乳腺假血管瘤樣間質(zhì)增生的影像特征與病理表現(xiàn)

鄔昊婷 汪登斌*

乳腺假血管瘤樣間質(zhì)增生（pseudoangiomatous stromal hyperplasia,PASH）為一種良性的間質(zhì)細(xì)胞增生，于1986年由Vuitch等[1]首次報(bào)道。鏡下PASH可見類似血管腔的裂隙，但其內(nèi)無紅細(xì)胞，非真正血管網(wǎng)，即“假血管”結(jié)構(gòu)。PASH包含一個(gè)廣泛的疾病譜，包括鏡下發(fā)現(xiàn)的微小病灶、臨床可觸及的單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)，甚至可引起彌漫性一側(cè)或雙側(cè)乳腺增大[2]。PASH的臨床及影像表現(xiàn)與纖維腺瘤類似，病理學(xué)上尚需與葉狀腫瘤和低度惡性血管肉瘤鑒別[3]。本文對(duì)PASH的臨床表現(xiàn)、病理學(xué)特點(diǎn)及影像表現(xiàn)等進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)及發(fā)病機(jī)制

PASH在2012年被世界衛(wèi)生組織劃分為良性間葉腫瘤，為一種乳腺間質(zhì)細(xì)胞良性增生疾病。PASH好發(fā)生于絕經(jīng)前以及使用激素替代治療的絕經(jīng)后女性，在男性乳腺發(fā)育者中也不少見，發(fā)生率為24%～47%，在各種乳腺良惡性疾病中有PASH鏡下表現(xiàn)的出現(xiàn)率為 6.4%～23%[4－6]。2012年 Drinka等[2]報(bào)道的79例PASH中，除3例男性病人外，76例女性病人的年齡為15～65歲（平均43歲），其中絕經(jīng)前女性占43%，而3例男性均存在乳腺發(fā)育。

PASH的病因及發(fā)病機(jī)制仍未明確。有研究者[7]認(rèn)為PASH為一種非正常的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞增生，考慮其可能為腫瘤轉(zhuǎn)移的路徑之一，但Kelten等[6]報(bào)道的37例PASH中，梭形細(xì)胞D240均為陰性，不符合淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的免疫組化特點(diǎn)。另一些研究者結(jié)合PASH呈多細(xì)胞束狀排列的鏡下特點(diǎn)，以及可復(fù)發(fā)、多發(fā)或與其他乳腺腫瘤伴發(fā)的臨床特點(diǎn)，考慮PASH可能與肌纖維母細(xì)胞瘤相關(guān)[8]。但結(jié)合其流行病學(xué)特點(diǎn)，目前多認(rèn)為其發(fā)生與激素水平有關(guān)。有文獻(xiàn)[9]報(bào)道發(fā)現(xiàn)PASH中的間質(zhì)細(xì)胞存在黃體激素受體，并且PASH的鏡下表現(xiàn)與處于黃體期乳腺腺體間質(zhì)類似，這些都支持PASH的發(fā)生與激素有密切的關(guān)系。

2 病理學(xué)特點(diǎn)

根據(jù)PASH鏡下所表現(xiàn)的細(xì)胞增生程度可分為經(jīng)典型PASH和束狀PASH兩類。經(jīng)典型PASH可見裂隙樣交通支，裂隙內(nèi)壁由增生的梭形細(xì)胞構(gòu)成，無明顯的核異型性，無核分裂；裂隙內(nèi)無紅細(xì)胞，裂隙間交織的膠原纖維透明變性；病變常圍繞乳腺小葉，小葉間隙增寬，也可伸入小葉內(nèi)，但不破壞小葉正常結(jié)構(gòu)。束狀PASH的細(xì)胞更豐富，病灶內(nèi)梭形細(xì)胞排列呈束狀，缺乏裂隙結(jié)構(gòu)，這類常與肌纖維母細(xì)胞瘤合并[10]；病灶內(nèi)梭形細(xì)胞免疫組織化學(xué)染色均表達(dá)平滑肌肌動(dòng)蛋白標(biāo)志物（SMA）和血管源性標(biāo)志物（CD34），可表達(dá)激素受體（孕激素受體比雌激素受體多見），上皮細(xì)胞及角蛋白受體陰性[10]。

PASH與纖維腺瘤的大體表現(xiàn)類似，表現(xiàn)為單個(gè)或散在多個(gè)、邊界清楚的結(jié)節(jié)，質(zhì)硬或較韌。病灶大小變化較大，小者僅表現(xiàn)為顯微鏡下局灶改變，大者可形成直徑達(dá)18 cm的腫塊。切面多呈灰白色，質(zhì)地均勻，可見囊樣結(jié)構(gòu)。若未進(jìn)行穿刺，很少出現(xiàn)出血和壞死[5]。

3 臨床表現(xiàn)

PASH代表著一種廣泛的疾病譜，其臨床表現(xiàn)不具備特征性。多由于其他疾病切除標(biāo)本或活檢時(shí)在顯微鏡下偶然發(fā)現(xiàn)。PASH可伴發(fā)多種乳腺良性病變，包括乳腺纖維腺瘤、乳腺纖維囊性變、柱狀上皮增生、非典型小葉增生、非典型導(dǎo)管上皮增生及放射瘢痕等。70%葉狀腫瘤可伴發(fā)PASH，并且多數(shù)為非惡性葉狀腫瘤，提示PASH的出現(xiàn)可能與腫瘤等級(jí)相關(guān)[7]。目前沒有明確證據(jù)提示或證明PASH與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)。

少數(shù)情況下，PASH可形成可觸及的腫塊，稱為結(jié)節(jié)性或腫瘤性PASH。臨床查體為質(zhì)地較硬、無痛、可移動(dòng)的結(jié)節(jié)或腫塊，不伴有皮膚和乳頭改變[11]。也有文獻(xiàn)[12]報(bào)道PASH表現(xiàn)為迅速增大的腫塊，導(dǎo)致一側(cè)或雙側(cè)乳腺?gòu)浡龃?，并伴有皮膚水腫、泛紅及橘皮樣改變等與惡性腫瘤極為相似的表現(xiàn)，見于年輕女性。

4 影像表現(xiàn)

4.1 乳腺X線攝影 Jones等[13]報(bào)道57例PASH病人中共55例行乳腺X線攝影檢查，在43例陽(yáng)性結(jié)果中，25例表現(xiàn)為邊界清楚、不含鈣化的腫塊，18例表現(xiàn)為局灶不對(duì)稱。在有關(guān)PASH乳腺X線攝影影像表現(xiàn)的報(bào)道中，結(jié)構(gòu)扭曲和成簇鈣化較少發(fā)生，且非PASH本身造成，如Hargaden等[14]曾報(bào)道2例PASH表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)扭曲，經(jīng)病理證實(shí)為活檢后產(chǎn)生的疤痕；同樣，Celliers等[11]報(bào)道的 73例 PASH中，10.7%伴有鈣化，后證實(shí)為伴發(fā)的良性或惡性病變所致，包括纖維囊性變、局灶非典型導(dǎo)管上皮增生、導(dǎo)管原位癌等。同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)臨床查體可觸及腫塊時(shí)，并不一定能夠在乳腺X線攝影中發(fā)現(xiàn)異常，這種情況在年輕病人中更容易出現(xiàn)，可能由于其腺體較致密，在乳腺X線攝影中容易掩蓋病灶而造成。

4.2 乳腺超聲檢查 PASH超聲檢查多表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)邊界清楚的低回聲或等回聲卵圓形腫塊，有時(shí)可見囊性成分，無后方聲影[15]。也可表現(xiàn)為等回聲結(jié)節(jié)，內(nèi)見導(dǎo)管樣高回聲影[13]。部分可表現(xiàn)為不均質(zhì)回聲，中央回聲較低，Piccoli等[16]認(rèn)為這種表現(xiàn)與鉬靶上的局灶不對(duì)稱存在一定聯(lián)系。少數(shù)PASH可出現(xiàn)邊界不規(guī)則或不清楚、中央回聲增高等可疑惡性征象，此時(shí)多判定為BI-RADS4類[17]。Sollozo-Dupont等[15]曾報(bào)道1例雙乳多發(fā)結(jié)節(jié)性PASH，超聲檢查探及左側(cè)淋巴結(jié)皮質(zhì)增厚，后經(jīng)病理穿刺結(jié)果為淋巴結(jié)增生反應(yīng)。

4.3 MRI PASH在乳腺X線攝影或超聲上可表現(xiàn)為正常，同時(shí)對(duì)于一些表現(xiàn)不典型的PASH僅通過傳統(tǒng)影像檢查難以與惡性腫瘤鑒別，此時(shí)需要進(jìn)一步行MRI檢查。PASH的MRI表現(xiàn)較為多樣，在各序列上信號(hào)多變。結(jié)節(jié)性或腫瘤性PASH多表現(xiàn)為邊界清楚的卵圓形腫塊，與纖維腺瘤類似。非腫瘤性PASH可呈局灶或段樣分布的非腫塊樣強(qiáng)化[10]。時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線（time-intensity curve，TIC）多呈漸增型。較為特征性的表現(xiàn)為T2WI脂肪抑制序列上出現(xiàn)裂隙狀高信號(hào)或囊性成分，這在結(jié)節(jié)性PASH中較常見，可能提示裂隙狀“假血管”結(jié)構(gòu)，但由于其非真正的血管腔，在增強(qiáng)后并不出現(xiàn)強(qiáng)化[3]。少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道PASH引起一側(cè)或雙側(cè)乳腺?gòu)浡栽龃?，增?qiáng)后表現(xiàn)為多發(fā)成簇“花椰菜”樣非腫塊強(qiáng)化或巨大明顯強(qiáng)化腫塊，TIC曲線可呈平臺(tái)型[18-19]，考慮可能由于病變范圍較廣、體積較大，出現(xiàn)較多的假血管腔，推擠正常乳腺組織，給對(duì)比劑填充造成一定阻礙，導(dǎo)致時(shí)間延長(zhǎng)。尚未有TIC曲線呈流出型的病例報(bào)道。擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）上，PASH呈不均勻稍高信號(hào)。鄧等[20]對(duì)2例PASH表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值進(jìn)行測(cè)定，均在乳腺良性病變范圍內(nèi)。

4.4 核醫(yī)學(xué) 目前國(guó)內(nèi)外較少有文獻(xiàn)報(bào)道PASH在核醫(yī)學(xué)檢查中的表現(xiàn)。Jones等[13]對(duì)4例PASH病人進(jìn)行PET/CT檢查，僅2例表現(xiàn)為放射性異常濃聚，并存在假陽(yáng)性，易誤診為惡性病變。

5 治療及預(yù)后

臨床上對(duì)于由細(xì)針抽吸得出病理診斷的PASH尚未達(dá)成一致處理意見[2]。Rosa等[8]研究發(fā)現(xiàn)鏡下表現(xiàn)為局灶性PASH者，大體表現(xiàn)多為非結(jié)節(jié)性，因此當(dāng)細(xì)針抽吸活檢顯示為局灶性PASH，而查體或影像檢查提示有結(jié)節(jié)形成時(shí)，需警惕其伴有其他病變。對(duì)于這部分病人，需根據(jù)其所伴發(fā)的病變性質(zhì)選擇合理治療方法。而PASH本身為一種良性病變，不會(huì)增加惡性腫瘤的發(fā)生率[21]，因此對(duì)于影像表現(xiàn)及細(xì)針抽吸病理結(jié)果均支持單純PASH，且無任何乳腺癌高危因素的病人，建議定期影像檢查隨訪，不需要其他額外處理[2]。Jones等[13]報(bào)道的4例經(jīng)MRI檢查發(fā)現(xiàn)的PASH，經(jīng)過半年至1年的隨訪，均出現(xiàn)強(qiáng)化程度減低，提示PASH存在自然退化可能。

手術(shù)切除多用于結(jié)節(jié)性PASH，當(dāng)腫瘤增大至2～3 cm或短時(shí)間內(nèi)迅速增大、伴有臨床癥狀、影像上出現(xiàn)邊緣不規(guī)則、富血供等表現(xiàn)難以判定其良惡性時(shí)，建議手術(shù)完整切除，以緩解病人癥狀，明確病理結(jié)果。PASH切除后復(fù)發(fā)率可高達(dá)28.5%，因此仍需定期隨訪[22]。Pruthi等[23]曾使用雌激素拮抗劑他莫昔芬治療1例激素受體陽(yáng)性的病人，其臨床癥狀及腫瘤體積均得到有效的控制，但在停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，目前尚未檢索到激素治療PASH長(zhǎng)期預(yù)后情況的相關(guān)報(bào)道。

6 鑒別診斷

6.1 病理表現(xiàn) 鏡下PASH主要與乳腺血管肉瘤和乳腺葉狀腫瘤鑒別，其中與血管肉瘤鑒別最為重要。邊界清楚的血管肉瘤鏡下表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)襯于相互溝通的裂隙中，血管樣通道可伸入小葉內(nèi)間質(zhì)，與小葉內(nèi)PASH類似。但不同于PASH的是，構(gòu)成血管肉瘤的內(nèi)皮細(xì)胞可有異型，且血管肉瘤呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，可浸潤(rùn)周圍脂肪。免疫組化上，血管肉瘤顯示CD31、ERG等特征性血管標(biāo)志物陽(yáng)性，而PASH則不表達(dá)。乳腺葉狀腫瘤也表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀增生，鏡下可見間質(zhì)細(xì)胞增生明顯，將導(dǎo)管上皮細(xì)胞擠壓成裂隙狀排列，而PASH通常將其終末導(dǎo)管小葉單位推移至病灶周邊[10]。

6.2 影像表現(xiàn) 纖維腺瘤多見于絕經(jīng)前女性，臨床查體多為圓形、質(zhì)硬、無痛腫塊。纖維腺瘤在乳腺X線攝影上多表現(xiàn)為邊界清楚的等密度腫塊影，部分可見鈣化。在超聲上表現(xiàn)為邊界清楚、圓形或卵圓形、低回聲腫塊影。纖維腺瘤存在由膠原纖維形成的間隔，在乳腺T2WMRI上表現(xiàn)為低或中等信號(hào)條索樣結(jié)構(gòu)，為其特征性表現(xiàn)。有時(shí)還可見到無信號(hào)鈣化區(qū)。而PASH無鈣化，當(dāng)出現(xiàn)T1WI低、T2WI高、增強(qiáng)后無強(qiáng)化的裂隙區(qū)時(shí)，可與纖維腺瘤鑒別[20]。

7 小結(jié)

綜上所述，PASH為乳腺間質(zhì)細(xì)胞的良性增生，鏡下并不少見。依據(jù)是否形成腫塊可分為結(jié)節(jié)性（腫瘤性）PASH和非結(jié)節(jié)性PASH。發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前多認(rèn)為與激素水平有關(guān)。PASH影像表現(xiàn)多樣，特征性不明顯。結(jié)節(jié)性PASH在乳腺X線攝影上多表現(xiàn)為邊界清楚不含鈣化的腫塊影，超聲上多表現(xiàn)為低回聲或等回聲卵圓形腫塊影，在MRI較為特征性的表現(xiàn)為T2WI脂肪抑制序列上出現(xiàn)裂隙狀高信號(hào)。非結(jié)節(jié)性PASH較難通過傳統(tǒng)影像學(xué)明確診斷，MRI上多表現(xiàn)為非腫塊性強(qiáng)化，其TIC曲線多為漸增型，病變范圍較大時(shí)可為平臺(tái)型。PASH在DWI呈不均勻稍高信號(hào)，其ADC值可位于良性病變范圍內(nèi)。根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道，核醫(yī)學(xué)診斷PASH存在假陽(yáng)性。PASH可伴發(fā)惡性病變，對(duì)于細(xì)針抽吸病理結(jié)果與影像表現(xiàn)不符或存在其他高危因素的病人，建議行手術(shù)切除以明確診斷。PASH可復(fù)發(fā)，需定期隨訪。