IL-1β、MMP-8和胎兒胸腺等預測胎膜早破合并絨毛膜羊膜炎的研究進展

周麗，王永紅

胎 膜 早 破 （premature rupture of membrane，PROM）定義為分娩發(fā)動之前的胎膜破裂，是產(chǎn)科的常見并發(fā)癥，根據(jù)孕周滿37周與否分為未足月胎膜早破 （preterm premature rupture of the membrane，PPROM）和足月胎膜早破（term premature rupture of the membranes，TPROM）[1]。PROM 是一種病理現(xiàn)象，生殖道感染是其主要原因，胎膜破裂后可誘發(fā)絨毛膜羊膜炎（chorioamnionitis，CA），破膜潛伏期越長，感染概率越高[2]。CA對圍生兒的不良后果包括胎兒炎癥反應綜合征、腦癱、先天性肺炎、新生兒敗血癥和圍生期死亡，是圍生兒病死率升高的重要原因[3]。CA根據(jù)臨床癥狀的有無分為臨床絨毛膜羊膜炎（clinical chorioamnionitis，CCA）和亞臨床絨毛膜羊膜炎（subclinical chorioamnionitis，SCA）。CCA 的診斷包括母體發(fā)熱、母體心動過速、胎兒心動過速、子宮壓痛、羊水惡臭及母體外周血白細胞（WBC）增多[4]。CA臨床征象常出現(xiàn)較晚，多表現(xiàn)為SCA，在早期容易被忽視[5]。隨著科學研究技術和手段的進步，越來越多的指標有望用于CA的早期預測，現(xiàn)將近年來PROM并發(fā)CA早期預測指標的研究進展綜述如下。

1 生物學指標

1.1 傳統(tǒng)的實驗室檢查臨床上最常用于預測CA的實驗室檢查指標包括WBC計數(shù)、C反應蛋白（CRP）及降鈣素原（PCT）等。眾所周知，WBC計數(shù)和CRP是常用的反應全身感染性疾病急性期的重要指標，敏感性較高，但是特異性較低。CRP是一種急性期炎癥反應蛋白，機體發(fā)生炎癥時，由白細胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）誘導肝臟合成，在細菌感染后迅速增加，而在病毒感染時不增加。一項前瞻性多中心研究表明，在患有組織學絨毛膜羊膜炎（histological chorioamnionitis，HCA）的 PPROM女性血清中IL-6和CRP水平顯著增加，是HCA發(fā)生的預測因子，但診斷準確度較低[6]。PCT是降鈣素前肽物質，由甲狀腺濾泡旁細胞產(chǎn)生，正常人血清中幾乎檢測不到，當存在嚴重細菌感染時快速增加，感染控制后迅速降低。PCT目前已被廣泛應用于全身感染性疾病的診斷和鑒別診斷，其敏感度及特異度均高于CRP[7]。

1.2 IL其是一種糖蛋白類的細胞因子，由多種細胞產(chǎn)生并作用于多種細胞，廣泛參與機體的炎癥級聯(lián)反應過程。Revello等[8]研究表明，PROM患者羊水中IL-6、IL-8、IL-12的濃度和WBC計數(shù)在CA的情況下顯著升高，羊水中IL-6的濃度可用于診斷SCA。郭秋云[9]研究表明，PROM合并CA患者陰道液中CRP、PCT、IL-6及TNF-α含量較無 CA患者升高，且隨CA程度加重，呈升高趨勢。Stock等[10]研究表明，與沒有CA的PPROM女性相比，患CA的PPROM女性血液中IL-1β表達顯著增加。

1.3 基質金屬蛋白酶（MMPs）MMPs是一種依賴鋅和鈣的內肽酶家族，參與細胞外基質（ECM）的重塑和降解，其活性主要是通過基質金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）調節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，在CA患者羊水中MMP-8水平顯著升高，羊水中MMP-8濃度可用于診斷SCA[8]，羊水中MMP-8濃度不僅是急性CA存在的預測因子，而且其濃度也與急性CA的嚴重程度相關[11]。Chaiyasit等[12]研究表明，對羊水進行快速MMP-8檢測與酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）IL-6檢測在預測羊膜腔內感染中的敏感度和準確度相當，但快速MMP-8檢測具有更高的特異度。

1.4 TNF-α其主要由活化的單核-巨噬細胞分泌，不僅可以抑制和殺傷腫瘤細胞、增強中性粒細胞的吞噬功能，還可以促進T淋巴細胞的增殖、分化及抗感染等。Romero等[13]研究表明，CCA患者的血漿中熱原細胞因子（IL-1β、IL-2、IL-6 和 TNF-α）濃度高于無CA患者。

1.5 血清淀粉樣蛋白A（SAA）其屬于急性時相反應蛋白，主要由肝臟產(chǎn)生。健康人體血漿中的SAA含量極少，當受病原體（細菌、支原體、衣原體等）刺激后，血漿中SAA濃度迅速升高，研究證實在人類胎盤、滋養(yǎng)細胞、絨毛膜癌細胞株中均可檢測到SAA[14]。曾文娟等[14]研究表明，PPROM合并CA患者血清SAA的濃度較未合并CA者明顯升高，SAA濃度為17.55 mg/L時約登指數(shù)最高。無CA者血清SAA濃度低于有CA者，與CRP和WBC計數(shù)相比，SAA具有更高的敏感度和特異度，對CA的預測有一定價值[15-16]。

1.6 嗜中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）其是一種絲氨酸蛋白酶，能降解ECM，可以促進炎癥因子的釋放，正常人體內NE水平極低[17]。Kidokoro等[18]研究表明，NE水平的敏感度和特異度高于葡萄糖和乳酸脫氫酶水平，且羊水中NE的水平可被用于預測HCA和揭示SCA，羊水中NE的濃度≥0.15 μg/mL提示宮內炎癥，敏感度和特異度分別為88.9%和73.3%。Miura等[19]研究表明，NE的羊水濃度為3 563 ng/mL，IL-6的羊水濃度為11 279 pg/mL時對CA的預測是最佳的，且NE較IL-6更加敏感。

1.7 人絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-hCG）其由合體滋養(yǎng)細胞產(chǎn)生，存在于羊水、母血及尿液中，對維持早期妊娠至關重要，其作用包括維持黃體的內分泌活動和孕酮的產(chǎn)生，以及調節(jié)子宮內膜和胚胎著床。Yazdani等[20]研究表明，妊娠中期孕婦血清甲胎蛋白（AFP）和β-hCG水平較高可能與早產(chǎn)和PROM有關。Tian等[21]研究表明，與未合并CA的PROM孕婦相比，合并CA的PROM孕婦血清中βhCG水平顯著增高，研究結果提示血清中β-hCG水平可用于PROM合并CA的預測。

1.8 Toll樣受體（TLR）先天性免疫系統(tǒng)對識別母胎界面處的微生物配體起著核心作用，并且與促發(fā)早產(chǎn)的炎癥反應密切相關，調節(jié)先天性免疫應答的兩個主要途徑是TLR和核寡聚化結構域樣受體（NLR）[22]。Strackx 等[23]對脂多糖（LPS）誘導的綿羊CA的研究發(fā)現(xiàn)，LPS誘導CA后胎盤中TLR-4增加，但沒有發(fā)現(xiàn)TLR-2的變化。與之相反的是，Mo?o等[24]研究表明，TLR-1和TLR-2在患HCA的早產(chǎn)兒胎膜中的相對數(shù)量高于沒有炎性浸潤早產(chǎn)兒的胎膜，而TLR-4和TLR-6的相對量兩者無差異。Yan等[25]研究表明，患CCA的孕婦胎膜組織、母體外周血及臍帶血中TLR-4和髓系細胞觸發(fā)受體1（TREM-1）較無CCA的孕婦顯著升高。

2 超聲測量胎兒胸腺橫徑

胸腺是一個對稱的雙分葉器官，位于前縱隔，負責T淋巴細胞的發(fā)育，是參與胎兒免疫系統(tǒng)發(fā)育的主要器官之一[26]。胎兒胸腺對嚴重感染、外傷及營養(yǎng)不良等十分敏感，對羊膜腔內LPS暴露后胎羊胸腺的免疫應答、細胞組成和結構改變的研究表明，當發(fā)生宮內感染，尤其是合并CA時，胸腺的細胞群組成及結構發(fā)生改變，胸腺會退化和減少[27-28]。Aksakal等[29]研究表明，在預測HCA的價值方面，胎兒胸腺的橫徑和面積測量優(yōu)于紅細胞沉降率（ESR）和CRP，胸腺橫徑對診斷PPROM患者CA的敏感度為91%，特異度為81%，陽性預測值（PPV）為82%，陰性預測值（NPV）為91%，胸腺面積對診斷PPROM患者CA的敏感度為75%，特異度為81%，PPV為78%，NPV 為 78%。Cata?o Sabogal等[3]認為，胎兒胸腺橫徑的測量較面積測定在技術上更簡單，并且表現(xiàn)出較高的敏感度，胎兒胸腺測量可用于高?；颊逤A的早期診斷。

3 羊水培養(yǎng)

羊水培養(yǎng)是分娩前診斷宮腔內感染的金標準。羊水的采集方法有以下幾種：①經(jīng)陰道收集自胎膜破口處流出的羊水，這種液體不能用于評估羊膜腔內的微生物侵入，因為細菌通常存在于陰道中，影響結果的準確性；②經(jīng)腹部羊膜腔穿刺術收集羊水，系侵入性的有創(chuàng)操作，對羊膜腔的反復穿刺有增加宮內感染概率，導致感染擴散，誘發(fā)流產(chǎn)、早產(chǎn)等可能，PROM患者因羊水經(jīng)陰道流失，羊水量較破膜前減少，因此在技術上要求較高，且孕產(chǎn)婦難以接受，很難推廣；③Lee等[30]設計了一種非侵入性獲取羊水的工具，即宮頸羊水采集器，在宮頸外口的水平收集羊水，從而減少陰道分泌物稀釋、污染羊水的可能性，他們發(fā)現(xiàn)經(jīng)腹部羊膜腔穿刺術獲取的羊水與經(jīng)宮頸羊水采集器收集的羊水之間存在極好的相關性。由于羊水培養(yǎng)耗時長，陽性率不高，因此不能在早期對宮內感染做出診斷，但可根據(jù)羊水培養(yǎng)及藥敏結果指導臨床治療。

4 結語

綜上所述，PROM后誘發(fā)CA是圍生兒病死率升高的重要原因，但CA臨床征象常出現(xiàn)較晚，在早期容易被忽視，所以早期發(fā)現(xiàn)CA意義重大。目前的研究結果提示，IL-1β、MMP-8和胎兒胸腺的超聲測量等可用于早期預測CA，對及早干預、改善圍生兒預后和降低圍生兒死亡率有一定的臨床價值。