基于不同數(shù)學(xué)模型的擴(kuò)散加權(quán)成像在乳腺腫瘤中的應(yīng)用

匡靜 黃小華* 成濤 徐紅霞 劉夢苓 劉翠蘭

乳腺腫瘤是女性的常見疾病，其中乳腺癌是世界范圍內(nèi)女性癌癥死亡的最常見原因之一，占女性所患癌癥總數(shù)的25%和女性癌癥死亡總?cè)藬?shù)的15%[1]，因此早期診斷與治療、準(zhǔn)確的療效評估對于維護(hù)女性生命健康具有重要意義。目前乳腺主要的影像檢查方法有鉬靶、超聲、常規(guī)MRI等，它們通過綜合評估病灶的大小、形態(tài)、密度及鈣化等特征進(jìn)行診斷，而基于不同數(shù)學(xué)模型的擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI），與以上檢查相比可以數(shù)字化、精準(zhǔn)量化反映不同組織內(nèi)的水分子位移偏離及擴(kuò)散受限程度和擴(kuò)散的各向異性值等特征，從而為乳腺腫瘤的診斷與鑒別診斷、惡性程度及預(yù)后評估、治療效果的評價(jià)提供更多依據(jù)。本文就不同數(shù)學(xué)模型的MR擴(kuò)散相關(guān)成像在乳腺腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 成像原理

組織內(nèi)水分子擴(kuò)散是指水分子主動(dòng)或被動(dòng)地從高濃度區(qū)域向低濃度區(qū)域移動(dòng)，使得各部分溶液的能量達(dá)到平衡態(tài)的微觀運(yùn)動(dòng)。體素內(nèi)水分子的擴(kuò)散因受到細(xì)胞膜等屏障的阻礙，而出現(xiàn)擴(kuò)散受限現(xiàn)象，DWI就是將體內(nèi)水分子擴(kuò)散局部受限程度和方向的狀態(tài)用MR信號呈現(xiàn)出來的一種成像技術(shù)。

常規(guī)擴(kuò)散加權(quán)成像即單指數(shù)模型DWI，影像信號強(qiáng)度的計(jì)算公式為Sb=S0exp（－bADC）（其中b代表擴(kuò)散敏感系數(shù)，ADC為水分子表觀擴(kuò)散系數(shù)，S0為未施加擴(kuò)散加權(quán)梯度場時(shí)信號強(qiáng)度），其得到的信息是水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)和血流灌注的總和，且其假設(shè)組織內(nèi)的水分子運(yùn)動(dòng)呈高斯分布狀態(tài)。實(shí)際在復(fù)雜的內(nèi)環(huán)境中，體素內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)更多遵循非高斯分布模型。隨著數(shù)學(xué)計(jì)算模型的進(jìn)一步成熟，雙指數(shù)、拉伸指數(shù)數(shù)學(xué)計(jì)算模型被應(yīng)用于DWI，得到體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion，IVIM)的DWI、拉伸指數(shù)模型的DWI。與單指數(shù)DWI相比，IVIM能夠?qū)⑺肿訑U(kuò)散信息和血流灌注信息區(qū)分開來[2]，拉伸指數(shù)可較好地反映水分子擴(kuò)散范圍及不均質(zhì)性。在常規(guī)DWI的基礎(chǔ)上，通過施加多方向梯度場和增大b值得到擴(kuò)散張量成像（DTI）和擴(kuò)散峰度成像（DKI）。DTI和DKI分別描述了水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)在各個(gè)方向上的差異及偏離高斯分布的程度。同時(shí)不同數(shù)學(xué)模型的DWI也衍生出更多的相關(guān)參數(shù)去反映水分子擴(kuò)散狀態(tài)，如灌注分?jǐn)?shù)（f）、假性擴(kuò)散系數(shù)（D*）、擴(kuò)散系數(shù)（D）、平均擴(kuò)散率（average diffusivity,MD）、各向異性分?jǐn)?shù)（FA）、平均峰度（average kurtosis,MK）、分布擴(kuò)散系數(shù)（distributed diffusion coefcient,DDC）及均質(zhì)性（α）等。

2 DWI在乳腺腫瘤中的應(yīng)用

2.1 乳腺良惡性腫瘤的診斷與鑒別診斷 乳腺良性腫瘤包括錯(cuò)構(gòu)瘤、纖維腺瘤、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、脂肪瘤等；乳腺惡性腫瘤包括乳腺癌和肉瘤。鉬靶、超聲和常規(guī)MRI對乳腺不同腫瘤的診斷與鑒別診斷尚具有一定困難。

2.1.1 DWI 多項(xiàng)研究表明ADC值在乳腺良惡性病變間具有顯著差異，如Ei等[3]報(bào)道乳腺良惡性腫瘤的平均 ADC 值分別為 （1.1±0.4）×10-3mm2/s和（0.55±1.6）×10-3mm2/s。 Bogner等[4]研究顯示，乳腺良惡性腫瘤平均 ADC 值分別為（1.47±0.21）×103mm2/s和（0.99±0.18）×10-3mm2/s。 同上述兩項(xiàng)研究的結(jié)果相同，許多研究都肯定了ADC值在乳腺良惡性腫瘤鑒別診斷中的價(jià)值，但其診斷閾值在不同研究中卻有所不同。造成這種差異可能與研究樣本量、設(shè)備差異等有關(guān)。Horvat等[5]研究了背景強(qiáng)化程度、正常乳腺組織的纖維腺體含量和絕經(jīng)狀態(tài)對DWI鑒別乳腺良惡性腫瘤的診斷能力是否有影響，結(jié)果表明ADC值在良惡性乳腺腫瘤中具有顯著差異，且高低背景強(qiáng)化組間、高低密度腺體組間、絕經(jīng)前后組間ADC值的診斷敏感度和特異度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即以上幾個(gè)因素均不影響ADC值的鑒別能力。一些研究者就DWI對乳腺腫瘤亞型間的鑒別診斷進(jìn)行了研究，如李等[6]研究了不同病理類型乳腺黏液腺癌ADC值差異，發(fā)現(xiàn)單純性黏液腺癌和混合性黏液腺癌的ADC值間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。馬等[7]對經(jīng)過病理活檢的乳腺癌病人的DWI影像資料進(jìn)行回顧性分析，研究包括黏液腺癌、浸潤性導(dǎo)管癌、篩狀癌、髓樣癌及乳頭狀癌，結(jié)果顯示黏液腺癌除了與髓樣癌的ADC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，和以上其他類型的ADC值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；浸潤性導(dǎo)管癌、篩狀癌、乳頭狀癌間的ADC值差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明DWI尚不能鑒別不同亞型的乳腺癌。因此，DWI能否鑒別不同亞型的乳腺良惡性腫瘤尚有待進(jìn)一步研究。

2.1.2 IVIM及拉伸指數(shù)模型 有關(guān)IVIM對乳腺良惡性腫瘤的鑒別診斷在一些研究有相同的結(jié)果，即惡性乳腺腫瘤的D值顯著低于良性病變和正常組織，f值和D*顯著高于良性病變和正常組織。Jiang等[8]比較研究了IVIM和動(dòng)態(tài)增強(qiáng)(DCE)-MRI對乳腺病變診斷效能的差異性及相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)f+D*的受試者操作特征（ROC）曲線下面積（AUC）與基于模型的和非基于模型的DCE-MRI參數(shù)的AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，f或D*與基于模型和非基于模型的DCE-MRI衍生參數(shù)之間無顯著相關(guān)性，研究表明IVIM與DCE-MRI在乳腺良惡性病變的鑒別診斷中具有同等的價(jià)值。靳等[9]研究顯示，f值的AUC為0.688，敏感度為82.9%，特異度為54.5%；DDC值的AUC為0.657，敏感度為68.6%，特異度為63.6%，f和DDC是不同指數(shù)模型中診斷效能最好的2個(gè)參數(shù)，研究表明IVIM及拉伸指數(shù)模型的DWI對乳腺良惡性腫瘤的鑒別診斷具有一定的價(jià)值，但其特異度和敏感度均不高。

2.1.3 DTI和DKI 目前DTI的相關(guān)研究報(bào)道較少，Onaygil等[10]研究發(fā)現(xiàn)在DTI序列影像中，乳腺惡性病變的MD值、徑向擴(kuò)散系數(shù)（radial diffusivity,RD）值明顯高于良性病變，而FA值、相對各向異性（relative anisotropy,RA）值明顯低于良性病變。有研究[11-12]顯示DKI的參數(shù)MD值、MK值在乳腺良惡性病變間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且良性腫瘤的MD值高于惡性腫瘤，MK值則與之相反。

2.2 對乳腺腫瘤惡性程度及預(yù)后的評估 治療前準(zhǔn)確判斷腫瘤的惡性程度能指導(dǎo)臨床制定更優(yōu)的治療計(jì)劃，能在提高療效的同時(shí)避免過度治療。DWI能夠探測組織內(nèi)水分子分布狀態(tài)的特征，可對乳腺腫瘤惡性程度及預(yù)后評估提供重要參考，從而指導(dǎo)臨床選擇治療方案。一些研究者就不同數(shù)學(xué)模型的DWI在乳腺惡性腫瘤惡性程度及預(yù)后評估中的應(yīng)用進(jìn)行了研究。

2.2.1 DWI Rabasco等[13]研究了乳腺癌病人3年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況與DWI及其參數(shù)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)無轉(zhuǎn)移的病人，其病灶的平均ADC值顯著大于出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病人的原發(fā)病灶，認(rèn)為DWI及參數(shù)ADC值可以預(yù)估病人出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶的風(fēng)險(xiǎn)，從而預(yù)測乳腺癌病人的預(yù)后。Kim等[14]提出DWI、T2WI和ADC值相結(jié)合可以提高評估惡性病變分化程度的準(zhǔn)確性，且較低的ADC值與較高的組織學(xué)分級相關(guān)，這可能因?yàn)閻盒猿潭雀叩哪[瘤，其分子構(gòu)成更復(fù)雜并使得其內(nèi)水分子的擴(kuò)散受限程度更高。不同分子分型的乳腺腫瘤預(yù)后不同，且最優(yōu)治療方案不同[15]，Amornsiripanitch等[16]研究認(rèn)為ADC值與腫瘤的分級程度相關(guān)，且高 21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評分（recurrence sc ore，R S）病灶比低或中等RS的病灶表現(xiàn)出更低的ADCmean值和ADCmax值。但尚等[17]研究發(fā)現(xiàn)不同分子亞型的浸潤性乳腺癌的ADC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但Ki－67陽性乳腺癌的平均ADC值顯著高于Ki－67陰性的。因此，目前DWI對乳腺惡性腫瘤惡性程度的評估作用存在一定的爭議，尚需進(jìn)一步研究。

2.2.2 IVIM和拉伸指數(shù)模型 Cho等[18]研究發(fā)現(xiàn)ADC值、D值和f值在良惡性病變間存在顯著差異，f和D與乳腺腫瘤的分子表達(dá)顯著相關(guān)，如雌激素受體 （estrogen rece ptor，E R）、 孕激素受體（p rogesterone recep tor，PR）等。 Kim 等[19]研究發(fā)現(xiàn)高 Ki－67乳腺癌中的D值明顯低于低Ki－67乳腺癌，而ADC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，人表皮生長因子受體（hu man epidermal growth factor rece ptor，HER）2 陰性癌灶的ADC值和D值均低于其他類型。Ki－67表達(dá)指數(shù)與腫瘤分級、淋巴結(jié)侵犯、HER2表達(dá)狀態(tài)均有關(guān)[20]，因此由D值與Ki－67的關(guān)系可以間接反映乳腺癌的分級、淋巴結(jié)侵犯、HER2的表達(dá)狀態(tài)。以上研究表明通過IVIM無創(chuàng)性地檢測腫瘤分子表達(dá)狀態(tài)，有可能對腫瘤的惡性程度及預(yù)后做出評估。目前尚未檢索到拉伸指數(shù)模型的DWI相關(guān)研究。

2.2.3 DTI和DKI Sun等[21]研究發(fā)現(xiàn)在浸潤性乳腺癌病人中，水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的峰度性與腫瘤組織學(xué)分級和Ki－67蛋白表達(dá)呈正相關(guān)，擴(kuò)散性與腫瘤組織學(xué)分級和Ki－67表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。成等[22]研究發(fā)現(xiàn)ADC值和MD值僅在不同ER表達(dá)的乳腺腫瘤中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，ADC、MD和MK值不能區(qū)分其他不同分子類型的乳腺腫瘤。以往DTI在乳腺腫瘤的研究均是用于乳腺良惡性腫瘤的鑒別，Kim等[23]首次發(fā)現(xiàn)低的MD值和FA值與大病灶（直徑＞2 cm）、高的組織學(xué)分級相關(guān)，并且低的MD值還與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，但DTI的相關(guān)參數(shù)與分子標(biāo)記（ER、PR等）沒有相關(guān)性。

2.3 乳腺癌新輔助化療療效評價(jià)及病理反應(yīng)評估 新輔助化療 （neoa djuvant chemotherapy，NA C）后的病理學(xué)完全反應(yīng)被視為乳腺癌病人最終結(jié)果的短期替代指標(biāo)，因而對乳腺癌NAC療效評價(jià)和病理反應(yīng)評估具有重要臨床價(jià)值。

2.3.1 DWI 一些相關(guān)研究均表明DWI對乳腺癌NAC療效具有一定評估作用。Hu等[24]發(fā)現(xiàn)乳腺癌NAC應(yīng)答反應(yīng)的病人和無應(yīng)答反應(yīng)的病人在化療前的平均ADC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但化療后兩者的平均ADC值差異則具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且ADC值的這種變化與腫瘤直徑的變化呈正相關(guān)。因此認(rèn)為化療后的平均ADC值和化療前后的ADC值變化可能是評估乳腺癌NAC療效的生物學(xué)指標(biāo)。Bufi等[25]研究表明ADC值不能預(yù)測乳腺癌病人總體中的病理反應(yīng)情況，但能對三陰性和HER2陽性乳腺癌的病理反應(yīng)進(jìn)行評估。

2.3.2 IVIM和拉伸指數(shù)模型 Kim等[26]分析了43例乳腺癌病人的IVIM相關(guān)參數(shù)與NAC后的病理反應(yīng)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)在NAC之前，Dmean、D50和D75（分別代表D值的直方圖第25、50和75百分位數(shù)度量值）在化療療效好的病人中明顯高于化療療效差的 病 人 ； 在 NAC 后 ，ADCmean、ADC50、ADC75和Dmean、D25、D50和 D75在化療反應(yīng)好的病人中較高。 目前拉伸指數(shù)模型的DWI的相關(guān)應(yīng)用尚未見報(bào)道。

2.3.3 DTI和 DKI Furman－Haran 等[27]研究認(rèn)為DTI通過檢測腫塊的大小和擴(kuò)散張量參數(shù)的變化，對NAC治療效果的評估作用能夠達(dá)到與DCE同樣的準(zhǔn)確度，并且能夠準(zhǔn)確評估殘余腫塊的大小。在乳腺癌NAC中FA值的早期變化與腫瘤最終的體積變化密切相關(guān)，但其與完全性病理反應(yīng)關(guān)聯(lián)性較弱[28]。目前DKI和DTI在乳腺癌NAC的應(yīng)用甚少,有待進(jìn)一步研究。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，目前常規(guī)DWI對乳腺良惡性腫瘤的應(yīng)用研究較多，但DTI、DKI、IVIM及拉伸指數(shù)模型的成像技術(shù)在乳腺良惡性腫瘤的應(yīng)用相對較少，尤其關(guān)于乳腺腫瘤各亞型間的鑒別診斷，影響擴(kuò)散相關(guān)成像對乳腺腫瘤的診斷效能因素的相關(guān)研究更少?，F(xiàn)有的擴(kuò)散相關(guān)成像在乳腺良惡性腫瘤的系列研究中不同研究者的研究結(jié)果不完全相同，如鑒別乳腺良惡性腫瘤的ADC閾值、DKI對乳腺腫瘤惡性程度及預(yù)后評估。造成結(jié)果不同的原因可能與每項(xiàng)研究所用設(shè)備、參數(shù)設(shè)置、樣本量大小、評價(jià)相關(guān)參數(shù)診斷效能的標(biāo)準(zhǔn)條件等不同因素有關(guān)。因此，各種數(shù)學(xué)模型的DWI，特別是高級數(shù)學(xué)模型的DTI、DKI、IVIM及拉伸指數(shù)模型的擴(kuò)散成像，在乳腺良惡性腫瘤的應(yīng)用價(jià)值仍需要進(jìn)一步研究。