兒童急性肝功能衰竭

■ 文 李曉卿 黃敬孚

兒童急性肝功能衰竭（pediatric acute liver failure，PALF）是重癥監(jiān)護(hù)病房中最為嚴(yán)重的致死性疾病之一，發(fā)病率雖低，但病死率高；在肝移植患兒中PALF占10%～15%。文獻(xiàn)報(bào)道，PALF如不進(jìn)行肝移植，可在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)多臟器功能衰竭，病死率最高可達(dá)70%。由于PALF年齡不同、病因不同，臨床表現(xiàn)也不盡相同，診斷治療相對(duì)困難。因此，掌握PALF的病因、臨床表現(xiàn)及治療手段是提高PALF存活率、改善預(yù)后的關(guān)鍵。

一、定義

關(guān)于肝功能衰竭的定義，多年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者一直在不斷地進(jìn)行探討，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，在兒科界更是如此。

目前被國(guó)際上最廣泛接受并一直沿用的定義為無(wú)肝硬化的患者在發(fā)病26周內(nèi)出現(xiàn)凝血功能障礙，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）≥1.5，以及不同程度精神障礙（肝性腦病），也包括可能發(fā)生肝硬化，但在26周內(nèi)被診斷的急性起病的肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝炎或垂直傳播的病毒性肝炎。[注：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），即用凝血活酶所測(cè)得的參比血漿與正常血漿的凝血酶原時(shí)間（PT）比值和所用試劑標(biāo)出的測(cè)定試劑的國(guó)際敏感指數(shù)（ISI）值計(jì)算出INR，使不同的凝血活酶試劑測(cè)得的結(jié)果具有可比性。INR的值越高，血液凝固所需的時(shí)間越長(zhǎng)。]中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝功能衰竭與人工肝學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組在2006年依據(jù)臨床特征和病情發(fā)展速度對(duì)《肝衰竭診療指南》進(jìn)行修訂，提出PALF是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機(jī)制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征。但無(wú)論國(guó)外還是國(guó)內(nèi)關(guān)于PALF的定義均不完全適用于兒童。對(duì)于嬰幼兒肝性腦病的診斷很困難，患兒的臨床表現(xiàn)不典型，部分患兒甚至不出現(xiàn)肝性腦病的臨床癥狀就直接進(jìn)入了終末期。

比較公認(rèn)的將既往無(wú)已知慢性肝病的患兒出現(xiàn)了急性肝細(xì)胞壞死，并引起嚴(yán)重肝損害，導(dǎo)致多系統(tǒng)功能紊亂，伴或不伴肝性腦病，且具備相關(guān)生化證據(jù)的臨床綜合征定義為PALF。

嚴(yán)重肝功能衰竭的生化和/或臨床證據(jù)包括：

1.注射維生素K1無(wú)法糾正的凝血功能紊亂；

2.有肝性腦病，注射維生素K1后，INR≥1.5或凝血酶原時(shí)間≥15秒；

3.無(wú)肝性腦病，注射維生素K1后，INR≥2.0或凝血酶原時(shí)間≥20秒。

目前國(guó)內(nèi)普遍采用2009年全國(guó)第9次兒科肝病學(xué)術(shù)會(huì)議提出的定義，即無(wú)已知慢性肝病的患兒出現(xiàn)嚴(yán)重急性肝功能受損的多系統(tǒng)紊亂，伴或不伴與肝細(xì)胞壞死有關(guān)的腦病；其中，急性起病的肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝炎或感染時(shí)間未知的乙型肝炎均包括在無(wú)已知的慢性肝病范疇內(nèi)。這一定義突出強(qiáng)調(diào)在無(wú)肝性腦病表現(xiàn)時(shí)難以糾正的凝血功能紊亂是PALF重要、持續(xù)、可靠的證據(jù)。一些潛在的代謝性疾?。ㄈ缛鹗暇C合征、肝豆?fàn)詈俗冃曰蚱渌x性疾?。┛赡芤訮ALF為首發(fā)表現(xiàn)，這些疾病可能造成不同程度的慢性肝損害。

二、病因

PALF的病因與年齡存在明顯相關(guān)性，不同年齡組患兒病因明顯不同。導(dǎo)致PALF的病因大致分為6類，即代謝性、感染性、中毒性、自身免疫性、血管性和惡性病，另外還有相當(dāng)一部分病因不明。國(guó)外的一項(xiàng)研究顯示，年齡不足3個(gè)月的PALF患兒中38%病因不明，新生兒血色病占13.6%，單純皰疹病毒感染占12.8%。英國(guó)學(xué)者對(duì)215例PALF患兒的病因分析顯示，藥物性PALF占24%、病毒感染占11%、新生兒遺傳性血色病占8%、代謝性疾病占75%、自身免疫性肝炎占6%、血液系統(tǒng)惡性病和肝豆?fàn)詈俗冃愿髡?%，另外31%病因不明。尤克友等在對(duì)120例肝功能損害患兒的病因分析中發(fā)現(xiàn)，高達(dá)43.3%的患兒病因不明。

1.病毒感染是PALF最常見的原因

目前與新生兒和小嬰兒PALF有關(guān)的病毒包括各型肝炎病毒（乙型肝炎為主）、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、埃可病毒、腺病毒、微小病毒B19、副黏液病毒，等等。國(guó)內(nèi)朱世殊等報(bào)道的105例PALF病例中，34.4%由巨細(xì)胞病毒感染引起，居已知病因的第1位。巨細(xì)胞病毒感染常發(fā)生在胎兒期，除肝臟受累外，患兒常合并膽管閉鎖并出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)。單純皰疹病毒引起的新生兒PALF可在生后5天出現(xiàn)癥狀，病死率極高，且PALF可能是全身病毒播散的癥狀之一或唯一的主要癥狀，當(dāng)危重患兒出現(xiàn)凝血障礙及轉(zhuǎn)氨酶升高時(shí)，即使無(wú)皮膚皰疹也應(yīng)高度警惕。肝炎病毒仍然是發(fā)展中國(guó)家青少年和兒童PALF最主要的感染因素；甲型肝炎病毒經(jīng)糞－口傳播，毒力較弱，單獨(dú)感染甲型肝炎病毒發(fā)生PALF的概率很小，但慢性肝病患兒如果合并甲型肝炎病毒感染則發(fā)生PALF的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。乙型肝炎病毒在PALF中所占比例僅為25%。近年來(lái)EB病毒引起的PALF在臨床中并不少見，常是嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥的臨床表現(xiàn)之一，但卻是導(dǎo)致患兒死亡的重要原因，臨床應(yīng)引起足夠的重視。

2.先天性遺傳代謝性疾病是嬰兒發(fā)生PALF的又一重要原因

先天性半乳糖血癥是一種常染色體隱性遺傳病，由于缺乏1－磷酸半乳糖尿苷酸轉(zhuǎn)移酶導(dǎo)致乳糖和半乳糖代謝障礙，如不盡早徹底消除飲食中乳糖和半乳糖，可致新生兒期或嬰兒期發(fā)生PALF。遺傳性果糖不耐受癥是果糖1－磷酸縮醛酶缺乏的常染色體隱性遺傳病，患兒可能因?yàn)橐淮蔚墓菙z入而發(fā)病甚至發(fā)生PALF。新生兒血色病是一種比較罕見的常染色體隱性遺傳病，鐵在組織器官過(guò)度沉積，導(dǎo)致組織細(xì)胞變性，受累器官包括肝臟、胰臟、心臟，繼而出現(xiàn)肝硬化、糖尿病及心臟疾病等，PALF常作為新生兒血色病的首發(fā)癥狀。

其他先天性遺傳代謝性疾病還包括遺傳性酪氨酸血癥、線粒體呼吸鏈酶缺陷、脂肪酸氧化缺陷或先天性膽汁酸合成障礙等。在小嬰兒特別是新生兒一旦出現(xiàn)PALF的表現(xiàn)，首先要排除先天性遺傳代謝性疾病的可能；在年長(zhǎng)兒中肝豆?fàn)詈俗冃允亲畛Ｒ姷腜ALF的原因，而PALF常為肝豆?fàn)詈俗冃缘氖装l(fā)癥狀。

3.中毒

中毒是兒童發(fā)生PALF的又一重要原因，大致可分為藥物性和毒物性兩大類。藥物性中毒中最常見的是對(duì)乙酰氨基酚中毒，由于該藥是目前在兒科應(yīng)用最廣泛的解熱鎮(zhèn)痛藥，故當(dāng)患兒出現(xiàn)不明原因的PALF時(shí)應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)該藥及其代謝產(chǎn)物的血清濃度，并在藥物攝入48小時(shí)內(nèi)采用N－乙酰半胱氨酸治療。而胺碘酮、苯妥英鈉、卡馬西平、異煙肼、苯巴比妥，紅霉素等引起的PALF也均有報(bào)道。另外，在我國(guó)中藥引起的PALF也并不少見，毒蕈中毒、魚膽中毒、農(nóng)藥中毒、蛇咬中毒是目前毒物性中毒的主要原因。

藥物性PALF（丙戊酸）：小葉內(nèi)膽汁淤積，局灶性炎癥、輕度脂肪變

4.其他

對(duì)于兒童來(lái)說(shuō)，自身免疫性、血管性和惡性病是PALF的少見原因。免疫功能失調(diào)患兒發(fā)生自身免疫性肝炎也可誘發(fā)PALF，但較為少見。非器官特異性自身抗體陽(yáng)性和免疫球蛋白水平升高是診斷的間接指標(biāo)。休克、中暑等引起的嚴(yán)重低血壓和低血容量可引起休克肝的發(fā)生。與PALF可能相關(guān)的血管性疾病包括Budd-Chiari綜合征、靜脈閉塞性血管疾病等。惡性病可因瘤細(xì)胞浸潤(rùn)而發(fā)生PALF，在兒童中最多見的是白血病和淋巴瘤。

三、臨床表現(xiàn)

與成人相比，PALF的臨床表現(xiàn)因年齡和病因的不同而不同。新生兒及小嬰兒PALF臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，僅表現(xiàn)為精神反應(yīng)弱、喂養(yǎng)困難，多數(shù)患兒就診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)明顯黃疸；年長(zhǎng)兒可有胃腸道不適、惡心和食欲差等前驅(qū)癥狀，繼而出現(xiàn)黃疸。受患兒表述能力和年齡的限制，肝性腦病在兒童表現(xiàn)不典型，多數(shù)患兒僅出現(xiàn)精神狀態(tài)的改變，很少出現(xiàn)典型的撲翼樣震顫、肝病性口臭，容易與其他疾病相混淆，且兒童肝性腦病進(jìn)展迅速，很快進(jìn)入昏迷期，更為臨床診斷增加了難度。在兒童特別是嬰幼兒PALF時(shí)低血糖的發(fā)生率很高，這是因?yàn)镻ALF時(shí)肝糖原貯存受損、糖異生降低、高胰島素血癥和葡萄糖利用增加等多種因素聯(lián)合作用的結(jié)果。PALF早期常出現(xiàn)肝大、黃疸、腹水等非特異性體征。國(guó)外的一項(xiàng)研究對(duì)148例PALF患兒（≤90d）的臨床特征進(jìn)行總結(jié)，結(jié)果顯示，嗜睡49%、惡心嘔吐20%、發(fā)熱20%，常見的體征為肝大（71%）、脾大（41%）、腹水（39%）和肢端水腫（38%）。

A：PALF晚期病理表現(xiàn)：小結(jié)節(jié)型肝硬化。B：非均勻微和大泡性脂肪變

四、治療

1.常規(guī)治療與監(jiān)測(cè)

PALF是一組臨床綜合征，強(qiáng)調(diào)綜合治療，包括積極控制原發(fā)病、加強(qiáng)監(jiān)護(hù)、調(diào)整飲食，維持水、電解質(zhì)平衡，保肝、降酶、利膽、促進(jìn)肝細(xì)胞再生，防治并發(fā)癥等。

對(duì)于危重癥患兒應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能變化，特別是丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、血氨、血糖及凝血功能等指標(biāo)。INR被作為判斷預(yù)后的敏感指標(biāo)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。研究顯示，INR≤4，存活率達(dá)73%；INR＞4，存活率僅為17%。

另外，在肝性腦病患兒中腦電圖的變化常常出現(xiàn)在腦病癥狀和生化異常之前，因此應(yīng)對(duì)PALF患兒常規(guī)監(jiān)測(cè)腦電圖；對(duì)PALF患兒要嚴(yán)格限制飲食中蛋白質(zhì)的攝入，減少外源性血氨的攝入，同時(shí)可以口服乳果糖減少氨的吸收，促進(jìn)腸蠕動(dòng)，減少腸源性毒素的吸收；人血白蛋白和血漿仍是目前公認(rèn)的阻止肝壞死和促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)的治療方法；另外，天冬氨酸鉀鎂、甘草酸銨／甘氨酸／L－半胱氨酸、N－乙酰半胱氨酸等具有不同程度的抑制肝臟炎性反應(yīng)、促進(jìn)肝細(xì)胞代謝及改善肝臟功能的作用。胰高血糖素－胰島素療法也有防止肝細(xì)胞壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生的作用，但這一療法目前還沒有得到一致認(rèn)可。

2.人工肝

隨著連續(xù)血液凈化技術(shù)在兒科的應(yīng)用，人工肝支持治療在PALF的治療中作用越來(lái)越突出。人工肝支持治療可以使因PALF所產(chǎn)生的各種有害物質(zhì)得以清除，降低顱內(nèi)壓、改善腎功能，有助于腦水腫、肝腎綜合征及多器官功能衰竭的防治，并替代肝臟的部分代謝功能，為病變肝臟再生恢復(fù)或肝移植爭(zhēng)取時(shí)間。

PALF是一種有潛在可逆性的疾病，人工肝支持治療可幫助患兒度過(guò)危險(xiǎn)期，順利進(jìn)入恢復(fù)期，對(duì)部分患兒療效可靠。北京兒童醫(yī)院應(yīng)用血漿置換聯(lián)合血液灌流、持續(xù)血液濾過(guò)、血液透析治療10例患兒；臨床治愈3例，好轉(zhuǎn)2例，為病因治療和肝臟病變恢復(fù)創(chuàng)造了時(shí)機(jī)，提高了存活率。戎群芳等應(yīng)用連續(xù)性靜-靜脈血液凈化輔助治療5例PALF患兒，可有效改善肝功能及肝性腦病分級(jí)，清除膽紅素，降低血氨水平。目前已應(yīng)用于PALF的血液凈化技術(shù)包括連續(xù)性血液濾過(guò)透析聯(lián)合治療與分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)、連續(xù)白蛋白凈化系統(tǒng)、血漿成分分離和吸附系統(tǒng)。生物型人工肝是目前國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，可較全面代替肝臟的功能（包括代謝和分泌等功能），目前該項(xiàng)研究還處于動(dòng)物模型階段。

人工肝

3.肝移植

肝移植是兒科患者實(shí)體器官移植后存活率最高的一種，也是挽救PALF患兒生命的重要手段。國(guó)外可以對(duì)體質(zhì)量＜5千克的嬰兒進(jìn)行肝移植；我國(guó)也于1996年完成首例肝豆?fàn)詈俗冃曰純旱娜我浦?，目前?guó)內(nèi)急診活體肝移植患兒最小年齡為5個(gè)月。

肝移植示意圖

五、小結(jié)

PALF是一種嚴(yán)重且突發(fā)的肝細(xì)胞功能不全，常導(dǎo)致肝臟合成、解毒等功能衰竭，進(jìn)而引起多臟器功能衰竭及死亡。兒童患者多數(shù)病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，診斷困難。因此，了解和掌握不同年齡患兒的病因及臨床表現(xiàn)，及時(shí)準(zhǔn)確地判斷病情至關(guān)重要。人工肝支持治療及肝移植在兒科的應(yīng)用為挽救患兒生命提供了重要的手段。