“TIPS先行”的臨床實踐與探索

馬婧嶔 羅劍鈞

絕大多數(shù)門脈高壓繼發(fā)于肝硬化，隨著肝硬化的進展，門脈壓力不斷增高，曲張靜脈破裂出血、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等肝硬化失代償事件的發(fā)生風險大大增加[1]。當今，在多學科合作的基礎(chǔ)上，“危險分層、個體化管理”已成為治療門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥的主流[2,3]。作為降低門脈壓力最有效的非外科干預方法——經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流(TIPS)治療門脈高壓性曲張靜脈破裂出血，已有近30年的歷史[4]。隨著專用覆膜支架替代傳統(tǒng)裸支架[5]、普遍構(gòu)建較小直徑(8 mm)分流道[6]、直徑可控覆膜支架的問世[7]，以往阻礙TIPS廣泛開展的兩大難點：分流道失功、分流后較高的肝性腦病發(fā)生率得到了極大的改善。資料顯示，2003至2013年，全球TIPS的發(fā)源地——美國，TIPS量增加了19.4%、占總門體分流手術(shù)量的86%[8]。

一、“TIPS先行”的臨床實踐——Early TIPS

曲張靜脈破裂出血是最兇險的肝硬化失代償事件，文獻報道[2-3,9]：約有20%的急性曲張靜脈破裂出血(AVB)對標準治療(血管活性藥物+抗生素+內(nèi)鏡下治療)應答不良，其死亡率高達30%～50%。既往的指南推薦[10]，TIPS僅作為挽救性的措施用于上述標準治療失敗后的急性出血患者。2004年，Monescillo等[11]首先提出了“Early-TIPS”的概念：對116例肝硬化合并AVB者在入院后24 h內(nèi)行肝靜脈壓力梯度(HVPG)測量，并將52例HPVG>20 mmHg者按1:1的比例隨機分入TIPS及傳統(tǒng)治療組，結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)治療比較，Early-TIPS可顯著提升AVB伴HPVG>20 mmHg者的生存獲益。由于在急診狀態(tài)下對患者行HPVG測量的臨床可操作性存在困難，2010年，Garciía-Pagaán等[12]報道了采用臨床標準：Child B級伴活動性出血或Child C級<14分，對肝硬化合并AVB者實施Early-TIPS的國際多中心隨機對照研究的結(jié)果：63例符合上述標準的AVB患者被隨機分入Early-TIPS組及傳統(tǒng)治療組，治療后24個月的曲張靜脈再出血率及生存率Early-TIPS組要明顯優(yōu)于對照組，兩組患者治療后的肝性腦病發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。隨后，Njei[13]、Thabut[14]及Lv 等[15]分別總結(jié)了美國、法國及中國關(guān)于Early-TIPS的真實世界研究的結(jié)果：對于具有高危治療失敗風險的肝硬化合并AVB者實施Early-TIPS治療，可顯著改善其預后。2019年，西京醫(yī)院的韓國宏教授團隊率先開展了更符合中國國情的Early-TIPS的單中心隨機對照研究[16]：129例Child B或Child C<14分的肝硬化(74.4%為乙型肝炎肝硬化)合并AVB患者被隨機(按2:1比例)分入Early-TIPS組級藥物+內(nèi)鏡治療組，治療后24個月的無移植、無再出血、無腹水新發(fā)/惡化生存率，Early-TIPS組均明顯優(yōu)于對照組，兩組患者治療后的肝性腦病發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。由此，多個國際及國內(nèi)指南、共識[2,3,8,16]均推薦，對于食管靜脈曲張及Ⅰ、Ⅱ型胃食管靜脈曲張 (GOV1和GOV2) 急性出血的患者， 在初次藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療后，若存在治療失敗的高危因素(Child-Pugh評分C級<14分或Child-Pugh評分B級伴有活動性出血)，應在72 h內(nèi)(最好在24 h內(nèi))行覆膜支架TIPS治療(A, 1)。

二、“TIPS先行”的探索——二級預防“高危”曲張靜脈再出血，提前TIPS干預？

目前所有的指南、共識[2-3,9,17]均推薦，非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)聯(lián)合內(nèi)鏡下套扎(EVL)是預防食管曲張靜脈再出血的一線治療方案，而TIPS是上述治療失敗后的二線措施(A, 1)。近期的多個隨機對照研究[18-21]結(jié)果顯示，接受一線的二級預防后，曲張靜脈的再出血率為26%～57.1%。二級預防時，是否可以如同針對急性出血的處理：篩選出對一線治療應答不良的‘高?！耙蛩兀瑢哂羞@些因素的患者提前進行TIPS干預，以進一步提升這些患者的獲益呢？

三、HVPG顯著增高者

測量肝靜脈壓力梯度(HVPG)可準確地反映門體壓力梯度，是肝硬化分期、預測患者臨床結(jié)果最佳的血流動力學指標[22]。因此，以HVPG測量值作為危險分層的指標指導二級預防曲張靜脈再出血意義重大。一項單中心前瞻性非隨機對照研究[23]的結(jié)果顯示，二級預防時，與內(nèi)鏡+藥物治療比較，治療后12個月TIPS顯著降低曲張靜脈再出血率(14.6% vs. 45.7% ，P=0.01)，兩組患者治療后總生存率差異無統(tǒng)計學意義(85% vs. 89%,P=0.591)。由于該研究的納入標準較寬泛(13%的患者治療前有肝性腦病史)，且未使用專用覆膜支架，導致TIPS組患者治療后肝性腦病的發(fā)生率要顯著高于對照組(33% vs. 9%,P=0.01)。最近的一項單中心回顧性研究[24]納入50例HVPG≥25 mmHg、需二級預防的肝硬化患者，對35例直接實施TIPS治療(研究組)，對其余15例在內(nèi)鏡+藥物治療失敗后行TIPS治療(對照組)。兩組患者治療后24個月的生存率、曲張靜脈再出血率及肝性腦病發(fā)生率分別為94.3%、66.7%(P=0.009)，8.6%、26.7%(P=0.143)及22.9%、20.0%(P=0.946)。

四、既往已接受非選擇性β-受體阻滯劑(NSBB)一級預防失敗者

一項納入32個隨機對照研究、3, 362例患者的薈萃分析結(jié)果表明，單獨應用NSBB治療可降低肝硬化患者的全因死亡率及首次出血的發(fā)生；與內(nèi)鏡下套扎比較，NSBB顯著降低嚴重并發(fā)癥的風險[25]。一項單中心研究對89例(34例既往接受NSBB治療 研究組；55未接受NSBB治療 對照組)肝硬化合并食管靜脈破裂出血的患者給予藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療，治療后24個月，對照組全因出血率、曲張靜脈再出血率、無移植生存率均明顯優(yōu)于研究組[26]。由此，2016版美國肝病協(xié)會指南推薦，對于已接受一級預防失敗的肝硬化患者，可使用藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療或覆膜支架TIPS治療[3]。

五、持續(xù)對NSBB不耐受者

納入7個隨機對照研究、805例患者的薈萃分析顯示，內(nèi)鏡下套扎+NSBB預防曲張靜脈再出血的療效與肝硬化的嚴重程度密切相關(guān)；對于Child A級患者，與單獨NSBB比較，聯(lián)合治療可以顯著降低曲張靜脈再出血率，但沒有提升生存率；對于Child B/C級患者，與單獨內(nèi)鏡下套扎比較，聯(lián)合治療可以顯著降低再出血率和死亡率[27]。由此，2018版歐洲肝病協(xié)會指南推薦，對NSBB持續(xù)不耐受者，可考慮行覆膜支架TIPS治療[9]。

六、合并門靜脈血栓(PVT)者

以往的研究發(fā)現(xiàn)，合并門靜脈血栓的肝硬化患者其曲張靜脈首次及再次出血率要明顯高于無PVT者[28]；合并門靜脈血栓者接受內(nèi)鏡下治療至曲張靜脈完全消除時間要明顯長于無PVT者[29]、使用NSBB具潛在的致PVT可能[30]。至今，僅有兩個來自中國的單中心隨機對照研究比較了覆膜支架TIPS與內(nèi)鏡聯(lián)合抗凝預防肝硬化合并PVT者曲張靜脈再出血的療效：TIPS顯著降低了治療后曲張靜脈的再出血率、兩組患者治療后肝性腦病發(fā)生率及總生存率差異無統(tǒng)計學意義，TIPS治療可顯著增加門靜脈的開通率[18, 21]。

七、合并粗大腔外側(cè)支的胃食管靜脈曲張者

對于預防胃食管曲張靜脈(II型胃食管曲張靜脈 GOV2或I型孤立性胃曲張靜脈 IGV1)再出血，最新版的美國[2]、歐洲肝病協(xié)會指南[9]給出了不同的建議，前者推薦TIPS或球囊輔助逆行經(jīng)靜脈閉塞(BRTO)，后者則建議內(nèi)鏡下組織膠注射作為一線方案預防GOV2/IVG1再出血。文獻[31]報道，65%～85%的GOV2/IGV合并胃腎或脾腎分流；內(nèi)鏡下注射組織膠后肺栓塞[32]、門靜脈血栓[33]的發(fā)生并不少見。多個回顧性研究發(fā)現(xiàn)，超聲內(nèi)鏡提示存在腔外粗大側(cè)支是胃靜脈曲張對內(nèi)鏡治療應答不良的獨立危險因素[34-35]。比較研究發(fā)現(xiàn)，對于胃靜脈曲張破裂出血，TIPS聯(lián)合BRTO的療效明顯優(yōu)于單獨BRTO治療[36]。2019版的中國門靜脈高壓經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)臨床實踐指南推薦，對出血得到控制的GOV2和IGV1患者，首選TIPS或/和BRTO聯(lián)合預防曲張靜脈再出血[37]。(B1級)

綜上所述，“Early TIPS”顯著提升了急性門脈高壓性曲張靜脈破裂出血伴高危治療失敗因素者的生存獲益；在預防HVPG>20 mmHg、既往已接受一級預防失敗、持續(xù)對非選擇性β受體阻滯劑不耐受、合并門靜脈血栓或粗大腔外側(cè)支者曲張靜脈再出血時，提前進行TIPS干預，是否是更佳的選擇，有待于高質(zhì)量的多中心隨機對照研究來驗證。