Gd－EOB－DTPA 增強(qiáng)MRIT1 mapping技術(shù)在肝臟疾病的應(yīng)用進(jìn)展

蔣宇 邱維加 周智鵬*

肝特異性對(duì)比劑釓塞酸二鈉（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd－EOB－DTPA）可以縮短組織的T1值，并且能被肝細(xì)胞特異性攝取，在注射后20～40 min的肝膽期，肝實(shí)質(zhì)的T1值將進(jìn)一步縮短，因此了解Gd－EOB－DTPA注射前、后肝實(shí)質(zhì)的信號(hào)強(qiáng)度（signal intensity,SI）或T1值的變化可以定量評(píng)估肝實(shí)質(zhì)對(duì)Gd－EOB－DTPA攝取[1－3]，定性診斷及鑒別局灶性病變，早期診斷慢性肝損傷并分期，評(píng)估肝臟的儲(chǔ)備功能，監(jiān)測(cè)慢性肝病的療效以及為外科手術(shù)方案的制定提供參考。隨著Gd－EOB－DTPA在臨床應(yīng)用的普及，其對(duì)肝臟相關(guān)病變的MRI研究也日益增多。目前最常用的方法是以SI變化為研究指標(biāo)[2－3]，然而SI不是絕對(duì)值，它取決于射頻放大器的增益，而且其與釓對(duì)比劑濃度之間并非線性關(guān)系[4－5]，因此增強(qiáng)前后SI的定量比較可能不是直接相關(guān)的。為了尋找一個(gè)更加準(zhǔn)確的衡量指標(biāo)，近期大量研究采用T1mapping技術(shù)。T1mapping技術(shù)是一種無(wú)創(chuàng)化、定量分析組織T1值的方法，它通過(guò)T1恢復(fù)過(guò)程中不同時(shí)間點(diǎn)采集的一系列圖像擬合而成，在T1mapping上測(cè)量的T1值反映了受試對(duì)象弛豫時(shí)間的變化，它不受各參數(shù)影響，且與組織中釓對(duì)比劑濃度成正比，能更準(zhǔn)確、客觀地反映肝臟攝取Gd－EOB－DTPA能力的變化。本文就 Gd－EOB－DTPA增強(qiáng)T1mapping在肝臟疾病的應(yīng)用現(xiàn)狀與前景予以綜述。

1 T1 mapping技術(shù)

T1mapping技術(shù)最早應(yīng)用于心臟，通過(guò)反轉(zhuǎn)恢復(fù)或飽和恢復(fù)序列實(shí)現(xiàn)。目前臨床常用的序列大多由反轉(zhuǎn)恢復(fù)（IR）序列發(fā)展而來(lái)，主要包括Look－Locker（LL）序列和改良的 Look－Locker反轉(zhuǎn)恢復(fù)（modified Look－Locker IR，MOLLI）序列。 LL 序列是在施加脈沖后，在T1弛豫曲線的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)上進(jìn)行連續(xù)采樣，其缺陷是受心臟搏動(dòng)的影響較大，空間分辨率不高[6]，且一次只能采集一層影像。2004年，Messroghli等[7]提出了MOLLI序列，該序列采集圖像的過(guò)程依賴(lài)于心率，使用小角度激勵(lì)能減少病人心率不同帶來(lái)的影響，它的可重復(fù)性與信噪比高，但缺點(diǎn)在于采集時(shí)間較長(zhǎng)。相比于心臟，肝臟活動(dòng)幅度小，掃描時(shí)可以通過(guò)屏息使其處于靜止?fàn)顟B(tài)，因此肝臟對(duì)T1mapping技術(shù)的要求較心臟低，對(duì)掃描技術(shù)的選擇也更多。目前，大多數(shù)肝臟的T1mapping掃描主要采用簡(jiǎn)單易行、操作性強(qiáng)的可變多翻轉(zhuǎn)角成像技術(shù)[8－10]，它需要至少2個(gè)翻轉(zhuǎn)角，具有快速、可全肝掃描的優(yōu)點(diǎn)，能在較短的時(shí)間內(nèi)獲得較高分辨率的T1mapping圖，是進(jìn)行肝功能研究的一項(xiàng)比較可取的技術(shù)。也有研究者[11]在多翻轉(zhuǎn)角序列后外加一個(gè)B1場(chǎng)來(lái)均勻磁場(chǎng)，使獲得的T1值更加準(zhǔn)確。

2 T1 mapping技術(shù)在慢性肝病中的應(yīng)用

2.1 早期肝損傷 各種原因引起的肝損傷，如病毒性、膽汁淤積性、酒精性及免疫性肝損傷等都有可能發(fā)展至肝纖維化、肝硬化，甚至肝癌。早期診斷肝損傷，可以及時(shí)干預(yù)疾病的進(jìn)展。

2.1.1 非酒精性脂肪肝疾?。╪on－alcoholic fatty liver disease,NAFLD）分期 NAFLD包括單純性脂肪變性、具有或不具有纖維化的非酒精性脂肪性肝炎（non－alcoholic steatohepatitis,NASH） 以及相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞肝癌。相較于脂肪變性，NASH發(fā)展成為肝硬化及肝癌的風(fēng)險(xiǎn)更高[12]。目前，肝活檢仍是評(píng)價(jià)NASH的金標(biāo)準(zhǔn)，然而，由于肝活檢為有創(chuàng)性檢查，其在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用并不現(xiàn)實(shí)。最近有系統(tǒng)評(píng)價(jià)[13]表明，可以將放射學(xué)和實(shí)驗(yàn)室技術(shù)相結(jié)合進(jìn)行NAFLD的分期，大大降低了對(duì)肝活檢的需求。Ding等[14]嘗試將T1值用于NAFLD動(dòng)物模型的診斷與分期：對(duì)照組和NAFLD組均測(cè)量注射對(duì)比劑前T1值（T1pre）、注射后 20 min 的肝膽期的 T1值（T1post或 HBP T1），并計(jì)算 T1減少率 ΔT1%[（T1pre－T1post）/T1pre×100%]，以 SAF評(píng)分[脂肪變性（S）、炎性活動(dòng)程度（A）和纖維化（F）]為參考標(biāo)準(zhǔn)，顯示對(duì)照組、不伴NASH的NAFLD組及NASH組的HBPT1逐漸延長(zhǎng)，ΔT1%逐漸減低，對(duì)照組與NAFLD組、NASH與不伴NASH的 NAFLD（P=0.000～0.049）間，以及與纖維化組間（P=0.000～0.019） 的HBP與Δ%T1值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為根據(jù) SAF評(píng)分，Gd－EOB－DTPA增強(qiáng)MRI的HBPT1及ΔT1%可用于評(píng)估NAFLD。

2.1.2 膽源性肝損傷 由于膽道梗阻引起的肝損傷，常規(guī)影像檢查手段如B超、CT、MRI等通常只能明確梗阻的原因和程度，并不能評(píng)價(jià)肝損傷的程度。Ding等[15]及Hinrichs等[16]嘗試?yán)肨1值對(duì)膽道梗阻所致的肝損傷進(jìn)行評(píng)價(jià)，獲得了較好的診斷效能，但兩者方法有所差異。Ding等[15]以膽管結(jié)扎后的動(dòng)物模型為研究對(duì)象，將其分為對(duì)照組、膽道結(jié)扎術(shù)后5 d組（BDL－5組）、膽道結(jié)扎術(shù)后14 d組（BDL－14組），以雙重方法進(jìn)行評(píng)估。一是通過(guò)T1mapping測(cè)量HBPT1值進(jìn)行肝功能評(píng)估，二是通過(guò)計(jì)算首次動(dòng)態(tài)時(shí)間信號(hào)強(qiáng)度曲線上的灌注參數(shù)用于評(píng)估肝臟血流動(dòng)力學(xué)變化，上述2項(xiàng)參數(shù)相結(jié)合用于評(píng)估膽管梗阻引起的膽汁淤積型肝損傷具有較高的診斷效能[受試者操作特征（ROC）曲線下面積（AUC）：0.92～0.98]。 研究同時(shí)指出，該實(shí)驗(yàn)不能區(qū)分膽道結(jié)扎術(shù)后的不同時(shí)期（即BDL－5和BDL－14）。該實(shí)驗(yàn)的科學(xué)性在于膽管阻塞可同時(shí)導(dǎo)致肝功能損傷和血流動(dòng)力學(xué)變化，將T1值的變化與灌注參數(shù)相結(jié)合，用作評(píng)估肝功能和血流動(dòng)力學(xué)變化的綜合工具，可以診斷膽管阻塞的存在及嚴(yán)重程度，確定膽管阻塞的原因。Hinrichs等[16]則通過(guò)將T1值與評(píng)價(jià)慢性肝病的肝功能測(cè)試、終末期肝病模型（en d stage liver disease,MEL D）評(píng)分、評(píng)估病人生存情況的Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分及阿姆斯特丹評(píng)分進(jìn)行比較，評(píng)估了原發(fā)性硬化性膽管炎的全肝及各肝段的肝功能，以獲得肝功能的異質(zhì)性來(lái)評(píng)估疾病的活動(dòng)性和程度。

2.2 肝纖維化 肝纖維化是各種慢性肝病的共同特征，目前認(rèn)為只有處于特定階段的肝纖維化經(jīng)過(guò)治療才可以逆轉(zhuǎn)。早期診斷肝纖維化并對(duì)其進(jìn)行準(zhǔn)確分期，有利于抓住抗纖維化最佳時(shí)機(jī)及時(shí)治療，促進(jìn)逆轉(zhuǎn)。肝穿刺活檢仍是現(xiàn)階段肝纖維化診斷及分期的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其他替代技術(shù)包括實(shí)驗(yàn)室血生化指標(biāo)、超聲彈性成像、CT、MRI等均不能夠真正代替肝穿刺活檢，然而其具有取樣局限、有創(chuàng)、并發(fā)癥多等缺點(diǎn)，限制了其廣泛應(yīng)用，不利于長(zhǎng)期隨訪、觀察疾病進(jìn)展和監(jiān)測(cè)療效。因此，臨床迫切需要一種更為安全、簡(jiǎn)便、可重復(fù)性強(qiáng)且準(zhǔn)確的檢查手段來(lái)全面評(píng)價(jià)肝纖維化程度。Gd－EOB－DTPA增強(qiáng)MRIT1mapping成像為肝纖維化的無(wú)創(chuàng)性診斷提供了新的思路。

Haimerl等[9]發(fā)現(xiàn)ΔT1%與肝纖維化程度呈負(fù)相關(guān)，隨著肝纖維化程度的進(jìn)展（F0－F4期）ΔT1%不斷下降，利用基于ΔT1%的ROC曲線可以區(qū)分肝纖維化的不同階段。Ding等[17]指出基于Gd－EOB－DTPA的T1值是肝纖維化分期的潛在生物學(xué)標(biāo)志物，并且比擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）的表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）更準(zhǔn)確。為了獲得一個(gè)更加綜合的評(píng)價(jià)模型，有研究[18]進(jìn)一步將天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶－血小板指數(shù)及基于4因子的肝纖維化指數(shù)結(jié)合并與基于Gd－EOB－DTPA增強(qiáng)MRI的T1值比較，發(fā)現(xiàn)在預(yù)測(cè)肝纖維化分期時(shí)，T1值優(yōu)于天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶－血小板指數(shù)及基于4因子的肝纖維化指數(shù)，而將上述3項(xiàng)指標(biāo)結(jié)合可以更可靠地用于肝纖維化分期及長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)抗纖維化治療的效果。多項(xiàng)研究證明，肝纖維化可改變有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1a1與多藥耐藥相關(guān)蛋白2的狀態(tài)，Sheng等[19]利用動(dòng)物模型探討了 Gd－EOB－DTPA增強(qiáng)MRIT1mapping在肝纖維化分期中的診斷價(jià)值及其與肝分子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的關(guān)系，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1a1 的表達(dá)與 mRNA（r=－0.741/0.697）和蛋白質(zhì)（r=－0.577/0.602）水平的HBP和ΔT1%均顯著相關(guān)，而多藥耐藥相關(guān)蛋白2與它們的相關(guān)性較弱。同時(shí)，這2種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白都隨著纖維化程度進(jìn)展而降低，從而認(rèn)為 Gd－EOB－DTPA增強(qiáng) MRI T1mapping不僅可作為肝纖維化分期的可靠診斷工具，也可作為一種評(píng)價(jià)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能的有效影像學(xué)生物標(biāo)志物。

2.3 肝硬化 隨著病情進(jìn)展，慢性肝病逐漸發(fā)展成肝硬化，此時(shí)對(duì)肝儲(chǔ)備功能的準(zhǔn)確評(píng)估至關(guān)重要，有利于外科手術(shù)方案的制定、監(jiān)測(cè)肝硬化的進(jìn)程及療效、提高手術(shù)的成功率及延長(zhǎng)病人生存期。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明Gd－EOB－DTPA MRIT1mapping可以潛在地用于對(duì)全肝和局部肝功能的評(píng)價(jià)，普遍認(rèn)為T(mén)1pre對(duì)肝功能受損嚴(yán)重程度的評(píng)估沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而T1post以及ΔT1%均能有效評(píng)估肝硬化程度，并且T1post隨著肝硬化程度的進(jìn)展而延長(zhǎng)，ΔT1%隨著肝硬化程度的進(jìn)展而減低。

Haimerl等[10]指出基于T1值的指標(biāo)比SI相關(guān)指標(biāo)能夠更準(zhǔn)確地定量評(píng)估肝功能。Pan等[20]發(fā)現(xiàn)基于T1mapping的肝細(xì)胞分?jǐn)?shù)是一種行之有效的評(píng)價(jià)肝纖維化程度的方法，并將其與基于SI的相對(duì)增強(qiáng)率[(注藥前SI－肝膽期SI)/注藥前SI]比較，指出前者擁有更強(qiáng)的檢驗(yàn)效能。Yoneyama等[21]將肝臟體積納入研究范圍，將基于SI及T1值的所有指標(biāo)與肝臟體積－肝標(biāo)準(zhǔn)化體積率 （liver volume/standard liver volume，LV/SLV）結(jié)合進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，與沒(méi)有結(jié)合LV/SLV的SI、T1值相關(guān)指標(biāo)比較，所有基于 LV/SLV的指標(biāo)與哚吲菁綠15 min滯留率的相關(guān)性更強(qiáng)，其中與ΔT1%×（LV/SLV）的相關(guān)性最強(qiáng)。近期的研究[8]瞄準(zhǔn)了T1值對(duì)局部肝功能的評(píng)估，慢性肝病導(dǎo)致的肝功能損傷具有異質(zhì)性，各肝段肝功能的損傷程度并不一致，對(duì)局部肝段肝功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，有利于臨床更加精確、個(gè)性化地制定治療方案及監(jiān)測(cè)療效。上述對(duì)肝硬化病人肝功能的評(píng)估均沒(méi)有對(duì)肝硬化的病因加以分類(lèi)，有研究[22]專(zhuān)門(mén)以乙肝相關(guān)性肝癌的病人為研究對(duì)象，以消除不同因素如酒精性或非酒精性脂肪肝、鐵沉積等對(duì)T1值的影響。絕大部分研究均基于“標(biāo)準(zhǔn)”HBP，即注射 Gd－EOB－DTPA后20 min的時(shí)相，最近有研究[23]表明在10 min時(shí)獲得的T1mapping影像也能有效評(píng)價(jià)臨床肝功能，可以替代20 min的T1mapping成像成為評(píng)估肝功能的新的時(shí)間點(diǎn)，從而縮短MRI檢查時(shí)間。

3 T 1 mapping技術(shù)在肝臟局灶性病變中的應(yīng)用

Gd－EOB－DTPA增強(qiáng)MR在肝臟局灶性病變的診斷與鑒別方面已經(jīng)積累了大量的經(jīng)驗(yàn)，但對(duì)于一些不典型病灶的鑒別，仍存在一定的困難。有研究[24]通過(guò)定量評(píng)估肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）、局灶性結(jié)節(jié)狀增生（hepatic focal nodular hyperplasia,FNH）和肝海綿狀血管瘤 （cavernous hemangioma of liver,CHL）對(duì) Gd－EOB－DTPA 的攝取程度來(lái)鑒別三者，認(rèn)為ΔT1%是鑒別這3種病變的最佳指標(biāo)，并指出HCC的ΔT1%閾值最低（＜50%），F(xiàn)NH的 ΔT1%閾值最高（＞70%），而 ΔT1%閾值在 50%～70%之間很可能是CHL。也有研究[25]利用Gd－EOBDTPA T1mapping 增強(qiáng)率（CER=T1post/T1pre）來(lái)定量區(qū)分血管瘤及轉(zhuǎn)移瘤。實(shí)驗(yàn)得出血管瘤的平均CER明顯高于轉(zhuǎn)移性腫瘤，對(duì)比劑注射后20 min時(shí)，平均CER的臨界值設(shè)定為1.6，對(duì)肝血管瘤診斷的敏感度為100%，特異度為95%。但T1mapping進(jìn)行定性評(píng)估未見(jiàn)明顯差異。

Edmondson－Steiner分級(jí)系統(tǒng)下HCC的不同分化程度已被證明是HCC的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，Peng等[26]及Chen等[27]均嘗試用影像檢查于手術(shù)前預(yù)測(cè)HCC的分化程度。研究發(fā)現(xiàn)[26]基于T1mapping的定量分析可以區(qū)分不同分化等級(jí)的HCC，肝細(xì)胞癌分化程度越高，T1D （T1pre-T1post） 與 ΔT1%越低；ΔT1%高于50%表明HCC可能是Edmondson-SteinerⅠ級(jí)。而Chen等[27]則認(rèn)為Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI中的T1pre和HBPT1、非光滑的腫瘤邊緣，均可用于預(yù)測(cè)HCC的病理分級(jí)。

4 小結(jié)

2011年，Katsube等[28]首次提出可采用Gd-EOBDTPA增強(qiáng)T1mapping測(cè)量T1值來(lái)評(píng)估肝功能，近年來(lái)關(guān)于T1mapping在肝功能評(píng)價(jià)及肝損傷的早期診斷、分期等方面的研究日益增多，并且取得了較大的進(jìn)展，較以往的一些評(píng)價(jià)方法更加全面、綜合，可操作性及重復(fù)性較強(qiáng)。但是，目前的研究均是以不同的評(píng)分模型為標(biāo)準(zhǔn)，如MELD評(píng)分[29]、哚吲菁綠15 min 滯留率[21]、Child-Pugh 評(píng)分[8]等，尚未整合成可以綜合上述指標(biāo)的統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)大部分臨床研究并未選取同質(zhì)的病人群體，而是病毒性、免疫性、酒精性肝硬化等各種病因的病人混合，這可能會(huì)影響T1值的大小；另外，慢性肝病中的鐵、脂肪沉積、炎癥等均會(huì)影響T1值。盡管如此，Gd-EOBDTPA增強(qiáng)MRIT1mapping在肝臟彌漫性及局灶性病變的應(yīng)用仍具有巨大潛能，建立一個(gè)統(tǒng)一的模型來(lái)評(píng)價(jià)慢性肝病及鑒別肝臟局灶性病變是今后的研究重點(diǎn)。