鈣磷代謝紊亂對慢性腎臟病的影響及作用機制研究進展▲

蒙東梅 黎 偉

(廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，南寧市 530007，電子郵箱：1690100181@qq.com)

【提要】 鈣磷代謝紊亂是慢性腎臟病常見的并發(fā)癥之一，是礦物質(zhì)和骨代謝異常的重要組成部分，可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、骨代謝紊亂、血管鈣化、腎功能惡化等嚴(yán)重后果，與患者全因死亡率及心血管相關(guān)死亡率密切相關(guān)，增加住院時間及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，影響患者生活質(zhì)量及預(yù)后。本研究就鈣磷代謝紊亂對慢性腎臟病的影響及其作用機制的研究進展進行綜述。

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是指病史超過3個月、由不同原因引起的腎損傷，伴或不伴有腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)下降。CKD患病率呈逐年增高趨勢，預(yù)后差，治療費用高，已成為全球關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問題之一[1]。美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)2017年年度數(shù)據(jù)顯示美國有14.8%的成年人患CKD[2]；而我國18歲以上人群中CKD的患病率為10.8%[3]。隨著CKD病情的進展，可出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、貧血、高血壓、心血管事件等諸多并發(fā)癥。鈣磷代謝紊亂是CKD常見的并發(fā)癥之一，長期的鈣磷代謝紊亂可引起礦物質(zhì)和骨代謝異常(mineral and bone disorder，MBD)，可繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進及血管鈣化，甚至出現(xiàn)多器官功能損害，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，增加住院率和死亡風(fēng)險。鈣磷代謝紊亂是CKD-MBD的始動環(huán)節(jié)及關(guān)鍵部分，但目前CKD-MBD的機制尚未完全明確，本文就鈣磷代謝對CKD患者的影響及相關(guān)機制的研究進展進行綜述，以期為CKD鈣磷代謝紊亂的臨床診療提供參考。

1 血磷代謝對CKD的影響

1.1 CKD中血磷代謝異常的表現(xiàn)及原因 由于正常人的甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、降鈣素可抑制腎小管再吸收磷，且兩者在腸、骨、腎中對鈣磷代謝的調(diào)節(jié)起拮抗作用，因此正常人的血磷可維持在正常水平而不易上升。成人血清磷正常范圍是0.96～1.62 mmol/L，超過1.62 mmol/L即為高磷血癥。高磷血癥是CKD的常見并發(fā)癥，在CKD 4～5期患者中常見，尤其是接受維持性透析的患者。由于由胃腸道吸收的磷有90%經(jīng)腎臟排泄，因此腎功能下降時會出現(xiàn)磷排泄障礙，CKD 3期時即可出現(xiàn)尿磷排泄減少、血磷增高，隨著殘余腎功能的下降，磷的排泄會進一步減少，當(dāng)GFR減至30 mL/(min·1.73 m2)以下時，會出現(xiàn)血磷潴留。研究顯示[4]，調(diào)節(jié)磷代謝的激素及因子包括PTH、成纖維細(xì)胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23)、Klotho和1,25-二羥基維生素D[1,25-(OH)2D3]，其中FGF23是影響血磷代謝的重要因子。FGF23主要是通過Klotho-FGF23受體復(fù)合物發(fā)揮作用，一方面FGF23可直接抑制鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2a、鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2c的表達(dá)，或通過影響PTH的合成和分泌，間接調(diào)控鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白活性，導(dǎo)致尿磷重吸收減少，排磷增加；另一方面，F(xiàn)GF23可抑制腸道維生素D依賴型鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2b的活性，減少1,25-(OH)2D3的合成，從而減少腸道對磷的吸收，降低體內(nèi)血磷水平[5]。隨著CKD的進展，GFR逐漸下降，F(xiàn)GF23、PTH持續(xù)升高，Klotho、活性維生素D水平不斷下降，上述調(diào)節(jié)補償機制出現(xiàn)障礙，血磷潴留，最終出現(xiàn)高磷血癥。

1.2 血磷代謝異常對CKD的影響及其機制

1.2.1 高磷血癥：高磷血癥是CKD患者的常見并發(fā)癥，且患病率隨著腎小球濾過率估測值(estimated glomerular filtration rate,eGFR)的下降而增加，當(dāng)eGFR<20 mL/(min·1.73 m2)時，高磷血癥患病率可高達(dá)40%[6]。高磷血癥常伴發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，此時骨轉(zhuǎn)換活躍，會釋放鈣和磷進入血液循環(huán)，而血液循環(huán)內(nèi)鈣質(zhì)沉積會引起血管鈣化，且磷對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷作用亦可誘導(dǎo)血管鈣化，增加心血管疾病的發(fā)生及死亡風(fēng)險。因此，磷是CKD血管鈣化及心血管并發(fā)癥的關(guān)鍵因素之一[7]。大量研究顯示[8-10]，高血清磷酸鹽水平與心血管疾病及全因死亡率之間存在強而獨立的相關(guān)性，甚至在健康人群中，血磷在正常范圍中的高水平者發(fā)生動脈瓣膜鈣化、內(nèi)膜增厚、心力衰竭、心絞痛、心肌梗死等心血管并發(fā)癥及死亡的風(fēng)險也增加，目前其機制尚不清楚。研究顯示，血清磷酸鹽水平>3.5 mg/dL與非透析CKD患者發(fā)生急性心肌梗死及全因死亡率風(fēng)險獨立相關(guān)[11]；Adeney等[12]發(fā)現(xiàn)CKD中期患者的血磷濃度每增加1 mg/dL，其冠狀動脈、降主動脈、主動脈瓣、二尖瓣鈣化的發(fā)生率分別增加21%、33%、25%和62%；Bellasi等[13]的研究顯示，血磷升高預(yù)示著腎功能加速惡化，輕-中度CKD患者病情進展或死亡的風(fēng)險增加；而意大利學(xué)者也認(rèn)為，血磷升高的2～4期CKD更有可能發(fā)展為嚴(yán)重的終末期腎臟病(end-stage renal disease，ESRD)，且預(yù)后較差[14]。有研究表明，當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重的高磷血癥(>5.5 mg/dL)時，血清磷濃度每增加1 mg/dL，尿毒癥患者死亡風(fēng)險可增加18%[15]，其對冠狀動脈鈣化造成的危險性相當(dāng)于增加2.5年的透析時間[16]。因此，隨著病程進展，進入ESRD特別是透析的患者，如出現(xiàn)嚴(yán)重的高磷血癥則預(yù)示其臨床結(jié)局更差。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)高磷血癥可增加腎移植失敗的風(fēng)險，血磷濃度≥3.93 mg/dL者相比于≤2.51 mg/dL者，經(jīng)調(diào)整eGFR、肌酐比值、年齡、性別等因素后腎移植失敗風(fēng)險增加215%[17]。此外，血磷水平可反映腎臟疾病的嚴(yán)重程度，血磷水平升高，可促使腎功能加速惡化，甚至?xí)黾油肝銮半A段的死亡率[18]，即使在腎功能正常的人群中，血磷水平較高者，其未來發(fā)生CKD及進展到ESRD或死亡的風(fēng)險也增加[19]。

此外，還有研究顯示，血磷升高可引起一系列的激素及因子代謝紊亂，還可導(dǎo)致骨形成和骨吸收異常；而骨代謝異?？墒构琴|(zhì)形成減少，骨量下降，進而導(dǎo)致骨骼變形、骨痛并增加骨折風(fēng)險[20]。鈣、磷、PTH、維生素D水平異常均與骨折的發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)[21]。研究顯示，磷酸鹽水平與CKD患者骨折風(fēng)險呈正相關(guān)，eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)者的骨折風(fēng)險比eGFR>60 mL/(min·1.73 m2)者增加5倍[22]。因此，高磷血癥在CKD的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。

1.2.2 低磷血癥：CKD患者中低磷血癥的發(fā)生率偏低，研究資料較高磷血癥缺乏。成人血磷低于0.96 mmol/L可診斷為低磷血癥，其主要是由于磷酸鹽攝入不足、腸道吸收減少、營養(yǎng)不良、使用諸如磷酸鹽結(jié)合劑或促紅素等藥物，以及尿排泄過多或磷從細(xì)胞外轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)所引起。關(guān)于低磷血癥對CKD患者死亡風(fēng)險的影響，目前研究的結(jié)果尚不統(tǒng)一。有研究表明，透析患者的磷酸鹽水平和CKD患者死亡率之間存在U型關(guān)系[23]。還有研究顯示，低血清磷酸鹽與CKD患者死亡率相關(guān)，且可能是導(dǎo)致感染相關(guān)死亡的一個獨立風(fēng)險因素，尤其是在老年患者中，但其機制尚不明確[24]。低磷血癥提示營養(yǎng)不良，其可能增加感染的易感性及相關(guān)死亡風(fēng)險，是不良預(yù)后的預(yù)測因子[25]。但由于低磷血癥往往與低白蛋白、營養(yǎng)不良并存，可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生混淆。

總之，血磷代謝紊亂是CKD患者常見的并發(fā)癥。磷既是血管鈣化的主要致病因子，也是腎功能下降的危險因素，血磷濃度過高或過低均與不良臨床結(jié)局有關(guān)，影響CKD患者預(yù)后。尤其是高血磷，是引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、鈣磷沉積變化、維生素D代謝障礙、腎性骨病的重要因素，與嚴(yán)重心血管并發(fā)癥密切相關(guān)，也是CKD發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素及CKD-MBD發(fā)生的始動環(huán)節(jié)，且其影響并不局限于CKD的晚期階段。2017年新版的改善全球腎臟病預(yù)后組織CKD-MBD指南把鈣、磷、PTH水平的控制放在了同等重要的地位，評估CKD-MBD患者的死亡風(fēng)險需要綜合考慮鈣、磷、PTH，但也認(rèn)為磷對死亡風(fēng)險的作用最大，故對磷酸鹽的控制應(yīng)優(yōu)先于鈣、PTH[26]。但關(guān)于控制磷酸鹽是否能改善臨床結(jié)果，目前還沒有明確的證據(jù)證實。

2 血鈣代謝對CKD的影響及其機制

2.1 CKD中血鈣代謝異常的表現(xiàn)及原因 血鈣主要指血漿游離鈣，正常成人體內(nèi)約99%的鈣以復(fù)合物的形式儲存在骨骼和牙齒中，人體主要通過腸道吸收、腎臟重吸收和骨代謝以及PTH、1,25-(OH)2D3的相互作用來調(diào)節(jié)血鈣的新陳代謝，使血鈣維持在正常范圍內(nèi)。腸道對鈣的吸收取決于腸上皮細(xì)胞上的維生素D受體的表達(dá)水平及分布情況，攝入后的鈣被運輸?shù)窖骸④浗M織和骨骼中，而在骨化三醇的作用下，大部分鈣在腎臟近端小管、少部分在遠(yuǎn)曲小管中被重吸收。當(dāng)血鈣下降時，鈣敏感受體活性下降，甲狀旁腺合成和分泌PTH。PTH作為體內(nèi)鈣代謝的核心，一方面作用于腎臟以促使鈣重吸收，另一方面可刺激腎臟分泌合成1,25-(OH)2D3，從而增加腸道對鈣的吸收。此外，PTH還通過刺激破骨細(xì)胞增殖，增加骨的吸收和鈣的釋放，使血鈣水平恢復(fù)正常；而當(dāng)血鈣升高時，上述機制受抑制，鈣的吸收減少，從而維持鈣的平衡。在CKD患者中，當(dāng)腎功能受損加重時，血鈣水平可出現(xiàn)異常。一方面由于殘余腎功能下降，使活性維生素D合成減少；另一方面，逐漸升高的FGF23產(chǎn)生負(fù)性調(diào)節(jié)，抑制1α-羥化酶活性，降低維生素D的轉(zhuǎn)化率，同時增加24-羥化酶活性，促進活性維生素D的降解，進一步降低血清活性維生素D的水平，導(dǎo)致鈣的吸收減少，使CKD患者出現(xiàn)低鈣血癥。既往研究發(fā)現(xiàn)，鈣的吸收速率與腎臟功能呈正相關(guān)，在CKD的早期階段，鈣吸收率是正常的，但隨著病程進入CKD后期階段，鈣的吸收則出現(xiàn)異常[27]。因此，在CKD的早-中期，鈣的飲食攝入量增加，以及不恰當(dāng)使用含鈣的藥物或合并無動力性骨病、使用高濃度含鈣透析液等，均可導(dǎo)致鈣的負(fù)荷過載，出現(xiàn)高鈣血癥，而隨著腎功能逐漸下降，尿量進一步減少，腎排泄鈣的能力降低，可出現(xiàn)高鈣血癥。

2.2 血鈣代謝異常對CKD的影響及其機制

2.2.1 高鈣血癥：約15%～41%的透析患者可罹患高鈣血癥，而非透析的CKD患者高鈣血癥發(fā)生率相對較低[28]。出現(xiàn)高鈣血癥時，過多的鈣沉積在骨骼和心臟動脈中，可增加心臟后負(fù)荷，誘導(dǎo)心肌肥大，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能改變；沉積在骨骼和心臟動脈中的鈣還可通過鈣依賴的心臟離子通道重構(gòu)，影響心肌細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，增加心律失常和猝死的發(fā)生風(fēng)險[29]。此外，高血鈣對血管平滑肌細(xì)胞的損害會改變平滑肌張力，使血壓升高，進而誘導(dǎo)動脈硬化和血管鈣化，導(dǎo)致血管重塑，增加心血管負(fù)擔(dān)[30]。心血管疾病是ESRD患者的主要死因，而高鈣血癥引起的心室肥厚和動脈鈣化、硬化是心血管疾病的主要危險因素[31]。臨床研究表明高鈣血癥可增加CKD透析及非透析患者的死亡風(fēng)險，高血鈣與心血管鈣化進程及CKD患者死亡率增加相關(guān)[32-33]。高血鈣還可以抑制PTH的分泌，而高水平的PTH是維持CKD正常骨代謝的必要條件，低PTH水平與低轉(zhuǎn)運型腎性骨病密切相關(guān)，低PTH水平者會出現(xiàn)骨痛、骨折、骨折后遷延不愈[34]；較低的骨轉(zhuǎn)換還可引起心血管鈣化和心血管不良事件發(fā)生，并增加死亡風(fēng)險，預(yù)后較差[35]。此外，當(dāng)高磷血癥患者使用含鈣的磷結(jié)合劑而出現(xiàn)高鈣血癥時，鈣和磷的副作用可加速冠狀動脈硬化和主動脈鈣化進程[36]。

2.2.2 低鈣血癥：鈣在心臟電生理及收縮舒張運動中起重要作用。日本福島學(xué)者的一項研究顯示，低血鈣可能會降低心臟的泵血功能，從而增加心衰死亡率，但低鈣組和正常-高鈣組的心臟收縮功能卻無明顯差別[37]。Gromadziński等[38]發(fā)現(xiàn)低鈣血癥是CKD患者左心室舒張功能不全的重要影響因子。Chen等[39]的研究顯示低鈣血癥可引起左心收縮功能障礙，進而導(dǎo)致嚴(yán)重充血性心力衰竭。Kazmi等[40]認(rèn)為，血鈣下降引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而介導(dǎo)更多血管內(nèi)斑塊的形成，進而加速心血管疾病惡化，可能是較低血鈣水平與全因和心血管死亡風(fēng)險增加的原因。因此，血鈣下降可能影響心臟收縮及舒張功能，誘導(dǎo)左心室肥大，延長QT間期，增加CKD患者心力衰竭發(fā)生及死亡風(fēng)險。而另一方面，低血鈣、活性維生素D缺乏均可刺激PTH、FGF23水平升高，導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥[41]。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥是CKD患者發(fā)生腎病骨病的病因之一，高骨轉(zhuǎn)換使骨吸收逐漸增加，形成骨損傷，導(dǎo)致骨質(zhì)流失、骨質(zhì)疏松、骨痛、骨折、骨畸形[42]；且升高的PTH與CKD患者高血壓、瓣膜鈣化、心肌病、左心肥厚、心律失常的發(fā)生密切相關(guān)，被認(rèn)為是透析患者心力衰竭及心肌梗死的主要危險因素，增加了ESRD患者住院率及心血管相關(guān)死亡率[43-44]。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)維生素D可負(fù)性調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，上調(diào)內(nèi)皮素表達(dá)水平，進而導(dǎo)致高血壓、水鈉潴留[45]，而過去認(rèn)為尿毒癥心肌肥厚是長期高血壓、高血容量作用的結(jié)果[46]。維生素D缺乏可能是降低心衰患者生存率的重要預(yù)測因子[44，47]。再者，升高的FGF23也與CKD血管鈣化、心室肥厚密切相關(guān)[5]；且低鈣血癥、維生素D缺乏、PTH升高均與腎功能惡化有關(guān)[48]。低鈣血癥患者預(yù)后不良，可能是鈣、維生素D、PTH、FGF23代謝異常共同作用的結(jié)果。

可見，血鈣代謝紊亂在CKD患者中普遍存在，鈣平衡對CKD患者具有重要意義。血鈣升高意味著鈣過載，可引起骨骼和軟組織鈣化，增加血管鈣化和心血管事件的發(fā)生風(fēng)險；而血鈣下降也可能增加心衰發(fā)生及死亡風(fēng)險；鈣代謝紊亂引發(fā)的CKD-MBD還可造成骨代謝異常，增加骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險。鈣代謝紊亂往往合并磷、PTH、活性維生素D異常，增加了對CKD患者預(yù)后的影響。

綜上所述，鈣磷代謝紊亂與CKD的相關(guān)骨病及心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，并影響CKD預(yù)后和生存質(zhì)量，是CKD死亡的獨立危險因素。鑒于鈣磷代謝紊亂對CKD造成的重要影響，臨床上應(yīng)該加強對鈣磷代謝紊亂的控制，以改善患者預(yù)后。