乳腺癌新輔助化療療效的MRI評價研究進展

彭舒怡 楊帆* 韓萍*

乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤，自20世紀90年代以來，我國乳腺癌發(fā)病率不斷上升，現(xiàn)已達全球發(fā)病率的2倍以上，成為威脅我國婦女健康的重要因素[1]。近年來，新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy,NAC）在乳腺癌的綜合治療中起到了重要的作用。NAC是一種針對局部進展期乳腺癌，在病人帶瘤狀態(tài)下進行的全身治療。作為一種術(shù)前的治療方案，NAC的主要優(yōu)勢是能夠在術(shù)前縮小原發(fā)腫瘤的大小，最終使原本無法手術(shù)切除的病灶轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐?，或是將原本需要行乳房全切術(shù)者轉(zhuǎn)變?yōu)楸Ｈ槭中g(shù)。在NAC中獲得病理完全緩解（complete response on pathology,pCR）的病人，不僅能夠減少后續(xù)手術(shù)和治療帶來的創(chuàng)傷，還能夠獲得良好的預后[2]。但乳腺癌是一種高度異質(zhì)性疾病，病人的治療效果會受到腫瘤分子亞型、治療方案等多種因素的影響[3]。因此，及時評估NAC療效、調(diào)整治療方案是臨床工作的重要環(huán)節(jié)。

目前評價NAC是否獲得pCR，主要是在NAC結(jié)束后通過手術(shù)標本的病理分析來實現(xiàn)，但這種方法不能反映治療早期的腫瘤變化情況，無法在治療過程中實時監(jiān)測腫瘤對化療藥物的反應。相較于術(shù)后病理，乳腺X線攝影、超聲及MRI等影像檢查具有很好的無創(chuàng)性及可重復性，能夠在治療的過程中對病人進行多次檢查，通過前后對比判斷腫瘤變化情況、藥物治療后的反應，并以此來早期預測pCR。因此，通過影像學評價NAC療效成為目前研究的重點。

相較于乳腺X線攝影、超聲等檢查方法，MRI在檢測乳腺癌以及評估NAC療效方面具有較高的敏感性和準確性，通過不同成像技術(shù)，可以分別從形態(tài)學、血流動力學、代謝等多方面對NAC治療反應進行評估[4]。此外，近年來隨著計算機輔助診斷，包括紋理分析乃至影像組學等一系列影像分析及機器學習技術(shù)的發(fā)展，使得MRI在評估NAC療效以及早期預測pCR中得到廣泛應用。

1 腫瘤大小

腫瘤直徑及腫瘤體積是目前評估NAC療效最常用的指標。與其他的影像方法相比，MRI在評估腫瘤大小方面具有較高的敏感度及準確度，且與最終病理評估結(jié)果具有很好的相關(guān)性[4]。早在NAC第2周期后，pCR組與非pCR組腫瘤直徑的變化就開始出現(xiàn)顯著差異[5]，這表明腫瘤直徑的變化是早期評估NAC療效的重要指標。Hylton等[6]在美國高校放射影像網(wǎng)絡 （ACRIN）6657/I-spy實驗中，對216例接受NAC的局部進展期乳腺癌病人進行研究，發(fā)現(xiàn)與腫瘤直徑變化相比，腫瘤體積的減少是早期預測腫瘤反應更有效的指標。而Choi等[7]的研究也得出了相似的結(jié)論，即腫瘤體積的減少是評估治療后病理反應最準確的指標，其次才是腫瘤直徑的變化。但也有一些研究者[8-9]指出，腫瘤直徑在NAC早期并無顯著變化，現(xiàn)有的證據(jù)并不能將腫瘤直徑變化作為早期預測pCR的因素，僅依據(jù)腫瘤直徑來評估NAC完成后腫瘤殘余的準確度只有72%，分別有2%和28%的病人被低估或高估了殘存腫瘤的大小。這兩種截然不同的研究成果，很可能是由于腫瘤的高度異質(zhì)性所致。腫瘤分子亞型、化療方案、細胞分布均勻程度、崩解方式等多方面因素均會對腫瘤大小的測量造成影響。例如，有研究[10]表明腫瘤退縮模式與治療前腫瘤的形態(tài)有關(guān)，而與治療反應并無確切聯(lián)系。因此，僅通過腫瘤大小改變來評估NAC療效具有一定的局限性。

2 血流動力學

動態(tài)增強（DCE）-MRI是最常用的血流動力學檢查方法，在靜脈注射釓對比劑后進行影像的動態(tài)連續(xù)采集，利用組織T1值的變化曲線來反映病灶內(nèi)的血流特征，并通過多種半定量或定量參數(shù)來分析組織內(nèi)血管的密度、完整性及滲透性，闡明腫瘤內(nèi)部的生物學變化，從而起到評估NAC療效的作用[11]。

時間-信號強度曲線 (time-intensity curve,TIC)是DCE-MRI半定量分析的關(guān)鍵，根據(jù)強化特征的不同可以分成3種TIC類型：持續(xù)上升型、平臺型和廓清型。Abramson等[8]利用計算機輔助系統(tǒng)，將腫瘤強化部分分割成若干個單體素，并對每一個體素所對應的強化曲線進行分析。經(jīng)過1周期NAC后，發(fā)現(xiàn)廓清型曲線較治療前所占百分比明顯下降，且與pCR的發(fā)生具有顯著的相關(guān)性。另一項針對腫瘤內(nèi)部曲線構(gòu)成的研究[12]表明，NAC治療前平臺型曲線所占百分比與pCR呈負相關(guān)，提示NAC治療前平臺型曲線占比越低則pCR的可能性越大。除了單純對曲線形態(tài)進行研究之外，趙等[13]還對TIC曲線進行了進一步分析，將NAC前及2周期NAC后的最大線性斜率（Smax）、第2期強化程度和峰值強化程度進行比較，發(fā)現(xiàn)2周期NAC后各參數(shù)值均下降，與化療前參數(shù)的差異均有統(tǒng)計學意義，其中以ΔSmax的pCR預測效能最高。

在定量分析中，DCE-MRI常采用Tofts雙室模型，主要參數(shù)包括容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù)（kep）和血管外細胞外容積分數(shù)（ve），這些參數(shù)可以反映出腫瘤的血流灌注情況、微血管通透性以及對比劑在組織或組織間隙中分布的變化，從而對化療藥物的抗血管作用做出評估。Ah-See等[9]發(fā)現(xiàn)，在pCR病人中，化療2周期后的Ktrans、kep等參數(shù)值顯著降低，其中以Ktrans預測pCR的診斷效能最佳，而此時的病變直徑還沒有顯著變化。在隨后的研究[14]中，他們分析了DCE-MRI各項參數(shù)對腫瘤遠期預后的預測價值，發(fā)現(xiàn)2周期NAC后Ktrans、kep數(shù)值越高，腫瘤早期復發(fā)率越高，而病人的無病生存率及總生存數(shù)越短。同樣，Tudorica等[15]也發(fā)現(xiàn)Ktrans、kep和ve是早期預測pCR的良好指標，甚至在1周期NAC后就可以檢測出顯著變化。

3 水分子擴散運動

在惡性腫瘤中，細胞密度增高，細胞正常結(jié)構(gòu)遭到破壞，細胞微環(huán)境中的水分子運動受到阻礙；而化療藥物可以殺滅腫瘤細胞，降低腫瘤組織中細胞密度，使組織間隙增大、水分子運動增強[16]。因此，利用MR影像參數(shù)評估NAC前后水分子運動的變化，也可以早期反映腫瘤的治療效果，預測長期預后。擴散加權(quán)成像（DWI）是一種基于組織內(nèi)水分子布朗運動的MR成像方法，它的主要指標是表觀擴散系數(shù)（ADC），可以量化水分子的擴散運動，與組織內(nèi)水分子擴散率成正比，直觀地顯示組織中水分子運動的強弱。有研究[16]表明，治療前ADC值與腫瘤分級成反比，ADC值越高腫瘤的侵襲度越低。Park等[17]對治療前腫瘤ADC值進行研究，發(fā)現(xiàn)治療前pCR組的ADC值顯著低于非pCR組，因此認為使用治療前的ADC值就可以對化療反應做出初步判斷。另一項研究[18]也得出了相似的結(jié)論，即治療前ADC值低者有更好的化療反應。但大多數(shù)研究者認為治療前ADC值在組間并無顯著差異。這兩種結(jié)論的差異很可能是由于b值選取、抑脂技術(shù)等掃描方法以及病人個體差異造成的[19]。因此，單純使用化療前ADC值來預測腫瘤化療反應的準確性還有待評估。

目前，分析NAC治療前后ADC值的變化仍是主要的研究方向。Ramirez-Galvan等[20]對每一周期NAC后腫瘤的ADC值進行連續(xù)測量，并計算每周期NAC后所得ADC值與治療前ADC值的比值，發(fā)現(xiàn)pCR組第2、3、4周期NAC后的ADC比值均明顯小于非pCR組，這表明從第2周期NAC后一直到NAC完成，ADC比值均可以用來預測pCR。Santamaria等[3]對NAC前后ADC比值變化的研究也得出了相似的結(jié)論，同時他們還指出這一結(jié)論適用于任何分子亞型的乳腺癌病人。

4 腫瘤細胞代謝

異常代謝是腫瘤細胞的重要特征之一。膽堿在高代謝的惡性腫瘤中含量顯著增高，而在經(jīng)過一系列治療后，對藥物敏感的腫瘤細胞遭到破壞，細胞代謝減低甚至死亡，組織內(nèi)膽堿化合物顯著下降。因此，MRS檢測的膽堿峰常作為評價惡性腫瘤的重要手段。Kvistad等[21]在一項對膽堿峰定性測量的研究中最早得出NAC后膽堿峰消失可以作為評估NAC療效的有效指標這一結(jié)論。此后Meisamy等[22]對16例接受阿霉素化療的乳腺癌病人進行MRS研究，發(fā)現(xiàn)在第1次化療24 h后，反應組的總膽堿含量[（tCho）24]明顯降低，且 tCho 的變化[Δ（tCho）]在反應組與無反應組之間具有顯著差異。Baek等[23]的研究也得出了相似結(jié)論，提示tCho的下降率可以用來區(qū)分反應組與非反應組。在隨后的研究[24]中，他們進一步分析了tCho與腫瘤直徑的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)NAC早期pCR組tCho值的變化較腫瘤直徑明顯。這些研究結(jié)果均表明，tCho可作為早期預測化療療效的指標。

此外，氟代脫氧葡萄糖（FDG）也能夠反映體內(nèi)腫瘤的異常代謝。在腫瘤組織中，由于代謝旺盛，細胞對FDG的攝取明顯增加，因此在18F-FDGPET/MRI中，除了獲得常規(guī)的MR成像信息外，還能評價腫瘤局部FDG的濃聚程度，從而在代謝層面對腫瘤進行分析評估。Park等[25]的研究中分別計算了NAC前后腫瘤最大徑的變化（ΔD）和標準攝取值的變化（ΔSUV），發(fā)現(xiàn)利用ΔD預測 pCR的準確度到達95.8%，而ΔSUV的準確度為62.5%。這一結(jié)果表明，單獨使用18F-FDGPET雖然能從腫瘤代謝層面評估NAC療效，但其準確度仍低于傳統(tǒng)MRI。

5 腫瘤高階特征

由于腫瘤的高度異質(zhì)性，僅選取單一指標或參數(shù)對腫瘤化療后的反應進行評估有其局限性，如何在MR影像中提取腫瘤的高階特征并進行分析，是目前亟待解決的問題。

近年來大數(shù)據(jù)與醫(yī)學影像輔助診斷技術(shù)的融合產(chǎn)生了新的圖像分析方法——影像組學，它能夠從圖像中提取海量特征來量化腫瘤等重大疾病特征，有效地解決了上述由腫瘤異質(zhì)性難以定量評估而帶來的問題[26]。與傳統(tǒng)醫(yī)學影像分析不同，影像組學不一定需要對影像進行視覺解釋，而是通過更多的高階統(tǒng)計分析計算，并且將這些數(shù)據(jù)與病人其他的臨床數(shù)據(jù)相結(jié)合，對這些海量的數(shù)據(jù)進行挖掘整理，從而發(fā)現(xiàn)可能提高診斷、預后和預測療效準確性的相關(guān)因素[27]?；谝陨蟽?yōu)點，影像組學在MR影像高階特征的提取和分析中具有重要的臨床價值，并成為當今研究的熱點和難點。

目前文獻[28,29]報道中常見的計算機提取的圖像特征包括：直方圖強度、紋理特征、分形維等，通過這些特征性信息對腫瘤的異質(zhì)性進行量化分析，從而反映腫瘤不同的生物學進程變化，并通過對比NAC治療前后的變化，發(fā)現(xiàn)判斷腫瘤治療后反應及預后的敏感指標。Chamming’s等[28]通過對NAC前MR影像進行紋理分析，發(fā)現(xiàn)NAC前腫瘤的紋理特征在區(qū)分乳腺癌分子亞型（三陰性乳腺癌與非三陰性乳腺癌）上具有一定優(yōu)勢，同時基于T2WI的紋理特征還能夠作為非三陰性乳腺癌病人獲得pCR的獨立預測因子。在早期預測NAC治療效果方面，Parikh等[29]針對治療前、中、后3個時間點分別對MR影像進行紋理分析，對比各時期腫瘤的灰度分布和均勻性，發(fā)現(xiàn)所有病人在經(jīng)過NAC后腫瘤的異質(zhì)性均有所減低，且治療后T2WI中均勻性增高、熵值減低能作為pCR的有效預測因素。該研究還指出，腫瘤內(nèi)部紋理特征的變化要明顯早于腫瘤大小變化。在針對腫瘤預后的研究中，Kim等[30]利用均勻性、熵等紋理參數(shù)來反映腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性特征，其對26例乳腺癌病人的術(shù)前MR影像進行紋理分析后發(fā)現(xiàn)，T2WI上具有較高熵值或增強后T1WI上具有較低熵值的病人，其無復發(fā)生存率較低。隨后，他們將上述紋理參數(shù)與病人的臨床及影像資料聯(lián)合，構(gòu)建出相關(guān)預測模型。

由此可見，通過影像組學方法對腫瘤的高階特征進行分析可以很好地彌補傳統(tǒng)形態(tài)學在評估腫瘤異質(zhì)性方面的不足，能夠?qū)Χ喾N圖像信息進行充分利用、挖掘和量化，并建立預測模型，從而在腫瘤發(fā)生形態(tài)學改變之前，對NAC療效及腫瘤預后進行評估。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，從傳統(tǒng)形態(tài)學到微觀分子運動MRI在各方面均能早期評估、預測腫瘤的NAC治療反應，為臨床醫(yī)生調(diào)整治療方案提供依據(jù)，減少不必要的藥物治療。然而，也需要意識到各方面評估的局限性。傳統(tǒng)的形態(tài)學評估雖操作簡單易行，但形態(tài)學改變在NAC早期尚不明顯，且不能有效利用已有的圖像數(shù)據(jù)；影像組學方法雖能對圖像進行個體化的精準分析，但目前尚未完全運用于臨床；掃描技術(shù)對圖像分析評估的準確性也具有較大影響。此外，乳腺癌是一種具有高度異質(zhì)性的腫瘤，不同分子類型對化療藥物的反應往往也不盡相同。因此，如何針對不同分子類型選擇合適的評估方法，將是今后的研究方向之一。隨著MR各項技術(shù)的不斷發(fā)展，其在NAC的療效評價中將發(fā)揮越來越重要的作用。