子宮內(nèi)膜增殖癥診治的研究進(jìn)展

姚穎莎，程曉東

子宮內(nèi)膜增殖癥（endometrial hyperplasia）是發(fā)生在子宮內(nèi)膜的一組增生性病變，是目前常見的婦科疾病之一。臨床中子宮內(nèi)膜增殖癥常發(fā)生于圍絕經(jīng)期女性，近年在年輕育齡女性中的發(fā)生率呈明顯上升趨勢(shì)。臨床表現(xiàn)主要包括異常子宮出血（可并發(fā)貧血及感染）以及其他癥狀，包括陰道異常排液、宮腔積液、下腹疼痛等；對(duì)于育齡期女性患者還可表現(xiàn)為不孕。由于子宮內(nèi)膜增殖癥屬于癌前病變，具備癌變的趨勢(shì)與風(fēng)險(xiǎn)，了解其發(fā)病機(jī)制，對(duì)其進(jìn)行早期診斷及合理治療，對(duì)防治病變進(jìn)一步進(jìn)展至關(guān)重要?，F(xiàn)簡(jiǎn)要介紹子宮內(nèi)膜增殖癥的概念、分型及發(fā)病機(jī)制，重點(diǎn)闡述子宮內(nèi)膜增殖癥的診斷和治療現(xiàn)狀，以期為子宮內(nèi)膜增殖癥的診治提供參考借鑒，對(duì)相關(guān)研究的開展提供思路。

1 定義及分型

子宮內(nèi)膜增殖癥是子宮內(nèi)膜腺體增生和（或）腺體間質(zhì)比例增加的子宮內(nèi)膜增生性病變[1]。Thomas Cullen在1900年提出子宮內(nèi)膜起源于非炎癥性的良性增生過程，并命名為“子宮內(nèi)膜增生”。1936年加拿大醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)將子宮內(nèi)膜增殖癥分為兩類：子宮內(nèi)膜增生為唯一病變的子宮內(nèi)膜增殖癥及伴有子宮平滑肌瘤的子宮內(nèi)膜增殖癥[2]。1987年國(guó)際婦科病理學(xué)會(huì)（ISGP）將子宮內(nèi)膜增殖癥分為三類：?jiǎn)渭冃栽錾?fù)雜性增生及不典型增生[1]。世界衛(wèi)生組織（WHO）于1994年提出四分類法：簡(jiǎn)單性增生、復(fù)雜性增生、簡(jiǎn)單性不典型增生及復(fù)雜性不典型增生，2003年修訂為四類：不伴不典型性的單純性增生、不伴不典型性的復(fù)雜性增生、單純性增生伴不典型性及復(fù)雜性增生伴不典型性。

目前，子宮內(nèi)膜增殖癥的分類主要采用2014年版的WHO病理診斷分類：子宮內(nèi)膜增生不伴不典型（endometrial hyperplasia without atypia）和子宮內(nèi)膜不典型增生（atypical endometrial hyperplasia），并認(rèn)為子宮內(nèi)膜不典型增生為Ⅰ型子宮內(nèi)膜樣癌的癌前病變[3]。

2 發(fā)病機(jī)制

子宮內(nèi)膜增殖癥的病因目前仍未完全明確。一般認(rèn)為，雌激素異常刺激子宮內(nèi)膜而無孕激素抵抗是主要的致病風(fēng)險(xiǎn)因素。由于體內(nèi)外源性或內(nèi)源性雌激素持續(xù)增加，子宮內(nèi)膜腺體生長(zhǎng)增殖，缺乏孕激素拮抗作用，子宮內(nèi)膜不能由增殖期轉(zhuǎn)化為分泌期，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生異常[4]。引起內(nèi)源性雌激素增多或持續(xù)作用的主要原因包括：多囊卵巢綜合征（PCOS）可抑制排卵和孕激素的分泌；肥胖者體內(nèi)雌激素水平較標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量者上升；分泌雌激素腫瘤（如顆粒細(xì)胞瘤）；內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。ㄈ缑谌樗亓觯┛梢种婆怕押驮屑に胤置诨虼龠M(jìn)雌激素的分泌等。外源性雌激素的增加常見于不合理使用激素替代療法（HRT）。長(zhǎng)期使用激素調(diào)節(jié)類藥物，引起雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期刺激，若缺乏孕激素抵抗，可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異常增殖。Carthew等[5]的研究顯示，他莫昔芬治療24～35個(gè)月的子宮腺癌發(fā)生率（26%）較宮內(nèi)沒有任何雌激素激動(dòng)劑作用的情況下（9%）顯著增加。

此外，子宮內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)也可能是引起子宮內(nèi)膜增殖癥及子宮內(nèi)膜惡性改變的高危因素[6]。研究發(fā)現(xiàn)一些相關(guān)的基因和蛋白質(zhì)與子宮內(nèi)膜從良性向惡性轉(zhuǎn)變有關(guān)，如DNA錯(cuò)誤修復(fù)基因、第10號(hào)染色體磷酸酶和張力蛋白同源缺失的基因（PTEN）、B淋巴細(xì)胞瘤 2（Bcl-2）基因、增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）、p53 等[7]。

3 診斷

子宮內(nèi)膜增殖癥的臨床表現(xiàn)主要包括異常子宮出血以及其他癥狀，包括陰道異常排液、宮腔積液、下腹疼痛等。診斷子宮內(nèi)膜增殖癥需結(jié)合病史、影像學(xué)、細(xì)胞學(xué)，以組織學(xué)診斷為最終診斷。目前尚無能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜增殖癥的發(fā)病或預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)記物，并應(yīng)用于臨床。

3.1 影像學(xué)經(jīng)陰道超聲（transvaginal sonography，TVS）因其無創(chuàng)、價(jià)格低廉及可操作性強(qiáng)，作為子宮內(nèi)膜病變的主要篩查方法之一。有研究認(rèn)為對(duì)于絕經(jīng)后有陰道出血的患者，子宮內(nèi)膜厚度≥4～5 mm，建議進(jìn)一步行子宮內(nèi)膜活檢[8-9]。對(duì)于異常子宮出血的絕經(jīng)前女性，Kim等[10]建議子宮內(nèi)膜厚度大于20 mm的患者直接行子宮內(nèi)膜活檢；Mahajan等[11]的研究顯示子宮內(nèi)膜厚度≤8 mm診斷子宮內(nèi)膜無惡性病變的敏感度和特異度分別為83.9%和58.8%。但是子宮內(nèi)膜正常生理周期會(huì)呈現(xiàn)不同內(nèi)膜厚度，與異常增生的內(nèi)膜厚度有交集，超聲下子宮內(nèi)膜厚度不能作為判斷子宮內(nèi)膜病變的唯一指標(biāo)，需結(jié)合子宮內(nèi)膜回聲均勻度及是否存在宮內(nèi)團(tuán)塊等影像表現(xiàn)綜合判斷。

鹽水灌注的超聲宮腔造影術(shù)（sonohysterography，SIS）提高了圖像質(zhì)量和分辨率，子宮內(nèi)膜增殖癥內(nèi)膜表面呈波浪狀，或呈息肉樣小隆起，重度增生者內(nèi)膜可見細(xì)條狀血流信號(hào)[12]。Bingol等[13]的研究納入151例異常子宮出血患者，顯示SIS診斷子宮內(nèi)膜增殖癥的敏感度和特異度（92.3%、97.8%）優(yōu)于TVS（69.2%、80.6%）。

磁共振成像（MRI）對(duì)軟組織分辨率高，可以清楚地識(shí)別子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜與肌間結(jié)合帶的完整性，彌散系數(shù)（ADC）用于診斷子宮內(nèi)膜惡性疾病相較于診斷子宮內(nèi)膜良性病變有顯著差異[14]。而CT對(duì)于診斷子宮疾病尤其是子宮內(nèi)膜病變的價(jià)值有限[15]。

3.2 細(xì)胞學(xué)宮頸細(xì)胞學(xué)檢查可出現(xiàn)子宮內(nèi)膜脫落細(xì)胞。子宮內(nèi)膜增殖癥的細(xì)胞可能顯示為細(xì)胞核輕度至中度擴(kuò)大且深染，核仁小，在薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查中更易觀察[16]。

子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)（endometrial cytology，ECT）標(biāo)本直接采集自子宮內(nèi)膜。Yang等[17]的研究共納入1 987例異常子宮出血或超聲提示子宮內(nèi)膜異?；虼嬖谧訉m內(nèi)膜病變高危因素的患者，以組織學(xué)診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，液基子宮內(nèi)膜細(xì)胞學(xué)檢查診斷子宮內(nèi)膜增殖癥的敏感度為70.3%，特異度為88.5%。目前子宮內(nèi)膜液基細(xì)胞學(xué)檢查已作為篩查子宮內(nèi)膜病變的首選方法之一。

3.3 組織學(xué)子宮內(nèi)膜組織學(xué)是診斷子宮內(nèi)膜增殖癥的最終依據(jù)。子宮內(nèi)膜增生不伴不典型的鏡下特點(diǎn)主要為結(jié)構(gòu)異型性，腺體和間質(zhì)比超過1∶1，腺體可有中度或明顯的擴(kuò)張，且大小及形狀不規(guī)則，但無明顯細(xì)胞異型性。子宮內(nèi)膜不典型增生的組織學(xué)特點(diǎn)主要為細(xì)胞異型性。獲取組織學(xué)樣本的方法主要包括診斷性刮宮和宮腔鏡下獲取。

診斷性刮宮在婦科疾病診斷中應(yīng)用較多。Clark等[18]的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入8項(xiàng)研究共881例患者，結(jié)果顯示診斷性刮宮診斷子宮內(nèi)膜增殖癥的敏感度和特異度分別為65%和94%，但結(jié)果陰性者仍有2%的婦女存在子宮內(nèi)膜增生。

宮腔鏡直視可以直接觀察到子宮內(nèi)膜的全貌，宮腔鏡下活檢對(duì)子宮內(nèi)膜增生的診斷準(zhǔn)確率高。Clark等[19]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究共納入65項(xiàng)研究26 346例患者，發(fā)現(xiàn)宮腔鏡下活檢診斷子宮內(nèi)膜增生性疾病的敏感度和特異度分別為78%和96%。

4 治療

子宮內(nèi)膜增殖癥的治療主要分為藥物治療和非藥物治療，具體采用的治療方法主要依據(jù)子宮內(nèi)膜增生的類型和患者的生育要求。

4.1 藥物治療

4.1.1 子宮內(nèi)膜增生不伴不典型的藥物治療孕激素是該類患者的主要治療藥物。孕激素作用于雌激素作用下處于增殖期的子宮內(nèi)膜，使其進(jìn)入分泌期。孕激素治療包括口服孕激素及左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（Levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-LUS）。臨床常用連續(xù)口服醋酸甲羥孕酮每天10～30 mg或炔諾酮每天 10～15 mg。Liegl等[20]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）納入170例絕經(jīng)前后子宮內(nèi)膜增生不伴不典型患者，結(jié)果顯示接受LNG-LUS、連續(xù)口服孕激素及周期性口服孕激素治療6個(gè)月后子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)歸率分別為100%、96%和69%。子宮內(nèi)膜增生不伴不典型婦女首選LNG-IUS治療，拒絕使用LNG-IUS的患者應(yīng)推薦采用連續(xù)口服孕激素。

孕激素治療子宮內(nèi)膜增生不伴不典型，子宮內(nèi)膜監(jiān)測(cè)應(yīng)安排至少每6個(gè)月一次。若獲得了兩個(gè)連續(xù)的子宮內(nèi)膜活檢陰性結(jié)果，則長(zhǎng)期隨訪可考慮延長(zhǎng)至子宮內(nèi)膜活檢每年一次[21]。

除孕激素外，其他治療藥物包括來曲唑等。Moradan等[22]進(jìn)行的一項(xiàng)RCT表明子宮內(nèi)膜增生不伴不典型患者連續(xù)3個(gè)月口服來曲唑2.5 mg/d和連續(xù)3個(gè)月口服醋酸甲羥孕酮15 mg/d，對(duì)治療子宮內(nèi)膜增生不伴不典型可以起到相似的效果。

4.1.2 子宮內(nèi)膜不典型增生的藥物治療在使用藥物治療前應(yīng)仔細(xì)且充分評(píng)估，包括MRI、CT、TVS、肝腎功能、孕激素受體表達(dá)情況等。

對(duì)于有保留生育功能意愿的子宮內(nèi)膜不典型增生患者，大劑量孕激素治療可能最為適合。臨床上普遍參照子宮內(nèi)膜癌保留生育功能[23]的藥物治療方案來施行，一般選擇持續(xù)口服甲羥孕酮250～500 mg/d或者甲地孕酮160～480 mg/d，3個(gè)月為一個(gè)療程。Gallos等[24]的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入151例子宮內(nèi)膜不典型增生患者，以活產(chǎn)率和復(fù)發(fā)率作為結(jié)局指標(biāo)，并未以妊娠率為結(jié)局指標(biāo)，患者在接受連續(xù)口服大劑量醋酸甲羥孕酮（150～600 mg/d）至少3個(gè)月后，隨訪1～6年，子宮內(nèi)膜合并轉(zhuǎn)歸率為85.6%，合并復(fù)發(fā)率26%，總活產(chǎn)率為26.3%，1.2%的患者進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌。

LNG-IUS也是臨床上常用于有保留生育功能意愿的子宮內(nèi)膜不典型增生患者的治療。Gallos等[25]的一項(xiàng)包括1001例患者的24項(xiàng)觀察研究的Meta分析顯示，LNG-IUS對(duì)子宮內(nèi)膜不典型增生的轉(zhuǎn)歸率達(dá)90%。Wildemeersch等[26]的一項(xiàng)研究中，85%經(jīng)LNG-IUS治療完全緩解的有生育意愿的患者，在取環(huán)后1年內(nèi)妊娠，但該項(xiàng)研究未隨訪活產(chǎn)情況。

促性腺激素釋放激素類似物（GnRH-a）可用于治療子宮內(nèi)膜不典型增生。臨床上常規(guī)使用達(dá)菲林3.75 mg或諾雷德3.6 mg肌內(nèi)注射每28 d 1次，至少使用總量11.25 mg。宋寧等[27]的研究顯示子宮內(nèi)膜不典型增生患者經(jīng)過GnRH-a治療3個(gè)月后的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)歸率達(dá)75%。對(duì)于接受GnRH-a治療后子宮內(nèi)膜不典型增生患者的生育結(jié)局，目前仍缺少大樣本研究的結(jié)果。

對(duì)于有保留生育功能意愿的子宮內(nèi)膜不典型增生患者，如果子宮內(nèi)膜增殖已逆轉(zhuǎn)，可積極備孕。對(duì)于有強(qiáng)烈生育意愿的子宮內(nèi)膜不典型增生患者，經(jīng)藥物治療子宮內(nèi)膜正常后，可加促排卵藥物治療，如氯米芬50～100 mg每日1次，周期第5～9天用藥[28]，也可考慮行輔助生殖，以期盡快完成生育[29]。在獲得妊娠完成生育后，或經(jīng)藥物治療6～12個(gè)月未見明顯療效甚至疾病進(jìn)展時(shí)，均應(yīng)建議及時(shí)接受非藥物治療，尤其是手術(shù)治療。

而對(duì)于不能耐受手術(shù)治療的子宮內(nèi)膜不典型增生患者的治療，目前可用的藥物除口服孕激素、LNG-IUS及GnRH-a外，還包括芳香酶抑制劑、二甲雙胍等。Barker等[30]的回顧性研究顯示口服阿那曲唑1 mg/d或來曲唑2.5 mg/d治療子宮內(nèi)膜不典型增生有一定療效（經(jīng)過36個(gè)月治療，子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)歸率達(dá)81.7%）。Meireles等[31]的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出附加二甲雙胍治療后子宮內(nèi)膜不典型增生患者的子宮內(nèi)膜細(xì)胞中增殖相關(guān)標(biāo)志物染色減少。

由于子宮內(nèi)膜不典型增生有最終發(fā)展成癌的可能性，所有接受藥物治療的子宮內(nèi)膜不典型增生患者均應(yīng)進(jìn)行密切隨訪（包括子宮內(nèi)膜活檢等），最初每3個(gè)月復(fù)查一次，直到至少連續(xù)2次子宮內(nèi)膜活檢陰性，可延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，每6～12個(gè)月進(jìn)行一次活檢[32]。

4.2 非藥物治療

4.2.1 子宮內(nèi)膜增生不伴不典型的非藥物治療對(duì)于藥物治療無效或進(jìn)一步進(jìn)展、復(fù)發(fā)、不耐受藥物治療或不能定期隨訪的子宮內(nèi)膜增生不伴不典型患者可接受手術(shù)治療。術(shù)式包括子宮次全切除術(shù)、全子宮切除術(shù)。但是目前仍缺乏足夠證據(jù)表明不同手術(shù)方式對(duì)治療子宮內(nèi)膜增生不伴不典型患者的預(yù)后是否存在明顯的差異。

物理治療，包括宮腔鏡子宮內(nèi)膜電切術(shù)（TCRE）激光子宮內(nèi)膜去除術(shù)、微波子宮內(nèi)膜去除術(shù)、熱球子宮內(nèi)膜去除術(shù)（TBEA）、熱水宮腔灌注子宮內(nèi)膜去除術(shù)（HTA）以及子宮內(nèi)膜射頻消融術(shù)等。J?rvel?等[33]的一項(xiàng)臨床研究中，76%接受子宮內(nèi)膜射頻消融術(shù)的子宮內(nèi)膜增生不伴不典型患者，子宮內(nèi)膜病變沒有進(jìn)一步進(jìn)展。但是物理治療并不能逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜，目前提倡物理去除內(nèi)膜的同時(shí)聯(lián)合孕激素治療，可能子宮內(nèi)膜能發(fā)生逆轉(zhuǎn)。

4.2.2 子宮內(nèi)膜不典型增生的非藥物治療Kisielewski等[34]的一項(xiàng)研究顯示超過30%的術(shù)前診斷為子宮內(nèi)膜不典型增生的手術(shù)患者，術(shù)后病理診斷為子宮內(nèi)膜癌。因此，對(duì)于能耐受手術(shù)治療的子宮內(nèi)膜不典型增生患者均推薦選擇子宮切除手術(shù)。因不能排除子宮內(nèi)膜惡變可能，術(shù)中應(yīng)避免子宮粉碎操作，以防止腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散至腹腔內(nèi)。

對(duì)于拒絕或無法接受子宮切除術(shù)的患者，TCRE是次要選擇[35]。TCRE在宮腔鏡直視下進(jìn)行，能對(duì)病變部位進(jìn)行針對(duì)性治療，切除的組織應(yīng)做病理檢查，可發(fā)現(xiàn)早期的子宮內(nèi)膜癌，但TCRE有殘留病變的風(fēng)險(xiǎn)，需要長(zhǎng)期密切隨訪。

5 結(jié)語

目前對(duì)于子宮內(nèi)膜增殖癥的認(rèn)識(shí)仍處在不斷探索的過程中。臨床上腫瘤相關(guān)生物學(xué)標(biāo)記物是接受度較高的篩查方式，就子宮內(nèi)膜增殖癥而言，與其相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)記物還需大量更加深入的研究。我國(guó)婦女普遍有較為強(qiáng)烈的保留生育功能的意愿，部分子宮內(nèi)膜增殖癥仍屬癌前病變，尤其是絕經(jīng)前患者對(duì)于子宮切除術(shù)的治療方式接受度較低，在保留生育功能的治療方法中仍然需要更多關(guān)注及研究。