:18于樂(lè)成
    肝臟 2019年6期
    關(guān)鍵詞:新藥臨床試驗(yàn)肝病

    于樂(lè)成

    一、在收集受試者數(shù)據(jù)和應(yīng)用圖表工具分析DILI方面如何做得更好

    2002年3月,Ted Guo和John R. Senior共同推出了“藥物誘導(dǎo)性嚴(yán)重肝毒性評(píng)估工具”(evaluation of Drug-Induced Serious Hepatotoxicity,eDISH),其目的在于幫助醫(yī)學(xué)評(píng)論人員(medical reviewers)從待批準(zhǔn)上市新藥的臨床試驗(yàn)海量數(shù)據(jù)中快速篩選所需的信息。

    eDISH的推理過(guò)程在于以Hyman J Zimmerman(Hy Zimmerman)提出的海氏法則(Hy′s law)為基礎(chǔ)。Hy Zimmerman先生一直未能描述他是如何判斷嚴(yán)重肝損傷很可能是由藥物引起的,而實(shí)際上這個(gè)問(wèn)題迄今依然沒(méi)有得到很好的解決。

    eDISH方案可能是邁向正確方向的重要一步,但需要進(jìn)行改良,從而使之具有公開(kāi)的可及性。為此需要對(duì)eDISH進(jìn)行更好的應(yīng)用說(shuō)明,包括如何更好地準(zhǔn)備關(guān)于患者數(shù)據(jù)的陳述,以及如何對(duì)eDISH的格式進(jìn)行某些適當(dāng)?shù)母淖円愿纳瓶梢暬Ч取?/p>

    二、臨床試驗(yàn)中生物樣本收集的價(jià)值

    Kullak-Ublick教授對(duì)臨床試驗(yàn)中生物樣本收集的重要性和面臨的問(wèn)題進(jìn)行了重點(diǎn)介紹。當(dāng)新藥研制由臨床前階段向Ⅰ~Ⅲ期臨床試驗(yàn)過(guò)渡時(shí),隨著暴露于新藥的患者數(shù)量的增多,臨床上出現(xiàn)罕見(jiàn)藥物不良反應(yīng)的可能性也隨之增大。新藥在臨床前研究階段和早期臨床研究階段可能并不顯示任何肝毒性征兆,而在晚期研究階段僅少數(shù)明顯的肝毒性病例即可導(dǎo)致研發(fā)過(guò)程終止。

    隨著對(duì)DILI發(fā)病機(jī)制了解的增多,檢測(cè)新的生物標(biāo)志物可能有助于評(píng)估藥物引起肝損傷的風(fēng)險(xiǎn),或在初次診斷后對(duì)不良反應(yīng)的臨床進(jìn)程進(jìn)行預(yù)測(cè)。如果這些新標(biāo)志物并未得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的授權(quán),則臨床試驗(yàn)發(fā)起者可能并不愿意檢測(cè)這些新標(biāo)志物,以免產(chǎn)生難以解釋的數(shù)據(jù)。相反,如果新標(biāo)志物的有效性未能得到諸如臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)良好的隊(duì)列研究的驗(yàn)證,則對(duì)這些生物標(biāo)志物意義的評(píng)估也是很困難的。

    除了安全性生物標(biāo)志物外,療效標(biāo)志物(例如對(duì)非酒精性脂肪性肝炎而言)的分析也需要來(lái)自患者的大量生物樣品。生物樣本的存貯面臨很多后勤保障問(wèn)題及需要昂貴的費(fèi)用,因此每一份樣品的存儲(chǔ)都應(yīng)當(dāng)有合適的理由。由歐盟創(chuàng)新藥物計(jì)劃(European Union’s Innovative Medicines Initiative,IMI)資助的相關(guān)合作組織是目前世界上在生物醫(yī)藥領(lǐng)域最大的公私合作伙伴關(guān)系,可為學(xué)術(shù)組織和企業(yè)提供長(zhǎng)期的生物樣品存貯服務(wù)。

    全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)、微小RNA組(miRNome)、代謝組(metabolome)和蛋白組(proteome)等各種組學(xué)研究有助于鑒定新的生物標(biāo)志物和藥物靶標(biāo)。例如,在凝血酶抑制劑希美加群引起的DILI中,集落刺激因子-1受體(CSF1-R)被鑒定為DILI相關(guān)代謝物。氟吡汀是1984年在德國(guó)批準(zhǔn)上市、曾用于1 200萬(wàn)以上患者的一種中樞作用性非阿片類止痛劑;新近研究發(fā)現(xiàn),在氟吡汀所致嚴(yán)重DILI患者中,CSF1-R(也稱MCSFR1)水平顯著升高。在報(bào)告600例氟吡汀相關(guān)DILI后(其中49例肝衰竭、15例肝移植或死亡),氟吡汀于2018年被EMA撤市。由于MCSFR1提示巨噬細(xì)胞活化和免疫激活,因此這一指標(biāo)有助于真正的特異質(zhì)型DILI與撲熱息痛等引起的固有型DILI等Hy’s法則病例的鑒別,而這兩種類型的DILI不可能依賴ALT和TBil等單一生化指標(biāo)加以區(qū)分。

    三、從專家顧問(wèn)的角度看臨床試驗(yàn)中DILI風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和處理

    Watkins教授指出,監(jiān)管部門(mén)對(duì)為藥企提供咨詢的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)肝病學(xué)家的態(tài)度已隨時(shí)間而改變。在1990年代早期舉行的FDA咨詢委員會(huì)會(huì)議上,學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)肝病學(xué)家提出的因果關(guān)系評(píng)估方法被排斥。但在當(dāng)前,學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)肝病學(xué)家提出的DILI因果關(guān)系評(píng)估法似已得到監(jiān)管部門(mén)高度重視。這種態(tài)度的改變可能折射出DILI越來(lái)越成為一個(gè)學(xué)術(shù)領(lǐng)域,而這又可能部分是由美國(guó)DILI網(wǎng)絡(luò)(DILIN)和其他國(guó)際DILI網(wǎng)絡(luò)所推動(dòng)的。最為重要的是,監(jiān)管部門(mén)對(duì)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)肝病學(xué)家觀點(diǎn)的接受有助于來(lái)自制藥工業(yè)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、FDA和其他管理實(shí)體的科學(xué)家匯聚一堂,形成一個(gè)相互信任的團(tuán)體。

    他克林在當(dāng)時(shí)是一種很有前景的治療阿爾茨海默病的藥物,但其引起的DILI頻頻得到警報(bào)。然而,所報(bào)告的他克林肝毒性病例都是無(wú)癥狀性的,甚至某些病例在血清ALT顯著升高達(dá)20 ULN左右時(shí)仍能在繼續(xù)治療時(shí)恢復(fù)正常。他克林目前仍是機(jī)體對(duì)藥物的肝毒性產(chǎn)生“適應(yīng)(adaptation)”的典型例證,這種“適應(yīng)”現(xiàn)象已引起重視但又常常被忽視。此外,在臨床試驗(yàn)中,肝臟不良事件的報(bào)告往往難以真實(shí)衡量藥物的肝臟安全性,例如新近發(fā)表的有關(guān)TAK875肝毒性事件。又如在臨床III期試驗(yàn)的晚期或藥物上市后,肝臟不良事件因果關(guān)系評(píng)估方法的準(zhǔn)確性可通過(guò)在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中精細(xì)檢索“DILI特征”的信息而得到顯著改善,例如托伐普坦的肝毒性問(wèn)題。

    總之,學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的肝病學(xué)家在幫助制藥工業(yè)的科學(xué)家和監(jiān)管者評(píng)估新藥的肝毒性和設(shè)計(jì)具有更高肝臟安全性的藥物方面所起的作用越來(lái)越大。

    四、FDA藥物評(píng)估和研究中心(CDER)觀點(diǎn)

    Temple教授代表CDER闡述了FDA針對(duì)新的患者人群和藥物種類的DILI指南。他指出, 在探究藥物潛在的嚴(yán)重肝毒性時(shí),F(xiàn)DA指南之所以重點(diǎn)關(guān)注沒(méi)有基礎(chǔ)肝病的患者,是因?yàn)楦渭?xì)胞損傷(氨基轉(zhuǎn)移酶升高+肝細(xì)胞損傷所致的膽紅素升高)是識(shí)別嚴(yán)重肝毒性的重要證據(jù)。在這種情況下,如果膽紅素水平升高2倍正常上限值(ULN)以上,則提示在沒(méi)有其他肝病影響的情況下肝臟功能約損失一半。據(jù)此可預(yù)測(cè)至少10%的患者出現(xiàn)致命性后果,這其實(shí)就是基于Hy Zimmerman教授提出的海氏法則。他克林、肝素、他汀類等藥物可引起僅有氨基轉(zhuǎn)移酶升高而不伴膽紅素水平升高的肝細(xì)胞損傷,通常不會(huì)引起致命性后果,這與出現(xiàn)肝細(xì)胞性黃疸的情況明顯不同。

    導(dǎo)致膽紅素水平升高的基礎(chǔ)肝病可能會(huì)給人們帶來(lái)錯(cuò)誤的肝損傷嚴(yán)重程度的印象,誤認(rèn)為藥物具有潛在的致命性肝毒性。識(shí)別嚴(yán)重肝毒性信號(hào)具有重要價(jià)值。肝毒性是導(dǎo)致異煙酰異丙肼、替尼酸、苯惡洛芬、溴芬酸、曲伐沙星(受限制但未撤市)、曲格列酮、匹莫林等藥物撤市的最重要的單一原因。地來(lái)洛爾、希美加群和昔布類非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥物lumericoxib這3種藥物曾在歐洲批準(zhǔn)上市,但因觀察到肝毒性而退市;而在美國(guó)則一直未獲準(zhǔn)上市。

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