硒與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究進展

朱光爍，王繼見，周世驥，李 潼,于 軍 綜述，朱 鵬 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胃腸肛腸外科 400010)

結(jié)直腸癌是人類最常見的惡性腫瘤之一。最近國家癌癥中心發(fā)布的中國癌癥報告顯示，結(jié)直腸癌的發(fā)病率在所有癌癥中位居第3，病死率位居第5[1]。近年來隨著人們生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變以及老齡化進程的加速，我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率及病死率呈明顯的上升趨勢，這給我國社會經(jīng)濟及醫(yī)療帶來了沉重的負擔(dān)。流行病學(xué)研究顯示飲食方式與生活習(xí)慣是結(jié)直腸癌發(fā)生的重要危險因素[2]。硒是人體必需的微量元素之一，臨床研究已經(jīng)證實了硒與人體的多種疾病密切相關(guān),如克山病、大骨節(jié)病等[3]。近年來硒與腫瘤之間的關(guān)系也得到了深入的研究，其中硒與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究尤其受到了國內(nèi)外廣大醫(yī)學(xué)工作者的重視，并涌現(xiàn)出了一大批令人矚目的成果。本文就當(dāng)前國內(nèi)外學(xué)者對硒與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究進展做一綜述。

1 硒對結(jié)直腸癌的預(yù)防作用

最近許多流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，硒人體攝入量與結(jié)直腸癌的發(fā)病危險度呈明顯的負相關(guān)。一項關(guān)于英國素食者與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險的研究表明低硒狀態(tài)可能是導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險增高的原因[4]。另外一項由英國紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)、國際癌癥研究機構(gòu)以及愛爾蘭皇家外科學(xué)院共同領(lǐng)導(dǎo)的大型臨床研究，研究樣本包括了10個西歐國家的52萬參與者，研究人員對參與者的血液樣本、飲食及生活方式進行了歸納分析，研究結(jié)果證實了血清高硒水平與降低結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)[5]。LENER等[6]通過測量來自波蘭及愛沙尼亞的169例結(jié)直腸癌患者及169例健康人的血清硒水平，結(jié)果顯示血清硒的水平越低，患結(jié)直腸癌的風(fēng)險就越大。JACOBS等[7]完成了3個臨床實驗，總計1 763名參與者，研究目的是探討大腸腺瘤切除后腺瘤的復(fù)發(fā)率與血清硒水平的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清硒水平越高，大腸腺瘤的復(fù)發(fā)率越低。由此可見，硒缺乏在結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展的過程中扮演著重要的角色。

2 硒對結(jié)直腸癌的治療作用

2.1硒可以改善結(jié)直腸癌患者的預(yù)后 研究顯示飲食中常規(guī)補充硒制品可以改善結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，并且血硒水平與結(jié)直腸癌患者的生存率呈正相關(guān)。1989-1993年在美國東部進行了一項為期13年名為“癌癥的營養(yǎng)預(yù)防”研究，這是一項雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗，一共招募到1 312名志愿者，其中一項研究結(jié)果為每天服用200 μg硒可以降低人群結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率[8]。

2.2硒能提高結(jié)直腸癌患者化療療效并減輕化療不良反應(yīng) 已經(jīng)有很多臨床研究證實了化療前后服用較大劑量的硒，可以有效降低腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性以及增強化療藥物的抗腫瘤活性，還可以減少化療藥物一系列的不良反應(yīng)，這有助于在臨床上合理加大化療藥物的劑量，以達到更好的治療效果。MENON等[9]的研究表明硒納米粒子可以通過抗氧化損傷機制來增強化療活性，這為癌癥治療提供了新的策略。近期有一項研究發(fā)現(xiàn)硒代乙硫氨酸與順鉑合成的小分子組裝體通過誘導(dǎo)細胞凋亡機制不僅提高了順鉑的抗癌活性，還降低了順鉑的副作用[10]。GAO等[11]則通過一系列體內(nèi)及體外實驗表明了硒與伊立替康聯(lián)用不僅可以減少伊立替康的不良反應(yīng)，還能提高其抗腫瘤療效。

2.3硒可以降低結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險 近期有許多臨床研究結(jié)果表明，硒的無機和有機形式在惡性腫瘤的進展中扮演著“衛(wèi)士”的角色，可以降低惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移風(fēng)險。CHEN等[12]的研究發(fā)現(xiàn)硒化合物及硒蛋白能有效抑制結(jié)腸癌細胞的運動、遷移和侵襲，其機制可能是硒化合物及硒蛋白通過抑制血管生成因子的合成導(dǎo)致結(jié)腸癌組織的微血管密度降低。

2.4硒可以加快結(jié)直腸癌患者術(shù)后康復(fù) 有研究[13]表明無論腹腔鏡手術(shù)還是開腹手術(shù)，均會對結(jié)直腸癌患者機體造成應(yīng)激反應(yīng)，造成患者術(shù)后機體生理與免疫功能下降，影響患者術(shù)后恢復(fù)速度。TAKAHASHI等[14]的臨床研究發(fā)現(xiàn)長期補充有機硒能防止應(yīng)激反應(yīng)引起的免疫抑制作用。在手術(shù)切除腫瘤的基礎(chǔ)上，補硒可以通過提高患者機體免疫功能加快術(shù)后康復(fù)，最終縮短結(jié)直腸癌患者的住院時間。

3 硒在結(jié)直腸癌防治中的作用機制

3.1抗氧化損傷作用 結(jié)直腸癌的發(fā)生是一個多階段、多因素的過程，有研究表明自由基暴露和抗氧化防御系統(tǒng)的失衡可能導(dǎo)致機體氧化應(yīng)激和大分子攻擊，從而改變細胞信號傳導(dǎo)通路和基因表達，并出現(xiàn)細胞功能障礙，促進結(jié)直腸癌的病理生理過程發(fā)展[15]。硒是人體中谷胱甘肽過氧化物酶(gluthathione peroxidase,GPX)的活性中心，GPX1在人體中扮演著細胞膜內(nèi)脂質(zhì)自由基抗過氧化物清道夫的角色，主要是保護機體生物膜在結(jié)構(gòu)和功能上的完整性。體外和體內(nèi)研究的結(jié)果表明一旦機體缺硒的話，GPX1的蛋白水平及酶活性就會顯著降低，細胞生物膜將受到過氧化物自由基的破壞，使DNA受到損害，可能導(dǎo)致DNA突變，通過調(diào)節(jié)氧化還原反應(yīng)的信號通路，影響細胞增殖、分化以及代謝，最終引起腫瘤的發(fā)生并促進腫瘤的發(fā)展[16]。

3.2影響某些化學(xué)致癌物的代謝 化學(xué)致癌物誘導(dǎo)學(xué)說是結(jié)直腸癌的病因?qū)W中很重要的一部分。為了研究硒對化學(xué)致癌物誘導(dǎo)的結(jié)腸癌的影響，F(xiàn)INLEY 等[17]把結(jié)腸癌的腫瘤前病變-異常隱窩灶(aberrant crypt focus,ACF)作為一種生物標(biāo)志物，用來檢驗高硒食物能降低化學(xué)致癌物誘導(dǎo)的結(jié)腸癌發(fā)生率的假說。他們以Fisher-344大鼠為實驗對象，在喂養(yǎng)大鼠的飼料中加入不同劑量的硒，并在實驗早期給大鼠注射相同劑量的化學(xué)致癌物，11周后比較不同分組大鼠ACF出現(xiàn)的數(shù)量，最終實驗結(jié)果表明食用硒劑量越高的大鼠ACF數(shù)量越低。這個結(jié)果也證實了硒能抑制化學(xué)致癌物引起的腫瘤的發(fā)生主要是在化學(xué)物致癌的起始和促進階段，其相關(guān)機制可能與硒在癌變早期降低了能激活致癌物的羥化酶如芳香胺羥化酶的活性，并提高能解除致癌物毒性的葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶的活性，從而阻斷致癌物在機體內(nèi)的活化代謝，也就無法產(chǎn)生能誘導(dǎo)基因突變或蛋白失活的代謝產(chǎn)物，最終保持細胞的正常生理功能，減少了機體癌變風(fēng)險[18]。

3.3增強機體免疫功能 硒通過增強機體免疫功能可以在抗腫瘤過程中發(fā)揮重要作用。已經(jīng)有體外實驗證實硒與葡聚糖結(jié)合后可以通過增強免疫反應(yīng)來抑制癌細胞生長[19]。YAZDI等[20]進行的動物實驗結(jié)果表明經(jīng)過硒納米顆粒處理的實驗組小鼠存活率明顯更高，并且硒納米顆粒還可刺激γ干擾素(IFN-γ)和白細胞介素-12(IL-12)生成。HOFFMANN等[21]通過小鼠實驗表明硒的免疫增強作用機制可能是硒增加了IL-2和IL-2受體的高親和力鏈的表達，并使Th1/Th2平衡向Th1表型傾斜，導(dǎo)致IFN-γ和CD40配體水平升高，還能增加CD4+T細胞的游離硫醇水平，最終介導(dǎo)CD4+T細胞的受體信號增加，使CD4+T細胞反應(yīng)升高。

3.4誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡 硒還可以通過影響腫瘤細胞信號通路來誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。YANG等[22]研究了亞硒酸與結(jié)直腸癌細胞凋亡的關(guān)系，通過蛋白質(zhì)印跡法檢測亞硒酸處理后結(jié)直腸癌細胞和小鼠異種移植腫瘤模型的凋亡和自噬標(biāo)志物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在兩個結(jié)直腸癌細胞系中，亞硒酸通過誘導(dǎo)細胞自噬達到使腫瘤細胞凋亡的作用。其機制被證實可能與硒影響了腫瘤細胞的信號傳導(dǎo)通路有關(guān)，最近的研究表明硒可以通過活性氧(reactive oxygen species,ROS)介導(dǎo)PTEN調(diào)控的AKT/FoxO3a/Bim信號通路來誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡[23]。另外也有研究證實了硒可以通過使腫瘤細胞內(nèi)Ca2+、Mg2+、ROS濃度升高以及pH值和線粒體膜電位降低從而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡[24]。

3.5影響癌基因與抑癌基因的表達 結(jié)直腸癌發(fā)生過程中會發(fā)生許多突變事件，包括抑癌基因[如APC、DCC、抑癌基因(p53)]的雜合性喪失及癌基因(如K-ras、c-myc)的激活。最近有研究證實了硒可以影響機體癌基因與抑癌基因的表達。ANVAR等[25]通過研究硒對人臍帶間充質(zhì)干細胞端粒酶活性影響的體外實驗，結(jié)果表明補充亞硒酸鈉后，癌基因(c-myc)的表達水平明顯降低，而p53的表達水平則明顯升高，并通過抑制端粒酶的活性來阻止腫瘤發(fā)生發(fā)展及癌細胞的增殖。

3.6抑制腫瘤血管生成 抗血管生成被認為是癌癥治療的有效策略，因為不受控制的腫瘤生長依賴于腫瘤血管生成和足夠的血液供應(yīng)，因此阻斷血管生成可能達到抑制腫瘤生長的結(jié)果。SUN等[26]通過在雞胚胎絨毛膜試驗中對發(fā)光釕修飾硒納米顆粒進行了體內(nèi)實驗，通過熒光共聚焦顯微鏡和透射電鏡成像研究發(fā)現(xiàn)它可以抑制堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)處理的雞胚胎絨毛膜的發(fā)育。這些發(fā)現(xiàn)表明發(fā)光釕修飾硒納米顆?？梢砸种蒲苌?，其機制可能與抑制成纖維細胞生長因子1型受體(fibroblast growth factor receptor1,FGFR1)及其下游蛋白激酶(ErK、AKT)的激活有關(guān)。

3.7抑制腫瘤細胞周期進展 硒蛋白H是細胞周期進展和防止不受控制的細胞增殖的關(guān)鍵調(diào)控因子，硒影響癌癥起始和進展的機制可能與硒蛋白H有關(guān)，BERTZ等[27]在人類結(jié)直腸癌細胞的敲除研究發(fā)現(xiàn)硒蛋白H敲除細胞顯示了更快的細胞周期轉(zhuǎn)換，高水平的硒蛋白H對細胞增殖及細胞有絲分裂的G1/S期有顯著的抑制作用。CHIGBROW等[28]在實驗室中通過分析硒代乙硫氨酸在結(jié)腸癌細胞中的細胞周期效應(yīng)發(fā)現(xiàn)，硒抑制腫瘤細胞周期進展的機制可能與硒調(diào)節(jié)有絲分裂細胞周期蛋白B的RNA表達和cdc2激酶活性有關(guān)。因此硒抑制腫瘤細胞周期進展可能是多種機制造成的。

4 存在的問題及發(fā)展前景

由于我國多數(shù)地區(qū)屬于缺硒或低硒區(qū)，因此中國營養(yǎng)學(xué)會已將硒列入人體必需的15種每日膳食營養(yǎng)元素之一，并提出硒的適宜攝入量為每日50～250 μg。目前許多研究結(jié)果證實了在低硒地區(qū)補充適宜劑量的硒可以降低人群患結(jié)直腸癌的風(fēng)險，但也有研究表明高血硒人群的2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險陡升[29]。也有一些大型隨機對照試驗結(jié)果始終沒有顯示出硒對癌癥有任何有益作用，并且出現(xiàn)意外的硒中毒跡象[30]。因此補硒的同時必須注意硒攝入過量的潛在毒性，血硒在有利與有毒之間的窗口水平還需進一步探索。另外硒在結(jié)直腸癌中發(fā)揮治療作用的相關(guān)機制也需要繼續(xù)深入研究，為以后研發(fā)硒化合物作為一種新型抗癌藥物提供更有力的證據(jù)[31]。目前關(guān)于硒與結(jié)直腸癌之間關(guān)系的研究類型及數(shù)量偏少，還需要進行更多前瞻性研究及臨床隨機對照試驗來提供依據(jù)。相信隨著越來越多國內(nèi)外醫(yī)學(xué)工作者對硒的關(guān)注和研究，關(guān)于硒與結(jié)直腸癌的關(guān)系將會在未來得到更多的發(fā)掘。