子宮腺肌病合并不孕患者的生殖預(yù)后及助孕策略

張盼盼，李萌，盧美松

子宮腺肌病（adenomyosis，AD）指具備活性的子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）侵犯到正常的子宮肌層，同時伴有周圍肌層細(xì)胞的改變（肥大、增生和纖維化）[1]。宏觀上，AD是由于子宮肌層中充滿了異位內(nèi)膜及血液組織，造成了球形增大的子宮；微觀上，在距離子宮內(nèi)膜-肌層界面＞2.5 mm的肌層內(nèi)發(fā)現(xiàn)異位子宮內(nèi)膜組織[2]。AD是育齡婦女常見的婦科疾病，其發(fā)病率為5%～70%[3]。主要癥狀是異常子宮出血和進(jìn)行性加重的痛經(jīng)，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與多次分娩、人工流產(chǎn)、刮宮史等造成子宮內(nèi)膜基底層損傷有關(guān)。目前由于女性妊娠年齡的推遲，AD越來越多地發(fā)生在不孕婦女中，特別是接受輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technology，ART）治療行體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization embryo transfer，IVF-ET）和胞漿內(nèi)單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）方案的婦女，研究發(fā)現(xiàn)AD可能降低育齡女性的生育能力[4-5]。AD合并不孕患者需要保留生育功能，治療方法局限，有藥物治療、局部手術(shù)治療、子宮動脈栓塞等。選擇合理的治療方式及ART的應(yīng)用可能對AD合并不孕女性的生育有所幫助?，F(xiàn)綜述AD合并不孕患者妊娠結(jié)局的影響因素及助孕策略。

1 AD對妊娠結(jié)局的影響

AD是一種性激素依賴性疾病，異位的腺肌病灶中雌孕激素受體增加，在雌激素的作用下子宮收縮的方向改變、子宮結(jié)合帶（junctional zone，JZ）的增厚和子宮腔形態(tài)的異常均可造成妊娠率的下降[6]。國外有研究表明AD患者行IVF后發(fā)生自然流產(chǎn)的概率高于非AD者[7]。Salim等[5]對275例行ART的婦女進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的臨床妊娠率（22.2%）明顯低于非AD者（47.2%），流產(chǎn)率（50.0%）明顯高于非AD組（2.8%），提示AD合并不孕對IVF/ICSI的結(jié)局有負(fù)面影響。

AD患者妊娠后子宮肌壁纖維化，妊娠期子宮腔擴(kuò)張受限，增加早產(chǎn)風(fēng)險。Shin等[8]對11 173例單胎孕婦進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)AD組早產(chǎn)率（12.5%vs.4.1%）和低出生體質(zhì)量兒發(fā)生率（13.9%vs.3.1%）高于非AD組，提示AD與早產(chǎn)和低出生體質(zhì)量兒的風(fēng)險增加有關(guān)。

2 影響生育的可能機(jī)制

2.1 JZ異常AD的病理學(xué)基礎(chǔ)是子宮基底層缺少黏膜下組織，基底層與肌層直接接觸，子宮內(nèi)膜失去了黏膜下層的保護(hù)，內(nèi)膜侵入肌層造成。JZ是連接子宮內(nèi)膜和肌層的結(jié)構(gòu)，由磁共振成像（MRI）顯示子宮交界區(qū)的一個連接區(qū)，在年輕健康女性中其厚度＜5 mm。有國外學(xué)者研究認(rèn)為，當(dāng)JZ＞12 mm時考慮AD的可能性大[9]。另有研究認(rèn)為JZ增厚是IVF胚胎植入失敗的一個預(yù)測因素，認(rèn)為JZ厚度＞10 mm可明顯降低妊娠率[10]。因此，不良的胚胎妊娠結(jié)局與JZ改變和AD程度有關(guān)。

2.2 子宮內(nèi)膜容受性子宮內(nèi)膜容受性指子宮內(nèi)膜在胚胎著床時對受精卵的容納和接受能力，月經(jīng)周期第20～24天是胚胎種植窗口期，此時子宮內(nèi)膜容受性適宜是胚胎植入過程的必備條件之一[11]。影響子宮內(nèi)膜容受性的主要因素：①激素受體異常；②子宮內(nèi)膜血管形成異常：其血管分布不規(guī)則，血管粗大、擴(kuò)張或成網(wǎng)狀[12]；內(nèi)膜的毛細(xì)血管總數(shù)、總表面積和平均表面積均明顯增加[13]，肌層纖維化，導(dǎo)致流產(chǎn)率增加；③細(xì)胞因子（白血病抑制因子）及黏附因子（整合素β3）降低[14-15]，影響著床等。以上因素均可影響子宮內(nèi)膜容受性，影響著床，導(dǎo)致不孕。

2.3 宮腔形態(tài)異常AD是子宮內(nèi)膜組織對肌層的良性浸潤，并形成島樣結(jié)構(gòu)，造成了子宮的彌漫增大，在顯微鏡下觀察到子宮肌層中內(nèi)膜腺體和間質(zhì)的存在及肌層的增生。在性激素的影響下，子宮肌層中的異位內(nèi)膜組織形成局灶性病變或彌漫性病變，導(dǎo)致子宮腔解剖結(jié)構(gòu)的異常，影響受精卵著床，增加流產(chǎn)率，從而導(dǎo)致不孕[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，局灶性AD可能擠壓輸卵管，堵塞輸卵管開口，干擾精子運(yùn)輸及受精卵著床，造成生育力的下降[2]。

2.4 免疫功能異常胚胎著床是母體與胎兒之間的同種異體移植，母胎間免疫功能平衡的建立有助于著床的成功。白細(xì)胞介素10（IL-10）是一種重要的抗炎、免疫抑制細(xì)胞因子，主要是由T細(xì)胞亞群或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，王子越等[17]研究表明，AD在位內(nèi)膜和異位內(nèi)膜中IL-10和IL-10 R1的表達(dá)均增加，從而解釋了該病灶能夠逃避免疫系統(tǒng)而存在。巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞能夠產(chǎn)生多個炎癥因子，激活氧自由基，從而對胚胎產(chǎn)生毒性作用。正常子宮內(nèi)膜幾乎不表達(dá)人類白細(xì)胞抗原G（HLA-G），AD患者異位病灶內(nèi)膜表達(dá)HLA-G，HLA被巨噬細(xì)胞吞噬后激活T細(xì)胞和B細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子、免疫球蛋白等抗體，從而導(dǎo)致不孕和流產(chǎn)[18]。

3 AD合并不孕患者的治療策略

3.1 藥物治療AD的藥物治療原則與子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMs）相似，AD 是無法治愈的，藥物可以緩解癥狀，主要有口服避孕藥（COC）、孕激素、雄激素、促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）及左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)等[19]。目前，GnRHa是治療AD最有效的藥物。

3.1.1 GnRHa的臨床應(yīng)用GnRHa是由十肽組成的內(nèi)源性促性腺激素釋放激素類似物，其能夠有效抑制下丘腦-垂體-性腺軸，從而達(dá)到藥物切除卵巢的作用，使子宮內(nèi)膜萎縮，AD病灶得以改善。有文獻(xiàn)報道，GnRHa可以改善子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎著床率[20]。對于病灶較大需要手術(shù)且有生育要求的患者，GnRHa治療后，大多數(shù)子宮和AD病灶明顯縮小，盆腔充血減少，有利于手術(shù)操作，減少手術(shù)時間。

3.1.2 GnRHa的作用機(jī)制有研究發(fā)現(xiàn)，GnRH和GnRH受體在正常子宮內(nèi)膜及異位子宮內(nèi)膜上皮及間質(zhì)中均有表達(dá)，GnRH類似物除了對垂體-卵巢軸有抑制作用外，還對子宮異位內(nèi)膜細(xì)胞有直接作用[21]。研究發(fā)現(xiàn)，GnRHa可通過增加凋亡指數(shù)、降低異位內(nèi)膜細(xì)胞增殖、降低血管密度等抑制內(nèi)膜增殖；此外，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在異位病灶內(nèi)膜中的表達(dá)明顯高于正常宮腔內(nèi)膜，GnRHa可抑制VEGF的釋放，從而抑制正常內(nèi)膜及異位內(nèi)膜的增殖[22]。

3.1.3 GnRHa的不良反應(yīng)GnRHa藥物性抑制卵巢功能，造成體內(nèi)雌激素低下，從而出現(xiàn)一系列絕經(jīng)綜合征，近期可出現(xiàn)血管舒縮癥狀、自主神經(jīng)失調(diào)癥狀等，遠(yuǎn)期可出現(xiàn)骨骼及心血管系統(tǒng)等癥狀。DiVasta等[23]對50例患者進(jìn)行了隨機(jī)對照研究，結(jié)果表明低劑量雌激素的補(bǔ)充治療既保證了婦女的骨骼健康，又不影響藥物的治療效果，從而提高了生活質(zhì)量。

3.2 手術(shù)治療AD合并不孕患者保留生育能力的治療方法中，保留子宮的手術(shù)有子宮內(nèi)膜去除術(shù)（endometrial ablation，EA）、腹腔鏡或腹式手術(shù)部分切除或完全切除病灶。

3.2.1 EA該手術(shù)分為第一代EA和第二代EA，第一代EA為傳統(tǒng)的宮腔鏡電切術(shù)，第二代EA有熱球EA、冷凍EA、熱鹽水循環(huán)EA、微波EA、諾舒（Neova Sure）阻抗控制EA等。第二代EA為盲操作，操作時間短，費(fèi)用低，可在門診進(jìn)行[24]。Philip等[25]對43例患者進(jìn)行了36個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，在短期治療（6個月）和長期治療（3年）中，諾舒阻抗控制EA對AD引起的疼痛和出血癥狀是有效的。EA是治療AD患者痛經(jīng)及月經(jīng)異常等癥狀的一種安全且有效的治療方法，并且可以減少不必要的子宮切除。

3.2.2 腺肌病灶切除術(shù)腺肌病灶切除是傳統(tǒng)的手術(shù)治療，對于有生育要求患者，手術(shù)的關(guān)鍵是盡量保留完整的內(nèi)膜，恢復(fù)正常的解剖結(jié)構(gòu)。Wang等[26]比較了28例接受手術(shù)的婦女和37例只用GnRHa治療的婦女，結(jié)果顯示手術(shù)組的分娩率較藥物組高（33%vs.8%）。Saremi等[27]發(fā)表了一種新型治療方法：沿子宮體矢狀切口楔形切除所有腺肌病灶，切除后切緣薄（0.5 cm），后分層重建，漿膜層端采用倒置縫合法，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后妊娠率達(dá)30%。該研究認(rèn)為，完全切除子宮腺肌病灶可以減少復(fù)發(fā)，并為妊娠創(chuàng)造更好的子宮條件。

然而，保留子宮手術(shù)增加了妊娠后子宮破裂的風(fēng)險。Tan等[28]對3個數(shù)據(jù)庫（1946年至2017年10月19日的Ovid MEDLINE，1947年至 2017年7月25日的EMBASE和循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫）進(jìn)行了系統(tǒng)評價，結(jié)果表明，與彌漫性AD相比，局灶性AD患者在保守性手術(shù)后妊娠率更高；彌漫性AD子宮破裂的發(fā)生率更高。Otsubo等[29]對23例彌漫性AD行保留子宮手術(shù)的孕婦，在妊娠前進(jìn)行子宮壁厚度的測量。其中，10例（43.5%）流產(chǎn)，13例（56．5%）足月分娩；10例流產(chǎn)中，2例因子宮壁切除的厚度小于7 mm而導(dǎo)致子宮破裂。他們認(rèn)為，AD術(shù)后妊娠預(yù)防子宮破裂的最佳厚度為7～15 mm。因此，對于AD合并不孕患者在進(jìn)行手術(shù)前，應(yīng)根據(jù)患者具體情況綜合考慮，制定出個體化治療方案。

3.3 其他治療高強(qiáng)度聚焦超聲（ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound，HIFU）、子宮動脈栓塞術(shù)（uterine artery embolization，UAE）是治療 AD 的其他有效方法[30-31]。這兩種治療方法對緩解AD癥狀的效果主要取決于累及腺肌病灶壞死的徹底性。有研究指出，HIFU治療彌漫性AD是安全的，控制消融區(qū)是關(guān)鍵[32]。目前這兩項(xiàng)技術(shù)在臨床上未得到廣泛應(yīng)用，其安全性、有效性均需要大樣本、前瞻性研究等來證實(shí)。

4 AD合并不孕患者ART的應(yīng)用

AD合并不孕患者治療方案有限，ART仍是首選方案。在IVF/ICSI促排卵方案中，超長方案療效較為肯定。Park等[33]在回顧性隊(duì)列中比較了3組不同ART方案（短方案、長方案、超長方案）對AD合并不孕患者的治療效果，結(jié)果表明，超長方案臨床妊娠率（39.5%）與長方案（30.5%）和短方案（25.2%)）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

隨著ART水平的提高，凍融胚胎移植（FET）周期的妊娠率已接近甚至超過新鮮ET周期[34]。國外有研究比較了新鮮ET周期加或不加GnRHa預(yù)處理和隨后的FET周期的IVF結(jié)果顯示，GnRHa預(yù)處理后FET可提高AD患者的妊娠率?？紤]到GnRHa對卵巢功能的抑制，對于AD合并不孕患者IVF推薦最廣的是常規(guī)促排卵后行全胚冷凍，GnRHa聯(lián)合激素替代方案行子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備，再行FET[33]。Niu等[35]研究發(fā)現(xiàn)，AD合并不孕行IVF前，長期使用GnRHa預(yù)處理可顯著提高AD患者的妊娠率，改善子宮內(nèi)膜的容受性。

5 結(jié)語

綜上所述，明確AD是導(dǎo)致不孕癥的唯一原因仍然是一個挑戰(zhàn)，因?yàn)樵谂R床上AD不是單一疾病出現(xiàn)，可能受EMs的影響。AD合并不孕的診療無統(tǒng)一的共識和指南，治療方法多樣，比如GnRHa藥物可用于單獨(dú)治療，用于手術(shù)后輔助用藥，還用于ART超長方案及改良長方案中。研究表明ART及GnRH的治療對AD合并不孕患者的生育問題有重要的意義和良好的妊娠結(jié)局。在臨床中，對于手術(shù)、藥物及ART三者單獨(dú)應(yīng)用或是聯(lián)合應(yīng)用，需依據(jù)AD患者的病程、年齡及疾病的輕重等綜合考慮。對于AD合并不孕癥需要生殖科醫(yī)生與婦科醫(yī)生、產(chǎn)科醫(yī)生共同協(xié)作，為患者制定個體化治療。