胎兒炎癥反應(yīng)綜合征研究進(jìn)展

唐秦，邵勇

胎兒炎癥反應(yīng)綜合征（fetal inflammatory response syndrome，F(xiàn)IRS）是全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammation response syndrome，SIRS）在胎兒期的特殊表現(xiàn)。宮內(nèi)感染及胎兒宮內(nèi)慢性缺氧是導(dǎo)致FIRS的兩個(gè)重要原因。當(dāng)感染或缺氧所致的炎癥反應(yīng)過(guò)度時(shí)，大量炎癥因子釋放，超過(guò)了局部調(diào)節(jié)能力，啟動(dòng)“瀑布效應(yīng)”樣炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，形成“失控”的全身性炎癥反應(yīng)。FIRS與多種新生兒嚴(yán)重并發(fā)癥密切相關(guān)，但其宮內(nèi)表現(xiàn)常不典型，極易被忽視，而新生兒期可能出現(xiàn)嚴(yán)重后果。所以，正確認(rèn)識(shí)FIRS的臨床特點(diǎn)，對(duì)高危新生兒進(jìn)行早期篩查與診治，有助于減少新生兒危重疾病的發(fā)生以及圍生兒的死亡。現(xiàn)對(duì)FIRS的臨床診斷、發(fā)病機(jī)制和危害等方面進(jìn)行綜述。

1 FIRS的臨床診斷

美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)和危重病醫(yī)學(xué)會(huì)在1991年提出成人的SIRS的概念，是指機(jī)體在各種嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、燒傷、缺氧及再灌注損傷等因素刺激下產(chǎn)生的一種失控性全身炎癥反應(yīng)的統(tǒng)稱(chēng)，如不及時(shí)干預(yù)最終可發(fā)展為多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）。符合以下兩項(xiàng)及以上即可診斷為SIRS：①體溫＞38℃或者＜36℃；②心率＞90次/min；③呼吸＞20次/min或動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）＜32 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；④白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞12×109/L 或＜4×109/L[1]。

新生兒由于其免疫系統(tǒng)的發(fā)育、臨床表現(xiàn)及機(jī)體對(duì)治療的反應(yīng)等與成人不同，因此1994年Hayden[2]首次提出了小兒SIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①體溫＞38℃或＜35℃；②心率大于各年齡組正常均值兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；③呼吸大于各年齡組正常均值兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，或PaCO2＜30 mmHg；④白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞12.0×109/L或＜4.0×109/L或幼稚型細(xì)胞＞0.10。

由于胎兒無(wú)法測(cè)量體溫、呼吸等指標(biāo)，成人或者新生兒SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)不能應(yīng)用于未出生的胎兒。因此，1998年Gomez等[3]在此基礎(chǔ)上首次提出FIRS，即胎兒臍血中白細(xì)胞介素6（IL-6）＞11 pg/mL可診斷為FIRS。2002年P(guān)acora等[4]提出臍帶炎和絨毛膜羊膜炎是FIRS的組織病理學(xué)診斷指標(biāo)。因此，目前FIRS比較公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)是胎兒臍血IL-6≥11 pg/mL或者組織病理學(xué)診斷為臍帶炎或絨毛膜羊膜炎。臍血IL-6水平的檢測(cè)需要進(jìn)行臍帶血穿刺，其屬于有創(chuàng)性操作，而組織病理學(xué)診斷又需在胎兒出生后才能進(jìn)行。因此，需要探索既相對(duì)無(wú)創(chuàng)又能在分娩前診斷FIRS的指標(biāo)。Mastrolia等[5]探討超聲診斷FIRS的可行性，發(fā)現(xiàn)通過(guò)超聲測(cè)量孕24～33周高危胎兒（未足月胎膜早破）心臟相關(guān)指數(shù)（E/A指數(shù)、Tei指數(shù)）與正常對(duì)照組相比均顯著升高，提示FIRS胎兒左心室射血功能的異常。Di Naro等[6]通過(guò)應(yīng)變成像來(lái)評(píng)價(jià)胎兒右心室的功能，提示FIRS胎兒相較于正常對(duì)照組右心室順應(yīng)性異常增大。FIRS為全身性疾病，炎性因子可影響胎兒器官的發(fā)育及功能，嚴(yán)重者可累及多個(gè)胎兒臟器，故需要通過(guò)超聲來(lái)評(píng)估早產(chǎn)及未足月胎膜早破的高危胎兒臟器（如胸腺、心臟、脾、腎臟等）的形態(tài)大小及功能。

2 FIRS的病因及發(fā)病機(jī)制

2.1 宮內(nèi)感染與FIRS許多研究表明羊膜腔微生物的侵襲與FIRS的發(fā)生密切相關(guān)。微生物進(jìn)入羊膜腔和胎兒的途徑有：①通過(guò)陰道和宮頸的上行性感染；②通過(guò)胎盤(pán)的血液傳播；③通過(guò)輸卵管的腹腔逆行性感染；④侵襲性操作的機(jī)會(huì)性感染，如羊水穿刺、經(jīng)皮胎兒血采樣。其中上行性感染最為常見(jiàn)。有學(xué)者將上行性感染分為4期[7]：Ⅰ期：陰道或者宮頸的菌落改變或出現(xiàn)致病菌，臨床表現(xiàn)為陰道炎；Ⅱ期：病原微生物進(jìn)入羊膜腔，定植在蛻膜；Ⅲ期：病原微生物可能定植在絨毛膜和羊膜，也可能侵襲胎兒血管或通過(guò)羊膜進(jìn)入羊膜腔，形成羊膜內(nèi)感染；Ⅳ期：病原微生物可以通過(guò)完整的羊膜，進(jìn)入羊膜腔，通過(guò)不同的途徑進(jìn)入胎兒體內(nèi)。病原微生物可通過(guò)胎兒呼吸道、消化道、泌尿生殖道、耳、眼等途徑進(jìn)入胎兒體內(nèi)，誘導(dǎo)胎兒發(fā)生局部炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重者可發(fā)展為全身炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致FIRS。

2.2 宮內(nèi)慢性缺氧與FIRSOh等[8]首先證實(shí)慢性缺氧可引起胎兒心臟的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而證實(shí)胎兒宮內(nèi)慢性缺氧可在缺乏感染的情況下獨(dú)自誘發(fā)FIRS。Maxwell等[9]以及Dong等[10]通過(guò)將一組豚鼠在氧氣濃度為10.5%的環(huán)境中飼養(yǎng)2周成功地建立無(wú)菌型FIRS模型，并在胎兒各器官組織及羊水中發(fā)現(xiàn)IL-6及腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子明顯增加。這也證實(shí)胎兒宮內(nèi)慢性缺氧是FIRS發(fā)生的重要原因之一。

2.3 FIRS發(fā)病機(jī)制當(dāng)機(jī)體受到侵害時(shí)，首先出現(xiàn)局部炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞分泌促炎因子，包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18、γ 干擾素（INF-γ）、TNF-α等。促炎因子可以調(diào)節(jié)局部抗原反應(yīng)和刺激急性炎癥反應(yīng)的發(fā)生。炎癥反應(yīng)也刺激抗炎因子（如IL-4、IL-10）的產(chǎn)生使炎癥反應(yīng)局限化。當(dāng)炎癥反應(yīng)和抗炎癥反應(yīng)相制衡時(shí)，僅表現(xiàn)為局部炎癥反應(yīng)。當(dāng)炎癥反應(yīng)與抗炎反應(yīng)之間的平衡被打破，炎癥細(xì)胞分泌的各種炎癥物質(zhì)間的相互作用導(dǎo)致促炎介質(zhì)不斷增加，形成“瀑布效應(yīng)”樣炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使炎癥反應(yīng)不斷擴(kuò)大，出現(xiàn)過(guò)度的炎癥反應(yīng)，而引起廣泛性組織細(xì)胞損傷，形成“失控”的全身性炎癥反應(yīng)。FIRS就是胎兒免疫系統(tǒng)過(guò)度激活，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的“失控性”釋放，多種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子直接或間接激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致凝血機(jī)制異常，多個(gè)臟器參與的全身性炎癥反應(yīng)。

3 FIRS的危害

近年來(lái)許多研究表明，F(xiàn)IRS與新生兒嚴(yán)重并發(fā)癥密切相關(guān)。例如：①容易發(fā)生早產(chǎn)以及早產(chǎn)兒相關(guān)并發(fā)癥；②支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD），患病新生兒需要長(zhǎng)期機(jī)械通氣或家庭氧療；③新生兒早發(fā)型敗血癥（early-onset sepsis，EOS），臨床癥狀不典型，通過(guò)感染指標(biāo)及細(xì)菌培養(yǎng)診斷；④新生兒腦白質(zhì)損傷（periventricular leukomalacia，PVL）以及新生兒腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH），可造成腦癱、視聽(tīng)功能異常、運(yùn)動(dòng)行為異常及認(rèn)知障礙等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥；⑤新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizingenterocolitis，NEC），必要時(shí)需手術(shù)切除壞死腸管。FIRS若未及時(shí)干預(yù)，則可能發(fā)展為MODS，甚至導(dǎo)致新生兒死亡。

3.1 FIRS與早產(chǎn)早產(chǎn)兒FIRS的發(fā)病率明顯高于足月兒。這是由于自發(fā)性足月分娩時(shí)，病原微生物在分娩啟動(dòng)后才開(kāi)始侵襲羊膜腔；而胎膜完整的自發(fā)性早產(chǎn)或未足月胎膜早破者，羊膜腔感染在分娩發(fā)作前就已經(jīng)存在，胎兒長(zhǎng)期暴露于病原微生物，進(jìn)而發(fā)生FIRS的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[11]。在早產(chǎn)的發(fā)生機(jī)制中，炎癥因子和前炎癥因子（如IL-1b、TNF-α和IL-8）均發(fā)揮一定作用。微生物在通過(guò)陰道、宮頸上行感染的過(guò)程中，可以到達(dá)蛻膜產(chǎn)生局部的炎癥反應(yīng)，刺激炎癥細(xì)胞產(chǎn)生前炎癥因子和炎癥介質(zhì)（白三烯、前列腺素、活性氧簇等）。病原微生物還可以通過(guò)完整的胎膜到達(dá)羊膜腔進(jìn)一步誘發(fā)炎癥。其機(jī)制有：①內(nèi)毒素（如脂多糖）刺激羊膜釋放磷脂酶，誘發(fā)前列腺素的合成及受體表達(dá)上調(diào)，增加子宮對(duì)前列腺素敏感性，促進(jìn)宮頸成熟和子宮收縮，誘發(fā)早產(chǎn)；②炎癥因子IL-1β、IL-8可刺激多核白細(xì)胞產(chǎn)生和釋放基質(zhì)金屬蛋白酶8（MMP-8），通過(guò)降解Ⅰ/Ⅳ膠原蛋白降低胎膜張力和穩(wěn)定性，發(fā)生胎膜早破；③炎癥因子促進(jìn)一氧化氮（NO）的合成和釋放，激活多種MMP，促進(jìn)各組織細(xì)胞的凋亡，降低胎膜脆性，促進(jìn)宮頸成熟，誘發(fā)胎膜早破和早產(chǎn)；④宮內(nèi)感染時(shí)，胎兒下丘腦-垂體-腎上腺軸被激活，糖皮質(zhì)激素和多種炎癥因子刺激胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的合成和分泌，使母血CRH水平升高，進(jìn)一步促進(jìn)前列腺素合成，刺激前列腺素受體和催產(chǎn)素受體表達(dá)，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子通道開(kāi)放和激活肌醇-磷酸蛋白酶途徑從而促進(jìn)子宮收縮，最終導(dǎo)致早產(chǎn)[12]。

3.2 EOS新生兒敗血癥是指病原體侵入新生兒血液循環(huán)，并在其中生長(zhǎng)、繁殖，產(chǎn)生毒素而造成全身性炎癥反應(yīng)。根據(jù)疾病發(fā)生的時(shí)間，新生兒敗血癥分為早發(fā)型和晚發(fā)型。一般認(rèn)為癥狀、體征出現(xiàn)在患兒出生72 h內(nèi)為EOS[13]。也有學(xué)者認(rèn)為早產(chǎn)兒（＜37周）發(fā)生在出生72 h內(nèi)、足月兒（＞37周）發(fā)生在出生7 d內(nèi)的敗血癥均可稱(chēng)為EOS[14]。EOS的感染大多來(lái)自分娩前或者分娩時(shí)的垂直感染。侵入羊膜腔的病原微生物可通過(guò)胎兒呼吸道、消化道、泌尿生殖道、耳、眼等途徑進(jìn)入胎兒體內(nèi)，通過(guò)破損的黏膜進(jìn)入胎兒血液。

Musilova等[15]對(duì)159例孕34～36+6周的未足月胎膜早破的孕婦進(jìn)行胎兒臍血穿刺，以胎兒臍血中IL-6＞11 pg/mL為FIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示FIRS的發(fā)生率為23%，F(xiàn)IRS患兒中EOS的發(fā)生率顯著高于對(duì)照組。Hofer等[16]對(duì)176例高危早產(chǎn)兒（孕24～36+6周）進(jìn)行臍血穿刺，結(jié)果提示EOS的發(fā)生率與臍血中IL-6水平呈正相關(guān)。

3.3 BPD其由Northway等[17]首先提出，經(jīng)典型BPD常見(jiàn)于嚴(yán)重呼吸窘迫綜合征的患兒，以肺實(shí)質(zhì)纖維化以及氣道平滑肌增生肥大為典型病理改變，此類(lèi)患兒需要高濃度的氧氣吸入及長(zhǎng)時(shí)間的機(jī)械通氣治療。隨著胎兒出生前糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用以及出生后表面活性物質(zhì)的補(bǔ)充，嚴(yán)重的經(jīng)典型BPD已經(jīng)較為少見(jiàn)。而更常見(jiàn)的則是輕型BPD，也稱(chēng)“新”BPD，在極早產(chǎn)兒（＜28周）和極低出生體質(zhì)量?jī)海ǎ? 500 g）中發(fā)病率較高，以肺泡數(shù)目減少、體積增大、微血管形態(tài)異常及結(jié)構(gòu)重建等病理改變?yōu)樘攸c(diǎn)[18]。

Kemp等[19]通過(guò)對(duì)母羊羊膜腔注射脂多糖誘發(fā)FIRS，2 h內(nèi)可在羊胎支氣管分泌液中發(fā)現(xiàn)脂多糖。同時(shí)在羊胎尸檢中發(fā)現(xiàn)炎性因子在肺中的表達(dá)相較于其他器官更高。由此可見(jiàn)肺是FIRS首要影響的器官。

FIRS導(dǎo)致胎兒肺損傷的可能機(jī)制為：炎癥時(shí)化學(xué)趨化作用及炎性產(chǎn)物導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡內(nèi)皮細(xì)胞的損壞，從而大量蛋白含量豐富的液體滲出到肺泡內(nèi)，降低肺泡表面活性物質(zhì)的功能，破壞Ⅱ型肺泡細(xì)胞，進(jìn)一步減少肺泡表面活性物質(zhì)的產(chǎn)生，導(dǎo)致肺泡塌陷以及通氣血流比值的失衡[20]。高潮氣量的機(jī)械通氣擴(kuò)張肺泡，會(huì)導(dǎo)致肺泡容積損傷；另外，對(duì)肺泡表面活性物質(zhì)缺乏的肺泡進(jìn)行機(jī)械通氣可能造成肺泡的塌陷甚至肺不張。長(zhǎng)期高濃度吸氧會(huì)促使活性氧的產(chǎn)生，與循環(huán)中的多核細(xì)胞及肺部的巨噬細(xì)胞活化后產(chǎn)生的超氧離子、NO等物質(zhì)損傷肺泡內(nèi)皮細(xì)胞，損害肺泡-毛細(xì)血管屏障，影響肺的換氣功能。胎兒肺長(zhǎng)期暴露于炎癥環(huán)境下最終導(dǎo)致BPD。

3.4 新生兒腦損傷新生兒腦損傷包括PVL和IVH，是造成新生兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥（如腦癱、視聽(tīng)功能異常、運(yùn)動(dòng)行為異常及認(rèn)知障礙等）的主要原因。de Vries等[21]根據(jù)顱內(nèi)超聲將PVL分為4級(jí)：Ⅰ級(jí)，腦室周?chē)咂伴L(zhǎng)達(dá)7 d或更長(zhǎng)；Ⅱ級(jí)，額頂葉較小的局部的囊狀；Ⅲ級(jí)，腦室周?chē)鷱V泛的囊性損傷，波及枕葉和額頂葉；Ⅳ級(jí)，廣泛的腦皮質(zhì)下囊性損傷。Papile等[22]通過(guò)顱腦CT將IVH分為4個(gè)等級(jí)：Ⅰ級(jí)，室管膜下出血；Ⅱ級(jí)，腦室內(nèi)出血，但不伴腦室的擴(kuò)張；Ⅲ級(jí)，腦室內(nèi)出血伴腦室擴(kuò)張；Ⅳ級(jí)，腦室內(nèi)出血并伴有腦實(shí)質(zhì)出血。

Hofer等[16]對(duì)176例早產(chǎn)兒的研究顯示，IVH患兒血清中IL-6的濃度明顯高于無(wú)IVH的患兒；嚴(yán)重PVL（Ⅲ、Ⅳ級(jí)）的患兒血清中IL-6的水平顯著升高。Anblagan等[23]對(duì)90例早產(chǎn)兒進(jìn)行頭顱彌散磁共振成像（dMRI），結(jié)果顯示FIRS患兒腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變更顯著。Bashiri等[24]推測(cè)PVL發(fā)生的機(jī)制可能是：①胎兒低血壓及腦缺血；②止血系統(tǒng)的激活導(dǎo)致腦白質(zhì)凝固性壞死；③血小板活化因子的釋放使血管收縮、血腦屏障的滲透性增加，直接導(dǎo)致腦細(xì)胞破壞；④TNF-α對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。炎性因子（如 IFN-γ、IL-1β 和 TNF-α）和 LPS可增加血腦屏障的通透性，從而微生物產(chǎn)物及炎癥介質(zhì)可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦[25]。進(jìn)入大腦的微生物產(chǎn)物可以刺激小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL-1和TNF-α等細(xì)胞介質(zhì)，這些細(xì)胞介質(zhì)又刺激星形細(xì)胞增生并進(jìn)一步產(chǎn)生TNF-α，破壞少突膠質(zhì)細(xì)胞，從而影響髓鞘的形成[26]。

3.5 NEC早產(chǎn)、炎癥、喂養(yǎng)、缺血再灌注損傷、免疫等因素與NEC的發(fā)生相關(guān)[27-28]。NEC是新生兒胃腸道發(fā)生的炎癥性疾病，尤其在早產(chǎn)兒中發(fā)病率及死亡率較高。感染及炎癥是發(fā)生NEC的重要機(jī)制。胎兒通過(guò)口鼻吸入被微生物感染的羊水，病原微生物得以侵入胎兒腸道，病原微生物及其產(chǎn)物被腸道的TOLL樣受體識(shí)別，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞合成和釋放炎癥介質(zhì)，從而導(dǎo)致腸道的炎癥反應(yīng)，引起新生兒腸黏膜的壞死。Hackam等[29]以及Jain等[30]通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腸道上皮細(xì)胞的增生和遷徙以導(dǎo)致腸黏膜損傷并影響其修復(fù)，發(fā)現(xiàn)侵入腸道的微生物更易通過(guò)損傷的腸黏膜進(jìn)入血循環(huán)，血液內(nèi)的微生物與腸系膜血管內(nèi)皮的TLR4相互作用，抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)，減少NO的生成，導(dǎo)致腸系膜血管收縮，影響腸道的血流灌注，最終導(dǎo)致腸壞死。組織缺氧、炎癥及早產(chǎn)均可誘導(dǎo)TLR4的表達(dá)增加，這也進(jìn)一步證實(shí)FIRS是NEC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

3.6 其他臟器損害有研究中指出胎兒的胸腺大小與FIRS有一定的關(guān)系。El-Haieg等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IRS胎兒胸腺直徑小于同胎齡兒第5百分位的發(fā)生率明顯增高，這或許可以成為診斷FIRS的一個(gè)超聲指標(biāo)。病原微生物及其產(chǎn)物刺激炎癥細(xì)胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，產(chǎn)生大量氧自由基，損傷心肌細(xì)胞。細(xì)胞因子間的相互作用，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)持續(xù)加重，直接抑制心肌收縮功能，參與心肌組織結(jié)構(gòu)破壞，影響胎兒的心功能。Mitchell等[32]研究指出FIRS可破壞編碼心臟形態(tài)及血管的基因網(wǎng)絡(luò)，這或許與FIRS患兒日后心臟疾病的發(fā)生有關(guān)。

4 結(jié)語(yǔ)

FIRS是SIRS在胎兒期的特殊表現(xiàn)，宮內(nèi)慢性缺氧及宮內(nèi)感染均為FIRS發(fā)生的高危因素，是導(dǎo)致早產(chǎn)及嚴(yán)重新生兒并發(fā)癥的重要病因。FIRS若未及時(shí)干預(yù)，可能發(fā)展為多器官功能衰竭，最終導(dǎo)致新生兒死亡。正確認(rèn)識(shí)FIRS并對(duì)高危孕婦（如未足月胎膜早破、自發(fā)性早產(chǎn)）進(jìn)行臍血穿刺及胎盤(pán)胎膜的病理學(xué)檢查有助于FIRS的診斷。對(duì)高危新生兒的密切關(guān)注及早期診治，有助于減少新生兒嚴(yán)重并發(fā)癥及新生兒死亡的發(fā)生。因此，產(chǎn)科及新生兒科醫(yī)師應(yīng)高度重視FIRS。