多模式CT預(yù)測急性缺血性腦卒中出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)展

李翔 曾文兵* 翟昭華

急性缺血性腦卒中（acuteischemic stroke，AIS）是最常見的卒中類型，占全部腦卒中的60%～80%[1]，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。目前，最有效的藥物治療方式國內(nèi)外指南與共識(shí)[2－3]均推薦超早期應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue type plasminogen activator，rt－PA）靜脈內(nèi)溶栓，但rt－PA的應(yīng)用會(huì)增加出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）的風(fēng)險(xiǎn)，HT 的發(fā)生限制了溶栓治療的應(yīng)用，也限制了腦血管病的治療，繼而降低了腦功能的恢復(fù)，增加病人的死亡率[4]。多模式CT以多參數(shù)成像的特點(diǎn)提供腦組織血流灌注信息，能準(zhǔn)確區(qū)分缺血半暗帶和核心梗死區(qū)，幫助預(yù)測HT[5－6]。本文就多模式CT檢查預(yù)測急性缺血性腦卒中HT的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HT的發(fā)生機(jī)制

HT是指急性腦梗死后梗死區(qū)或梗死血管分布區(qū)出現(xiàn)的出血，出血也可發(fā)生在梗死灶的遠(yuǎn)隔部位，HT是腦梗死的自然轉(zhuǎn)歸過程之一，亦可發(fā)生于溶栓或抗凝藥物治療之后，自發(fā)HT的發(fā)生率為10%～43%，嚴(yán)重者會(huì)加劇病人病情惡化甚至死亡。HT 的發(fā)生與血腦屏障（blood－brain barrier，BBB）破壞、缺血再灌注、側(cè)支循環(huán)的建立密切相關(guān)。BBB的完整性依賴于內(nèi)皮細(xì)胞和基板的緊密連接。基板由細(xì)胞外基質(zhì)蛋白組成，包括Ⅳ型膠原蛋白、層黏連蛋白、凝血蛋白、蛋白聚糖和纖維連接蛋白等，由層黏連蛋白和纖維連接蛋白到內(nèi)皮基板的破壞，可能在HT的發(fā)病機(jī)制中起作用。另外，蛋白水解酶的活化，尤其是基質(zhì)金屬蛋白酶的激活，被認(rèn)為進(jìn)一步促進(jìn)了基板的功能障礙，導(dǎo)致紅細(xì)胞的外滲[7]。

2 HT的CT分型

根據(jù)HT在CT上的表現(xiàn)分為出血性腦梗死（h emorrhagic infarction，HI） 和 實(shí) 質(zhì) 性 出 血（parenchymal hemorrhage，PH）。 HI分為：①HI 1 型，梗死灶邊緣的小斑點(diǎn)狀出血；②HI 2型，梗死范圍內(nèi)的片狀出血灶，但沒有占位效應(yīng)。PH分為：①PH 1型，血腫大小≤30%的梗死面積，伴輕微占位效應(yīng)；②PH 2型，血腫大?。?0%的梗死面積，伴明顯占位效應(yīng)。根據(jù)其有無臨床癥狀的惡化又可以分為無癥狀性顱內(nèi)出血和癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）。

3 HT的多模式CT預(yù)測評估

3.1 多模式CT成像及灌注參數(shù) 急性缺血性腦卒中多模式CT檢查包括CT平掃、CT灌注成像（CTP）和CT血管成像（CTA）。CTP是基于放射示蹤劑稀釋原理和中心容積定律，在靜脈團(tuán)注對比劑的同時(shí)對同一區(qū)域連續(xù)多次掃描，獲得層面內(nèi)每一像素的時(shí)間－密度曲線，通過不同的數(shù)學(xué)模型計(jì)算出腦血流量（CBF）、腦血容量（CBV）、平均通過時(shí)間（MTT）、達(dá)峰時(shí)間（TTP）、血流峰值時(shí)間（time to maximum，Tmax）和表面滲透性（permeability surface，PS）等灌注參數(shù)，從而評價(jià)腦組織的血流灌注情況。上述灌注參數(shù)包括絕對值和相對值，絕對值由直接測量獲得，表示為絕對腦血流量（ab solute CBF，aCB F）、絕對腦血容量（abso lute CBV，aCB V）等。臨床工作中為了消除誤差，常采用患側(cè)灌注參數(shù)絕對值與對側(cè)鏡像區(qū)域灌注參數(shù)絕對值的比值，即為相對腦血流量（re lative CBF，rCB F）、相對腦血容量（relative CBV，rCBV）、相對平均通過時(shí)間（re lativ e MTT，rMTT）、相對達(dá)峰時(shí)間（relative TTP，rTTP）等。

3.2 CT平掃預(yù)測HT

3.2.1 1/3大腦中動(dòng)脈規(guī)則 歐洲急性卒中協(xié)作研究[8]提出“1/3大腦中動(dòng)脈規(guī)則”，即CT平掃顯示的缺血性病變范圍小于大腦中動(dòng)脈供血區(qū)1/3的病人適合接受溶栓治療；而大于1/3大腦中動(dòng)脈供血區(qū)的病人接受溶栓治療，其實(shí)質(zhì)出血率增加3.5倍。Kalafut等[9]研究顯示急診科、神經(jīng)科及放射科醫(yī)師在判斷梗死體積大于1/3大腦中動(dòng)脈供血區(qū)的敏感度為78%。但是，該規(guī)則在評價(jià)缺血性病變范圍方面難以定量評估。

3.2.2 阿爾伯塔卒中項(xiàng)目早期CT評分（Alberta Stroke Programme Early CT Sc ore，AS PECTS） ASPECTS是一種基于CT平掃的并且能夠快速半定量評估大腦中動(dòng)脈區(qū)域腦組織早期缺血性改變的簡單可靠的方法，有助于判斷溶栓效果和預(yù)后。早期研究發(fā)現(xiàn)CT平掃ASPECTS＜7分是病人臨床預(yù)后不良及溶栓后sICH的獨(dú)立預(yù)測因素；溶栓治療后ASPECTS≤7分時(shí)，發(fā)生HT的概率是＞7分者的14倍[10]。Lin等[11]回顧性研究起病9 h以內(nèi)急性大腦中動(dòng)脈區(qū)域梗死病人的基線多模式CT結(jié)果，84例病人中有22例發(fā)生HT，9例出現(xiàn)sICH。多變量分析結(jié)果顯示，ASPECTS最佳閾值≤5分作為獨(dú)立預(yù)測因子，其敏感度和特異度分別為75%和85.5%。急性前循環(huán)缺血性卒中血管內(nèi)治療注冊研究[12]結(jié)果顯示，ASPECTS＜6分是血管內(nèi)治療后sICH的危險(xiǎn)因素。

3.2.3 高密度大腦中動(dòng)脈征 高密度大腦中動(dòng)脈征 （hyperdense middle cerebral artery sign，HMCAS）是指CT上大腦中動(dòng)脈密度較對側(cè)增高，代表急性血栓形成，是超急性缺血性腦卒中在CT上的唯一影像表現(xiàn)，具有高度特異性[13－14]。 Zou等[13]的研究納入了182例靜脈內(nèi)溶栓治療的急性缺血性卒中病人，HMCAS出現(xiàn)在70例（38.5%）病人中，在后續(xù)CT掃描隨訪中發(fā)現(xiàn)49例 （26.9%）HT，HMCAS與單因素分析中的 HT 相關(guān)（OR=4.151，95%CI：2.081～8.279，P＜0.001），且在多變量分析中仍然是HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 （OR=2.691 ，95%CI：1.231～5.882，P=0.013）。研究結(jié)果表明HMCAS是急性前循環(huán)卒中病人靜脈溶栓后HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.3 CTA預(yù)測HT

3.3.1 血栓負(fù)荷評分 Puetz等[15]提出了基于CTA的血栓負(fù)荷評分，評分如下：頸內(nèi)動(dòng)脈蝶鞍下段（1分），頸內(nèi)動(dòng)脈蝶鞍上段（2分），大腦中動(dòng)脈M1近段（2分），大腦中動(dòng)脈M1遠(yuǎn)段（2分），大腦中動(dòng)脈 M2 段（1 分×2），大腦前動(dòng)脈 A1 段（1 分），總分10分。每一處血管閉塞減去相應(yīng)分?jǐn)?shù)，分?jǐn)?shù)越高（即血栓負(fù)荷越少），病人預(yù)后越好，顱內(nèi)HT的風(fēng)險(xiǎn)越低。Horsch等[16]從Dutch急性腦卒中研究中選擇了545例接受rt－PA和/或動(dòng)脈內(nèi)治療的病人，并進(jìn)行CT灌注成像和隨訪，結(jié)果有57例發(fā)生HT，在單因素分析中，更高的血栓負(fù)荷（OR=1.28，95%CI：1.16～1.41）與HT相關(guān)。

3.3.2 側(cè)支循環(huán) 當(dāng)大腦供血?jiǎng)用}發(fā)生嚴(yán)重狹窄或閉塞時(shí)，血流可通過側(cè)支循環(huán)到達(dá)腦組織缺血區(qū)，因此側(cè)支循環(huán)的好壞對維持腦組織的存活至關(guān)重要?；贑TA的側(cè)支循環(huán)評估方法較多，但其研究結(jié)果均顯示良好的側(cè)支循環(huán)與良好的預(yù)后相關(guān)[17]。Zhang等[18]回顧性研究了80例在靜脈溶栓前有基線CTP的大腦中動(dòng)脈M1段和/或頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞病人，分別利用4DCTA上峰值相位區(qū)域軟腦膜側(cè)支評分和時(shí)間融合最大密度投影，分別評價(jià)側(cè)支血流的速度和范圍，整合為側(cè)支分級量表（collateral grading scale，CGS），分值為 0～2（0 分代表側(cè)支循環(huán)差，1分代表側(cè)支循環(huán)中等，2分代表側(cè)支循環(huán)好），結(jié)果顯示側(cè)支循環(huán)差的病人癥狀性HT發(fā)生率為18.2%，側(cè)支循環(huán)中等的病人癥狀性HT發(fā)生率為7.1%，而側(cè)支循環(huán)好的病人沒有發(fā)生癥狀性HT，可能是由于豐富的側(cè)支可以將缺血血管損傷程度降到最低，使低灌注區(qū)可逆。Yeo等[19]應(yīng)用3種基于CTA評價(jià)側(cè)支循環(huán)的方法，對209例急性缺血性腦卒中病人溶栓治療后的功能和結(jié)果進(jìn)行評估，結(jié)果均顯示基線狀態(tài)差的側(cè)支循環(huán)與預(yù)后不良和出血風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。Leng等[20]納入了28項(xiàng)隊(duì)列研究或多中心研究，系統(tǒng)性回顧分析了基線側(cè)支循環(huán)狀態(tài)對急性缺血性卒中病人靜脈內(nèi)溶栓預(yù)后的影響，結(jié)果顯示側(cè)支循環(huán)較好的病人在接受靜脈溶栓后出現(xiàn) sICH 的風(fēng)險(xiǎn)降低（RR=0.38，95%CI：0.16～0.90，P=0.03）。 最近，Madelung 等[21]報(bào)道前瞻性收集了187例大腦中動(dòng)脈閉塞4.5 h以內(nèi)的病人，其中單獨(dú)靜脈溶栓者126例，單純機(jī)械性血栓切除者5例，兩者兼有者56例，入院后24 h的CT平掃隨訪186例有效，其中32例（17.2%）在隨訪中出現(xiàn)HT，結(jié)果表明HT發(fā)生率與病人入院時(shí)側(cè)支狀態(tài)顯著相關(guān)（側(cè)支循環(huán)良好者HT發(fā)生率為7.4%，側(cè)支循環(huán)中等者HT發(fā)生率為14.8%，側(cè)支循環(huán)較差者出血發(fā)生率為34.1%）。

3.4 CTP參數(shù)預(yù)測HT CTP可以準(zhǔn)確評價(jià)局部腦組織的血流循環(huán)狀況，通過時(shí)間－密度曲線能提供與血流直接相關(guān)的指標(biāo)：CBF、CBV、MTT、TTP、Tmax和PS等參數(shù)，從而評價(jià)腦組織的血流灌注情況，區(qū)分缺血半暗帶與不可逆的缺血腦組織，有利于早期診斷、治療，判斷預(yù)后。

3.4.1 CBF 代表每100 g腦組織每分鐘的腦血流量，正常值為 50～60 mL·100 g－1·min－1，CBF＜35 mL·100 g－1·min－1為缺血腦組織，CBF＜20 mL·100 g－1·min－1為缺血半暗帶，CBF＜10 mL·100 g－1·min－1為梗死核心。Gupta等[22]應(yīng)用氙CT對23例發(fā)病6 h以內(nèi)行動(dòng)脈溶栓的急性缺血性卒中病人的CBF進(jìn)行定量評估，結(jié)果表明 CBF＜13 mL·100 g－1·min－1是預(yù)測溶栓后發(fā)生HT的閾值。Kameda等[23]對156例行機(jī)械取栓的腦梗死病人進(jìn)行回顧性分析，研究了缺血半暗帶的最佳閾值和HT的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，與腦梗死區(qū)相比，HT 發(fā)生區(qū) aCBF（P=0.007 9）和 rCBF（P=0.000 2）顯著降低。Ren?o等[24]對146例行血管內(nèi)治療的前循環(huán)閉塞病人進(jìn)行分析，探討了經(jīng)血管內(nèi)治療后出現(xiàn)PH的最佳CT灌注參數(shù)，結(jié)果有27例（18.5%）出現(xiàn) PH，受試者操作特征（ROC）曲線顯示當(dāng)rCBF、rCBV低于對側(cè)正常大腦半球的2.5%時(shí)，是預(yù)測PH的最佳閾值，aCBF最佳閾值為2 mL·100 g－1·min－1，aCBV 最佳閾值為 0.1 mL/100 g。

3.4.2 CBV 是指腦血管床中所含血液的總量，CBV≤2.0 mL/100 g可能代表缺血腦組織不可逆。Jain等[25]納入了發(fā)病12 h內(nèi)接受CTP檢查的83例急性缺血性腦卒中病人，根據(jù)是否發(fā)生HT分為實(shí)驗(yàn)組與對照組，分析了2組病人的rMTT、rCBF、rCBV，發(fā)現(xiàn)只有rCBV降低與HT發(fā)生率增加有顯著的相關(guān)性，研究顯示當(dāng)rCBV截點(diǎn)值為0.98時(shí)，預(yù)測HT的特異度為72%。Mokin等[26]基于CTP成像回顧性分析大腦中動(dòng)脈M1段閉塞引起的急性缺血性卒中病人的臨床結(jié)果和影像資料，結(jié)果顯示出血性梗死病人的基底節(jié)區(qū)rCBV （0.80±0.18，P=0.004）和實(shí)質(zhì)性血腫病人的基底節(jié)區(qū)rCBV（0.85±0.19，P=0.04）明顯低于無顱內(nèi)出血的病人 （0.99±0.10）。Batchelor等[27]運(yùn)用多模式CT來預(yù)測急性缺血性卒中病人靜脈溶栓后HT，研究結(jié)果顯示，基線CT平掃上低密度與CTP上極低腦血容量（very low CBV，VLCBV）＜對側(cè)正常腦組織的2.5%，與接受靜脈溶栓后的急性缺血性卒中病人發(fā)生實(shí)質(zhì)性血腫相關(guān)。該結(jié)論與之前基于MR灌注成像預(yù)測HT的研究結(jié)果相一致[28]。Liu等[29]對52例心源性卒中病人的基線CT平掃、CBV、CBF、MTT進(jìn)行回顧性研究，在單因素分析中，HT病人中CBV－ASPECTS0～7分的病人比例明顯高于無HT病人 （分別為44%和9%，P=0.005）。在調(diào)整臨床基線變量后，CBV－ASPECTS0～7分仍然是HT的獨(dú)立預(yù)測因素，認(rèn)為CBV－ASPECTS可能對預(yù)測急性心源性卒中后HT風(fēng)險(xiǎn)有價(jià)值。

3.4.3 Tmax、TTP和MTT Tmax和TTP均指從注射對比劑開始到腦內(nèi)最大峰值的時(shí)間，與TTP不同的是，Tmax是采用去卷積法，并根據(jù)動(dòng)脈輸入函數(shù)，修正腦外循環(huán)個(gè)體差異，允許不同的病人間進(jìn)行比較。Yassi等[30]在對超急性缺血性腦卒中病人的rCBF、rCBV、Tmax與實(shí)質(zhì)性血腫的關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，Tmax＞14 s（曲線下面積=0.748；P=0.002）和 rCBF＜對側(cè)平均值30%（曲線下面積=0.689，P=0.021）是最佳閾值，Tmax在預(yù)測PH型出血方面優(yōu)于 rCBF，Tmax＞14 s且體積＞5 mL預(yù)測PH的敏感度為79%，特異度為68%。Shinoyama等[31]對68例進(jìn)行CTP檢查的卒中病人影像進(jìn)行分析，有40例（59%）存在初始TTP圖缺損，其中34例發(fā)生HT，包括18例HI和16例PH；28例無初始TTP圖缺損的病人均未發(fā)生HT，結(jié)果顯示初始TTP圖缺損與HT的發(fā)生顯著相關(guān)（P＜0.000 1），TTP 圖缺損對預(yù)測 HT 的敏感度為100%，特異度為82.4%；預(yù)測PH2的敏感度為100%，特異度為47.5%。MTT指血液經(jīng)不同路徑通過一定區(qū)域腦組織的平均時(shí)間，反映對比劑通過腦缺血區(qū)的速度。Souza等[6]對96例腦卒中病人入院時(shí)行CTP和擴(kuò)散加權(quán)成像來分析HT的預(yù)測因子，結(jié)果顯示rMTT＞1.3是發(fā)生HT的獨(dú)立預(yù)測因子，其敏感度為82%，特異度為60%。

3.4.4 PS 能夠?qū)Ρ葎U(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞間隙進(jìn)行量化，PS增高反映BBB滲透性增加。rt－PA的應(yīng)用或動(dòng)脈內(nèi)治療會(huì)引起B(yǎng)BB破壞和增加HT的風(fēng)險(xiǎn)[16]。Aviv等[32]測量了41例急性腦卒中病人CT灌注成像的PS值，根據(jù)CT或MRI隨訪有無HT進(jìn)行分組，HT 組平均 PS 值為 0.49 mL·100 g－1·min－1， 高于非 HT 組的平均 PS 值 （0.09 mL·100 g－1·min－1）。 當(dāng)PS 閾值為 0.23 mL·100 g－1·min－1時(shí)， 其預(yù)測 HT 事件發(fā)生的敏感度達(dá)77%，而特異度高達(dá)94%。Ozkulwermester等[33]共納入了86例接受多模式CT檢查的缺血性腦卒中病人，結(jié)果有27例出現(xiàn)HT。采用logistic回歸模型分析，顯示梗死區(qū)PS＞0.84 mL·100 g－1·min－1是 HT 的獨(dú)立預(yù)測因子（OR=28，95%CI：1.75～452.98；P=0.02）。 Bennink 等[5]研究結(jié)果顯示，當(dāng)rPS閾值為1.12時(shí)，預(yù)測HT的敏感度為75%，特異度為75%；當(dāng)rPS閾值為1.70時(shí)，預(yù)測HT的敏感度為50%，特異度為88%。Li等[4]回顧性分析了70例頸內(nèi)動(dòng)脈遠(yuǎn)端或大腦中動(dòng)脈M1段閉塞的急性缺血性卒中病人發(fā)病6 h內(nèi)的CTP參數(shù)，認(rèn)為PS的增加與深部MCA區(qū)域的HT有關(guān)，預(yù)測深部MCA區(qū)域 HT 的 PS 最佳閾值為 1.179 mL·100 g－1·min－1，敏感度為79%，特異度為75%；rPS最佳截點(diǎn)值為2.89，敏感度為93%，特異度為88%。

3.4.5 Ktrans是衡量BBB完整性的指標(biāo)，在正常人的大腦中幾乎為零，卒中引起的缺血可能改變BBB的完整性，使血液和對比劑進(jìn)入血管外間隙，BBB損傷的病人可能會(huì)出現(xiàn)Ktrans值的增加。Bennink等[5]對60例急性缺血性腦卒中病人（20例發(fā)生HT，40例無HT）采用標(biāo)準(zhǔn)的Patlak分析、具有固定偏移量的Patlak分析和非線性回歸（nonlinear regression，NLR）方法進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用NLR方法測量的HT組梗死核心和全腦半球平均相對Ktrans值明顯高于未發(fā)生HT的病人。Chen等[34]對CTP滲透率相關(guān)參數(shù)Ktrans能否預(yù)測接受動(dòng)脈內(nèi)溶栓的急性缺血性腦卒中病人HT進(jìn)行研究，納入了41例病人，其中 26例有 HI，15例有 PH，HT區(qū) Ktrans值顯著低于非 HT 區(qū)（0.26±0.21/min 和 0.78±0.64/min；P＜0.001），ROC曲線分析確定了Ktrans值預(yù)測HT風(fēng)險(xiǎn)的最佳截點(diǎn)值為0.334/min，其敏感度為95%，特異度為73%。灌注圖、Ktrans圖與HT的融合圖像顯示了HT與低灌注高滲透率錯(cuò)配的具體空間相關(guān)性，融合圖像提示低滲透的缺血區(qū)或低灌注和高滲透的錯(cuò)配區(qū)更有可能發(fā)生HT。這與Bennink的研究結(jié)果相矛盾，Chen等[34]首先肯定了梗死區(qū)域內(nèi)較高的平均Ktrans值與HT增加的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。但是，缺血區(qū)內(nèi)存在明顯的異質(zhì)性，包括相對血流保存區(qū)和再灌注后仍持續(xù)嚴(yán)重的低灌注區(qū)，Ktrans被廣泛用作腦毛細(xì)血管內(nèi)皮滲透率的直接替代。然而，只有在對比劑有血管傳遞時(shí)才會(huì)發(fā)生跨內(nèi)皮滲透，當(dāng)血流量較低時(shí)，對比劑的輸送受到嚴(yán)重限制，而且Ktrans與血流有關(guān)，因?yàn)閷Ρ葎B漏的量取決于輸送到組織的量，而不是通過內(nèi)皮細(xì)胞的能力。先前的研究主要集中在整個(gè)梗死體積內(nèi)的平均Ktrans值作為HT的預(yù)測指標(biāo)，而Chen等專門研究了大腦中隨后發(fā)生HT的區(qū)域，因而認(rèn)為，HT可能與梗死區(qū)高BBB通透性相關(guān)，HT發(fā)生在Ktrans測量值低的梗死區(qū)。

4 小結(jié)

急性缺血性腦卒中HT臨床意義重大，建立高效、快速的HT風(fēng)險(xiǎn)評估體系將有利于臨床醫(yī)生做出最適合病人的治療決策。多模式CT能夠快速、無創(chuàng)、精準(zhǔn)完成掃描，提供腦組織完整的血流動(dòng)力學(xué)信息，CT平掃、CTA、CTP各灌注參數(shù)在評估HT風(fēng)險(xiǎn)方面有重要的價(jià)值，但各個(gè)灌注參數(shù)的閾值、敏感度和特異度可能因病人納入標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、治療方式、對比劑、CT設(shè)備及后處理軟件等有所不同，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。