DCE－MRI在軟組織腫瘤中的應(yīng)用

張雨 郝大鵬* 陳月芹

人體的軟組織由肌肉、肌腱、韌帶等組成，其內(nèi)穿行血管和神經(jīng)，結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜。軟組織腫瘤起源于間葉組織，腫瘤來源多樣，發(fā)病率較低，且病種繁多，臨床表現(xiàn)不典型，影像診斷正確率一直不高[1]。軟組織腫瘤的傳統(tǒng)影像檢查方法主要采用CT和MRI[2－3]。CT為斷面成像，可以避免各種解剖結(jié)構(gòu)的重疊，且具有較高的密度分辨力，但缺點是僅能提供組織的密度信息，對于腫瘤邊緣及瘤周水腫的判斷能力較弱。MRI可以直接進行任何方位傾斜面成像，可以更好地顯示組織結(jié)構(gòu)間的解剖關(guān)系。MRI還具有較高的組織分辨力，對腫瘤周圍水腫范圍及周圍結(jié)構(gòu)侵犯的判斷方面尤為敏感。增強MRI可以通過觀察腫瘤的強化程度來協(xié)助診斷，但僅能提供腫瘤的總體血供情況，不能對病變組織進行動態(tài)觀察。

動態(tài)增強 MRI（DCE－MRI）在獲得腫瘤形態(tài)學(xué)信息的同時，還可以動態(tài)監(jiān)測病變的強化方式，獲得腫瘤組織的生理性變化情況[2,4]。更為重要的是，可以通過分析DCE－MRI所獲得的定量指標(biāo)來減少診斷醫(yī)師的主觀影響。

1 DCE-MRI技術(shù)

1.1 成像原理 DCE－MRI的基本成像方法為靜脈注射對比劑后，利用快速T1WI序列對興趣區(qū)（ROI）進行連續(xù)快速掃描，獲得ROI內(nèi)所有像素點的時間－信號強度曲線（TIC），通過對TIC曲線的直接分析或運用假定的藥代動力學(xué)模型進行分析，獲得一系列定性或定量參數(shù)[5]。

1.2 掃描方法 因軟組織腫瘤發(fā)生部位多變，對不同部位的病變進行DCE－MRI掃描，所采用的線圈及掃描方法也不完全相同。目前軟組織腫瘤的掃描方法主要參考北美放射學(xué)會定量影像生物標(biāo)志協(xié)會對DCE-MRI掃描的標(biāo)準(zhǔn)化流程提出的建議：①對比劑注射前獲取組織T1mapping參數(shù)；②采集T1mapping時，確保每次角度采集時系統(tǒng)增益設(shè)置相同；③DCE-MRI的時間分辨率在10 s內(nèi)；④上肢注射對比劑可能導(dǎo)致動脈輸入函數(shù)形態(tài)改變，建議在肘窩留置靜脈留置導(dǎo)管。DCE-MRI掃描序列多選用掃描速度較快的梯度回波序列，如GE公司的3D LAVA序列，西門子公司的3DVIBE序列。DCE-MRI多選用小分子對比劑，如釓雙胺（歐乃影）或釓噴酸葡胺（馬根維顯），并使用高壓注射器注射，以保證穩(wěn)定的注射速度。在注射完成后追注20～40 mL生理鹽水沖洗管道。

1.3 圖像后處理 在圖像后處理時應(yīng)將ROI放置在腫瘤組織的實性部分，避開水腫和出血壞死區(qū)，并以同一層面的正常肌肉組織作為對照。采用不同的藥代動力學(xué)模型行DCE-MRI定量分析。目前最適合軟組織腫瘤的藥代動力學(xué)模型尚無定論，常用的藥代動力學(xué)模型有以下幾種：①STK模型，為單室模型。該模型認為血管容積為零，對比劑由血管直接進入血管外細胞外間隙（e xtravascular extracellular space,EE S）。STK模型適用于病變中微血管密度（microvessel density，MVD）很低的情況。②ETK模型，為雙室模型。該模型將組織分為2個部分，分別為血管內(nèi)部分及EES部分。對比劑進入血管內(nèi)為第一室；利用組織的灌注和微血管的通透性，通過血液循環(huán)到達EES為第二室。該模型對MRI檢查設(shè)備的時間分辨力及空間分辨力要求較高，分析結(jié)果較為準(zhǔn)確，是目前臨床應(yīng)用比較廣泛的模型。③Patlak模型，為單室模型。該模型采用線性回歸的方法來進行藥代動力學(xué)分析。由于對比劑的轉(zhuǎn)運是單向的，只從血管向EES流動，沒有回流。Patlak模型適用于滲透性低且檢查時間短的情況，但只有在血液的首過（第一次血液循環(huán)）情況下才能成立。如果檢查時間較長，結(jié)果會不準(zhǔn)確[6]。

1.4 影像分析 DCE-MRI分為定性分析、半定量分析和定量分析。定性分析即直接根據(jù)TIC曲線的形態(tài)變化判斷對比劑進入組織和病變的流入速度及廓清時間，進而判斷病變的強化程度和血供特點。定性分析是最基本的一種分析方法，簡單直觀，但是主觀性較強[5]。半定量分析依據(jù)TIC曲線的形態(tài)特點，計算出一系列半定量參數(shù)，進而對組織的強化特點進行描述。半定量分析較定性分析更為準(zhǔn)確，但因其受參數(shù)設(shè)置、組織T1時間變化以及病人狀態(tài)的影響，不同研究者間的結(jié)果難以直接比較，而且不能獲得組織的生理代謝情況[7]。定量分析則需要先獲得動脈輸入函數(shù)，再運用血流動力學(xué)模型進行計算。DCE-MRI的定量分析可以減少外部因素的干擾，相對更準(zhǔn)確，可以真實地反映組織微循環(huán)內(nèi)對比劑濃度變化及藥代動力學(xué)信息。

2 DCE-MRI用于軟組織腫瘤的生物物理學(xué)基礎(chǔ)

DCE-MRI的3種分析方法雖然不同，但都是對軟組織腫瘤生理變化情況的反映。定性分析的TIC曲線目前多分為4型：Ⅰ型為速升-速降型，Ⅱ型為速升-平臺型，Ⅲ型為緩慢上升型，Ⅳ型為平臺型。而TIC曲線的形態(tài)與軟組織腫瘤血管系統(tǒng)狀態(tài)關(guān)系密切。腫瘤新生血管越豐富，血管通透性越大，血流灌注量越大，對比劑的流入和流出就越快；反之，則相反。半定量分析可以根據(jù)TIC曲線計算出初始曲線下面積、達峰時間、最大強化率、最大上升斜率、平均通過時間等一系列半定量參數(shù)，對組織的強化特點進行描述。研究證實DCE-MRI的半定量參數(shù)能夠敏感地反映軟組織腫瘤的血流動力學(xué)變化[8]。動態(tài)增強早期，對比劑進入腫瘤血管內(nèi)，毛細血管數(shù)量及血流灌注的增加可使腫瘤內(nèi)信號升高；晚期，對比劑擴散進入血管外間隙，可以再次引起腫瘤內(nèi)信號改變。定量分析的生理學(xué)基礎(chǔ)是組織微循環(huán)的改變，參數(shù)主要有容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù)（kep）、血管外細胞外容積分?jǐn)?shù)（ve）[5,9-10]。 三者關(guān)系如下：ve=Ktrans/kep。大部分人體組織在注射對比劑后，對比劑均可滲出到EES，其滲出速度受微血管滲透性、微血管表面積和血流量的共同影響。在對腫瘤行增強掃描時，可用Ktrans表示對比劑在擴散時的跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)運速度。Ktrans受組織血流量和滲透性的影響，Ktrans越高表示血流量和滲透性越高，提示腫瘤新生血管的數(shù)量和滲透性越高。因為小分子對比劑不能通過細胞膜，所以可以用其分布體積代表間質(zhì)間隙。對比劑從血管系統(tǒng)擴散入組織間隙后，經(jīng)過一段時間再擴散回到血管系統(tǒng)中，這個擴散的速度可以用kep來表示。ve表示每單位體積組織血管外細胞外間隙的大小，軟組織腫瘤細胞數(shù)目越多，分布越擁擠，加之新生血管豐富，使得細胞外間隙減少，ve值減小?？偟膩碚f，隨著軟組織腫瘤生物學(xué)行為的不同，腫瘤內(nèi)的血流灌注和血管的通透性都會發(fā)生改變，而定量分析則可以將腫瘤及瘤周區(qū)域微血管的通透性變化轉(zhuǎn)換成可觀察計算的數(shù)值，動態(tài)評價腫瘤的生物學(xué)行為[4]。

3 DCE-MRI在軟組織腫瘤中的臨床應(yīng)用

3.1 鑒別良惡性腫瘤 腫瘤組織內(nèi)的缺氧、弱酸性等微環(huán)境及癌基因的激活能產(chǎn)生大量的微血管內(nèi)皮生長因子，刺激腫瘤生成大量腫瘤血管。腫瘤血管走行扭曲、紊亂，內(nèi)徑粗細不均，異型性高，且血管壁缺乏完整的肌層和基底層。惡性軟組織腫瘤新生血管更加豐富，通透性更高，早期灌注效應(yīng)明顯，使得惡性腫瘤內(nèi)對比劑快速充填，同時又快速流出，對比劑的滯留時間多短于良性腫瘤，TIC曲線多呈Ⅰ型和Ⅱ型。Einarsdóttir等[11]對33例軟組織腫瘤的病人進行了DCE-MRI定性分析，結(jié)果顯示惡性軟組織腫瘤TIC曲線多為Ⅱ型，良性軟組織腫瘤較少為此類型。而DCE-MRI診斷敏感度為87%，特異度為70%，因此可以在術(shù)前對良、惡性軟組織腫瘤進行粗略的鑒別診斷。但研究同時指出，DCE-MRI定性分析受諸多因素的影響，目前僅能粗略鑒別良惡性，需要更大數(shù)量的樣本最終確定DCE-MRI定性分析的臨床價值。Tuncbilek等[12]采用DCE-MRI半定量分析22例病人軟組織腫瘤的良惡性，結(jié)果顯示惡性腫瘤組的TIC曲線最大上升斜率等參數(shù)明顯高于良性腫瘤組，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在多參數(shù)聯(lián)合鑒別診斷時，總體的準(zhǔn)確度可達95.5%（P=0.004）。Park等[13]采用3.0 TMRI對7個良性軟組織腫瘤和6個惡性軟組織腫瘤行DCE-MRI半定量分析，惡性軟組織腫瘤的曲線最大上升斜率明顯高于良性軟組織腫瘤，并趨向于早期強化。陳等[14]對42例良惡性軟組織腫瘤進行了DCE-MRI的半定量分析，結(jié)果顯示惡性腫瘤組的TIC曲線的最大強化率和最大上升斜率明顯高于良性腫瘤組，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z 值分別為 1.961、3.203，P＜0.05、P＜0.01）。TIC曲線的最大強化率、最大上升斜率和兩者聯(lián)合的受試者操作特征（ROC）曲線下面積分別為0.680、0.794、0.793。DCE-MRI定量參數(shù)的大小受組織內(nèi)血流量、毛細血管滲透性及其表面積共同影響。正常組織的血管壁完整，毛細血管床發(fā)育成熟。在軟組織腫瘤內(nèi)的缺氧、微酸等微環(huán)境的刺激、致癌基因的激活等因素的共同作用下，腫瘤內(nèi)的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的水平會增加，刺激腫瘤組織產(chǎn)生更多的腫瘤血管，MVD計數(shù)增大。因腫瘤血管結(jié)構(gòu)不完整，缺乏完整的肌層和基底層，使得其微血管通透性增加，對刺激的反應(yīng)性及供養(yǎng)能力下降[15]，導(dǎo)致腫瘤組織的Ktrans、kep值高于正常肌肉組織。惡性腫瘤生長旺盛，誘導(dǎo)微血管生成的能力強，使得血管滲透性增大，因而Ktrans、kep值較大（圖1）。而良性腫瘤生長速度較慢，生長方式相對溫和，新生血管的異型性較小，使得血管滲透性較小，Ktrans、kep值較?。▓D2）。Fayad等[16]對經(jīng)病理證實的骨肉瘤和軟組織肉瘤采用定量DCE-MRI進行分析，結(jié)果顯示惡性組腫瘤的Ktrans值明顯高于良性腫瘤組。張等[17]研究顯示，DCE-MRI藥代動力學(xué)參數(shù)Ktrans、kep可以反映骨肌系統(tǒng)良性、交界性和惡性腫瘤在毛細血管滲透性方面存在的差異，有助于腫瘤的定性診斷。惡性腫瘤的定量參數(shù) Ktrans值（P＜0.001）、kep值（P＜0.01）均高于良性和交界性腫瘤，而ve值的意義有待進一步探討；良性和交界性腫瘤的Ktrans、kep、ve值的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3.2 預(yù)測療效 病理類型相同的軟組織腫瘤其生物學(xué)行為并不完全相同，對放化療的敏感性也不完全相同。因此，準(zhǔn)確預(yù)測腫瘤的治療效果對治療方案的選擇十分重要。大量實驗結(jié)果證實，腫瘤放療的敏感性是由其乏氧程度決定的。一些對裸鼠皮下黑色素瘤模型的研究[18-19]證實了Ktrans、ve與腫瘤乏氧程度及缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF－1α）的相關(guān)性，提供了DCE-MRI預(yù)測腫瘤放療敏感性的理論依據(jù)。Del等[20]利用DCE-MRI定量分析，回顧性分析了37例軟組織腫瘤的病人，其中有6例被確定為腫瘤復(fù)發(fā)，診斷腫瘤復(fù)發(fā)的特異度達97%。常規(guī)MRI檢查與功能性MRI檢查，特別是與DCE-MRI相結(jié)合，區(qū)分腫瘤復(fù)發(fā)與術(shù)后瘢痕形成的特異度超過95%。Kim等[3]使用DCE-MRI和DWI對38例惡性軟組織腫瘤病人進行術(shù)后隨訪。結(jié)果顯示DCE-MRI的參數(shù)Ktrans、kep、初始曲線下面積值等和腫瘤復(fù)發(fā)存在著明顯相關(guān)性（P＜0.05）。最大ADC值和平均ADC值也和腫瘤復(fù)發(fā)存在著明顯相關(guān)性（P＜0.05）。

3.3 腫瘤活檢 軟組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜，腫瘤來源多樣，很難確定最佳的活檢位置。常規(guī)腫瘤的穿刺活檢多依靠增強檢查，而腫瘤活性、惡性程度最高的區(qū)域有可能并不是強化最明顯的區(qū)域。DCE-MRI定量分析可以獲得病變的 Ktrans、kep、ve等參數(shù)的偽彩圖，找到腫瘤新生血管最多、代謝最旺盛的部分，指導(dǎo)活檢位置的選擇。Noebauer-Huhmann等[21]在MR引導(dǎo)下行軟組織腫瘤活檢，并應(yīng)用DCE-MRI進行活檢部位的定位。該研究通過對腫瘤強化最明顯的層面進行DCE-MRI定量分析，獲得該層面的偽彩圖，并標(biāo)記灌注信號最高的區(qū)域為活檢位置。在所有檢出的42例軟組織腫瘤中，以手術(shù)組織學(xué)結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，穿刺活檢的診斷準(zhǔn)確度為100%。在預(yù)測良惡性程度、組織特異性及腫瘤分級上，活檢的準(zhǔn)確度分別為100%、95.2%和90.5%。初步研究表明，DCEMRI可以準(zhǔn)確安全地引導(dǎo)軟組織腫瘤的穿刺活檢。

圖1 病人女，53歲，右側(cè)大腿惡性軟組織腫瘤（纖維肉瘤）。A圖為增強MR影像；B圖為定量參數(shù)K trans值的偽彩圖；C圖為定量參數(shù)k ep值的偽彩圖。

圖2 病人男，57歲，右側(cè)大腿良性軟組織腫瘤（神經(jīng)鞘瘤）。A圖為增強MR影像；B圖為定量參數(shù)K trans值的偽彩圖；C圖為定量參數(shù)k ep值的偽彩圖。

3.4 評價療效 傳統(tǒng)的實體腫瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST）主要是利用腫瘤的形態(tài)學(xué)指標(biāo)進行評價，但腫瘤的形態(tài)學(xué)改變往往滯后于生理學(xué)改變，RECIST往往低估治療藥物的療效。目前臨床多用增強CT或增強MRI評價軟組織腫瘤治療后腫瘤殘留、復(fù)發(fā)和纖維化情況，以強化的程度來判斷病變的活性。隨著新輔助化療、靶向治療、基因治療等多種治療方法的廣泛應(yīng)用，單純的形態(tài)學(xué)指標(biāo)和強化程度指標(biāo)存在著較大的局限性，已不能滿足準(zhǔn)確評價病灶變化的要求[22]。DCE-MRI可以對軟組織腫瘤治療后的強化程度進行量化，從而間接獲得腫瘤的生物學(xué)信息。Xia等[23]對11例術(shù)前接受放化療且行保肢手術(shù)的下肢軟組織肉瘤病人進行了DCE-MRI評估，每例病人治療開始前和治療后2周均收集DCE-MRI數(shù)據(jù)，并在手術(shù)時報告組織學(xué)腫瘤細胞壞死率，結(jié)果顯示，DCE-MRI可以對軟組織腫瘤的放化療效果進行評估，并且與組織學(xué)腫瘤細胞壞死率的相關(guān)性良好。

3.5 抗血管生成藥物研發(fā) 抗腫瘤血管生成靶向藥物能夠抑制VEGF受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，作用于內(nèi)皮細胞或周圍基質(zhì)細胞釋放的血管生成因子，從而促使腫瘤血管正常化[19]。常規(guī)影像檢查難以顯示腫瘤血管的變化，而DCE-MRI的定量分析可以無創(chuàng)性反映腫瘤血管功能及細胞代謝情況，監(jiān)測腫瘤微血管的變化，評價抗腫瘤血管生成靶向藥物的療效[24]。Preda等[25]以11只大鼠軟組織腫瘤為模型，在藥物治療前后均進行DCE-MRI檢查以評估腫瘤微血管在治療前后的變化，結(jié)果證實DCE-MRI可以很好地監(jiān)測軟組織腫瘤微血管的變化，評估藥物對腫瘤微血管的短期影響。Alic等[2]也在動物模型上證實了軟組織肉瘤的DCE-MRI異質(zhì)性和灌注水平的相關(guān)性，認為DCE-MRI定量參數(shù)可以很好地反映腫瘤灌注的情況，用于評估藥物治療對實驗性軟組織肉瘤模型中腫瘤微脈管的影響。Meyer等[26]將索拉非尼添加到放化療方案中，用于保肢治療的惡性軟組織腫瘤病人，并通過DCE-MRI評估腫瘤組織微血管的變化及對治療的反應(yīng)。其研究結(jié)果顯示使用索拉非尼治療2周后獲得的軟組織腫瘤DCEMRI定量參數(shù)與手術(shù)時的組織學(xué)反應(yīng)具有相關(guān)性（P=0.012），DCE-MRI可以較準(zhǔn)確地檢測藥物對腫瘤組織灌注產(chǎn)生的影響。

4 不足與展望

與傳統(tǒng)影像檢查相比，DCE－MRI可以將解剖學(xué)與功能學(xué)結(jié)合起來，在宏觀及微觀方面共同評價病變的特性，更有助于疾病的診斷及治療療效的評價。但在軟組織腫瘤應(yīng)用方面，仍有較多問題需要解決。比如掃描序列及技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，不同的研究結(jié)果難以比較，從而導(dǎo)致獲得的影像及參數(shù)可能缺乏參考價值。DCE－MRI定量分析對藥代動力學(xué)模型要求相對苛刻，而軟組織腫瘤的發(fā)病率較低，現(xiàn)在還沒有形成完備的藥代動力學(xué)模型。但隨著MRI技術(shù)的不斷發(fā)展，對軟組織腫瘤研究的不斷深入，將會有較統(tǒng)一的掃描序列及技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)。另外隨著人們對生物工程學(xué)認識的不斷深入，將會有與組織血供及代謝情況匹配得更好的、更合適的藥代動力學(xué)模型。相信在不久的將來，DCE－MRI能作為一種常規(guī)檢查方法，提高影像科醫(yī)生對軟組織腫瘤的診斷能力。