多囊卵巢綜合征不孕患者子宮內(nèi)膜容受性研究治療進展

李善霞，林寒梅，陳慧儂，何東云

（廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023）

多囊卵巢綜合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）是育齡期女性常見的一種生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征，是引起無排卵性不孕的主要原因［1］，而其子宮內(nèi)膜容受性的異常是導致不孕的另一個重要因素，也是PCOS不孕治療困難的主要原因之一。子宮內(nèi)膜容受性（endometrial receptivity，ER）是指子宮內(nèi)膜對胚胎的接受能力，即允許胚胎黏附其上直至植入完成的特定階段，它有嚴格的時空限制，一般僅為排卵后的6～10天，即月經(jīng)周期的第20～24天，持續(xù)不到48小時［2］。PCOS患者機體復雜的內(nèi)分泌和代謝的異?？蓪е伦訉m內(nèi)膜容受性下降［3］，CC促排卵治療進一步加重內(nèi)膜的異常發(fā)育和容受性標志分子的異常表達［4-5］，使胚胎種植率降低。因此，提高PCOS患者受孕成功率亟待解決的關鍵問題是改善PCOS患者子宮內(nèi)膜的容受性，這也是國內(nèi)外研究的熱點和難點，但關于改善子宮內(nèi)膜容受性的措施，目前尚未有統(tǒng)一的標準，本文就影響PCOS患者的子宮內(nèi)膜的容受性因素及改善子宮內(nèi)膜容受性的中西醫(yī)措施進行綜述，為臨床提供理論依據(jù)。

1 評估PCOS患者ER

1.1 評估ER形態(tài)學指標

1.1.1 超聲指標 由于高分辨率經(jīng)陰道多普勒超聲評價子宮內(nèi)膜的容受性具有無創(chuàng)、直觀、實時、價廉、精確性高以及可重復的特點，目前在國內(nèi)外應用廣泛。但ER有關的超聲檢測指標目前仍無明確定論，主要從子宮內(nèi)膜的厚度、形態(tài)、容積、內(nèi)膜血流灌注（子宮動脈及內(nèi)膜下的血流情況）幾個方面進行評估。有學者［6］認為臨床妊娠率與子宮的內(nèi)膜厚度呈正相關，研究表明［7-8］子宮內(nèi)膜適合著床的理想厚度是8～12 mm，A型內(nèi)膜是內(nèi)膜容受最佳形態(tài)（Gonen分型標準）。位玲霞［9］研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜厚度7.5～15 mm，子宮動脈的RI、PI值低，子宮內(nèi)膜的血流灌注量增多，子宮內(nèi)膜容受性增加，有利于胚胎種植。而多項研究則表明PCOS患者的內(nèi)膜厚度、類型及內(nèi)膜血流等存在異常。張二紅等［10］研究發(fā)現(xiàn)PCOS無排卵者內(nèi)膜多為B型或C型，A型子宮內(nèi)膜光學顯微鏡下間質(zhì)發(fā)育異常率明顯低于非A型（P＜0.05），考慮內(nèi)膜回聲增強主要與間質(zhì)發(fā)育不良有關，并不提示內(nèi)膜發(fā)生了分泌期改變。孫曉玲等［11］研究發(fā)現(xiàn)與非PCOS不孕癥患者相比，CC促排卵治療PCOS不孕癥后子宮內(nèi)膜厚度減少，PI明顯升高，著床窗期子宮內(nèi)膜容受性降低。

1.1.2 胞飲突（pinopodes） 胞飲突是子宮內(nèi)膜容受性最重要的形態(tài)學標志［12］。PCOS患者胞飲突在種植窗期表達下調(diào)是子宮內(nèi)膜容受性降低的原因之一。魏麗坤等［13］研究證實了這一觀點，該研究中PCOS患者的種植窗期子宮內(nèi)膜胞飲突的發(fā)育和豐富率較對照組低，子宮內(nèi)膜分型欠佳。Creus等［14］也發(fā)現(xiàn)對PCOS患者采用CC/HMG/HCG促排卵治療，子宮內(nèi)膜胞飲突明顯減少或消失。

1.2 影響子宮內(nèi)膜容受性的調(diào)控因子

1.2.1 性激素及其受體 雌、孕激素對人類的胚胎著床有重要作用，是胚泡成功著床的啟動因素和重要的調(diào)控因子。雌孕激素的生理效應倚賴雌、孕激素受體的介導，雌、孕激素及其受體是形成良好內(nèi)膜容受性的重要因素，其中任一因素表達失常都可導致著床失敗。楊雪峰等［15］研究發(fā)現(xiàn)由于PCOS患者窗口期雌、孕激素分泌不足，不僅會造成PCOS患者子宮內(nèi)膜組織形態(tài)發(fā)生改變，分泌反應欠佳，而且會引起PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性降低，造成其妊娠率低、流產(chǎn)率高的臨床表現(xiàn)。劉萍等［16］研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者子宮內(nèi)膜孕激素受體表達低于正常人，并且缺乏周期性變化。而PCOS本身存在的高雄激素血癥，就可能會導致子宮內(nèi)膜組織ER、PR表達減少，使子宮內(nèi)膜對雌、孕激素的敏感性降低［17］。

1.2.2 整合素 整合素是一種糖蛋白家族中的跨膜細胞粘附分子，αvβ3整合素在胚泡植入中可以介導胚泡與子宮內(nèi)膜的雙向識別、粘附及植入，幫助子宮內(nèi)膜狀態(tài)由非粘附轉變?yōu)檎掣?，被認為是子宮內(nèi)膜容受性的標記分子之一［18-19］。而整合素αvβ3表達減少，導致母體對胚泡識別、粘附功能不全，是子宮內(nèi)膜容受性降低的重要原因之一［20］。PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性降低，與整合素αvβ3在植入窗期子宮內(nèi)膜的表達下降有關［21］。魏靜等［22］也發(fā)現(xiàn)，PCOS有自發(fā)排卵組整合素αvβ3的表達較輸卵管性不孕組明顯降低，PCOS有自發(fā)排卵的內(nèi)膜容受性較正常周期差。

1.2.3 白血病抑制因子（LIF） 白血病抑制因子為一種多功能細胞因子，對于哺乳動物的胚胎著床，具有很重要的作用，是胚胎發(fā)育與著床中必不可少的細胞因子之一［23］。管一春等［24］研究顯示 LIF 在PCOS組各期子宮內(nèi)膜中均有表達，主要表達于腺上皮細胞的胞質(zhì)，呈現(xiàn)周期性變化，但LIF在PCOS組的表達呈現(xiàn)不均勻分布的現(xiàn)象，且在分期相同的子宮內(nèi)膜，PCOS組LIF的表達水平明顯低于正常對照組。郭藝紅［25］研究證實PCOS患者低LIF水平，低P水平和高E2水平不利于胚胎植入。

1.2.4 同源框基因HOXA10 HOXA10是一種多效性轉錄調(diào)節(jié)基因，是子宮內(nèi)膜容受性建立的必備因子［26-27］。在對PCOS患者的研究中發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的黃體期子宮內(nèi)膜活檢標本中證實存在HOXA10 m RNA表達降低，這可能與睪酮的水平過高導致HOXA10下調(diào)有關。HOXA10的下降成為PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性下降的原因之一。PCOS不孕婦女子宮內(nèi)膜著床窗口期HOXA10基因表達水平降低，可能和PCOS患者卵巢處于高反應狀態(tài)有關［28］，雄激素直接降低子宮內(nèi)膜HOXA10的表達［29］。

1.2.5 其他 還有其他很多相關因子參與，比如即刻早期基因中的C-FOS，信號轉錄和轉導活化因子（STATS）、低氧誘導因子家族（HIFs）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、轉化生長因子β（TGF-β），溶血磷脂酸受體3（LPAR3）、L-選擇素配體（MECA-79）、質(zhì)金屬蛋白酶、表皮生長因子、葡萄糖轉移因子，局部胰島素受體（IR）蛋白，層粘連蛋白（LAM）、胰島素生長因子等，但它們的作用機制還存在諸多爭議。

2 改善ER的措施

目前可以采取很多的方法來改善ER。中西醫(yī)各有所長，西醫(yī)的主要對策是補充雌、孕激素，調(diào)整促排卵的方案、應用抗凝劑、使用免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素進行免疫抑制及采取子宮內(nèi)膜機械刺激、宮腔內(nèi)灌注等方法。中醫(yī)強調(diào)辨證論治，根據(jù)PCOS不同證型以補腎治其本，健脾化痰、行氣疏肝、活血化瘀治其標，采用中藥口服、針灸理療及中藥熏蒸等方法，整體與局部結合、病癥結合加強針對性治療，使氣血充足，痰瘀得化，沖任通盛，從而改善PCOS患者的子宮內(nèi)膜容受性。

2.1 中醫(yī)藥治療 子宮內(nèi)膜容受性是西醫(yī)的提法，在中醫(yī)子宮內(nèi)膜容受性低屬“不孕”“胎動不安”“滑胎”等范疇。其病因病機多與腎肝脾功能失調(diào)，痰濕血瘀等密切相關，常見證型為:腎虛、痰濕、氣滯血瘀、肝郁化火，主要以腎虛為本，累及肝脾，致氣滯濕阻，痰瘀互結，臨床多表現(xiàn)為虛實夾雜、本虛標實之證，治療重在辨證論治。臨床研究也發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥通過有效的調(diào)節(jié)改善子宮內(nèi)膜從形態(tài)到分子到基因的一系列異常，改善子宮內(nèi)膜容受性，增加臨床妊娠率［30］。

2.1.1 中藥口服 助孕是中醫(yī)婦科的優(yōu)勢和特色之一，“種子之方，本無定軌，因人而藥，各有所宜”。治療不孕癥需辨證論治，因人而藥，對于PCOS導致不孕患者的治療，眾多醫(yī)家根據(jù)其病因病機特點，以補腎調(diào)經(jīng)為主再輔以健脾化痰，疏肝理氣，活血通脈為法，辨證使用中藥方劑或中成藥進行治療，對改善PCOS不孕患者子宮內(nèi)膜容受性有較好的效果。莫秋等［31］研究顯示歸腎丸可顯著增加PCOS不孕癥患者著床窗期子宮內(nèi)膜厚度，改善患者子宮內(nèi)膜下螺旋動脈血流指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）；與對照組和治療Ⅰ組比較，治療Ⅱ組在改善血清E2含量指標方面作用不明顯（P＞0.05），在改善血清P含量和宮內(nèi)膜LIF的表達時，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且治療Ⅱ組患者妊娠率更高（P＜0.05），歸腎丸改善PCOS不孕癥患者著床窗期子宮內(nèi)膜容受性效果顯著。羅佩等［32］研究補腎化瘀方對PCOS大鼠子宮內(nèi)膜整合素αvβ3及LIF表達的影響，結果表明，補腎化瘀方組子宮內(nèi)膜上整合素αvβ3、LIF的表達明顯較模型對照組高，同時能降低子宮內(nèi)膜血流阻力，使子宮內(nèi)膜血流豐富，提高子宮內(nèi)膜容受性，對PCOS大鼠子宮內(nèi)膜容受性具有積極影響。王志旺等［33］通過菟蓉補腎方對多囊卵巢綜合征大鼠子宮內(nèi)膜容受性干預的研究發(fā)現(xiàn)菟蓉補腎方對性激素水平具有一定的調(diào)節(jié)作用，子宮內(nèi)膜不同程度增厚，并可使子宮內(nèi)膜HOXA10基因表達水平明顯上升。張建芝等［34］通過研究坤泰膠囊對PCOS不孕癥患者應用克羅米芬促排卵子宮內(nèi)膜的影響，發(fā)現(xiàn)誘排日子宮內(nèi)膜厚度、形態(tài)及血流參數(shù)比較，治療組的子宮內(nèi)膜厚度及A型內(nèi)膜比例均優(yōu)于對照組，治療組的子宮內(nèi)膜血流參數(shù)（PI、RI）明顯低于對照組（P＜0.05），妊娠率升高。宋玉榮等［35］研究表明定坤丹能使子宮HOXA10基因表達上升，具有提高子宮內(nèi)膜容受性作用。丁彩飛等［36］研究表明中藥蒼附導痰湯加減改善多囊卵巢綜合征患者子宮內(nèi)膜血流狀況、提高子宮內(nèi)膜ER、PR及整合素αvβ3水平，改善胰島素抵抗狀態(tài)，增加PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性，提高其妊娠率。陶莉莉等［37］研究認為加減蒼附導痰湯可增加GLUT4、INS-R在子宮內(nèi)膜組織的表達，改善子宮內(nèi)膜INSR缺陷和胰島素抵抗（IR），提高子宮內(nèi)膜對葡萄糖的利用，從而增加內(nèi)膜容受性。

2.1.2 針灸治療 林樹煌等［38］采用針灸理療法對PCOS不孕癥患者進行治療，將180例PCOS不孕癥患者隨機分為對照組、針灸理療組和常規(guī)理療組，每組各60例，分別采取藥物促進排卵、針灸理療及單純理療進行治療，通過比較3組患者治療前后的相關指標，結果顯示經(jīng)過治療后，針灸理療組患者的子宮內(nèi)膜厚度明顯大于對照組（P＜0.05），子宮內(nèi)膜螺旋動脈血流阻力明顯低于對照組，而血清雌二醇及孕酮水平則明顯高于對照組，子宮內(nèi)膜容受性明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05），說明采用針灸理療法對PCOS不孕癥患者進行治療，可以有效改善患者內(nèi)分泌功能，增加患者子宮內(nèi)膜厚度，降低子宮內(nèi)膜血流阻力，對于改善子宮內(nèi)膜容受性具有積極的意義。張維怡等［39］觀察針刺對多囊卵巢綜合征（PCOS）大鼠不孕的影響，發(fā)現(xiàn)針刺組大鼠胚泡著床率和平均著床胚泡數(shù)明顯升高（P＜0.05）；血清睪酮（T）、雌二醇（E2）水平顯著降低（P＜0.05），子宮腺體、腺腔的等效直徑、面積和腺/間質(zhì)面積比，以及子宮內(nèi)膜平均厚度均顯著增加（P＜0.05），針刺可改善卵巢和子宮的發(fā)育，促進排卵，提高子宮內(nèi)膜容受性。賴毛華等［40］采用電針聯(lián)合補腎活血方對多囊卵巢綜合征大鼠進行研究，發(fā)現(xiàn)該法能顯著改善克羅米芬促排PCOS大鼠的子宮內(nèi)膜容受性，促進胚泡著床，該作用可能是通過上調(diào)子宮內(nèi)膜組織INSR及IRS1蛋白表達實現(xiàn)的INSR及IRS1蛋白表達實現(xiàn)的，由此推斷臨床上電針可能通過改善子宮內(nèi)膜局部IR從而增加克羅米芬促排PCOS患者受孕機會。姜朵生等［17］觀察電針聯(lián)合補腎活血方對多囊卵巢綜合征大鼠促排卵后子宮內(nèi)膜容受性的影響，發(fā)現(xiàn)克羅米芬+補腎活血方組、克羅米芬+電針組、克羅米芬+針藥結合組通過提高子宮內(nèi)膜上ER、PR、HOXA10、Integrinavb3 mRNA和蛋白表達機制，從而改善子宮內(nèi)膜容受性。

2.2 西醫(yī)治療

2.2.1 雌孕激素的添加 基礎研究和臨床工作中發(fā)現(xiàn)大劑量雌激素可以促進子宮內(nèi)膜修復及增厚，從而可能改善子宮內(nèi)膜容受性，提高妊娠率［41］。有研究［42-43］報道芬嗎通雌二醇片口服及陰道給藥可明顯改善CC促排卵后不孕癥患者子宮內(nèi)膜厚度、容積和內(nèi)膜形態(tài)。

2.2.2 調(diào)整促排卵方案 調(diào)整促排卵方案可調(diào)節(jié)體內(nèi)血清激素，誘發(fā)激素正常分泌及激素對其受體的調(diào)節(jié)作用，使子宮內(nèi)膜容受性得到改善。龔斐等［44］對PCOS患者以GnRHa改良超長方案促排卵結合hMG的應用，使PCOS患者的P、P/E2比值控制在理想的范圍之內(nèi)，使HOXA10、LPAR3和COX2的表達在著床窗口期升高，改善了內(nèi)膜的形態(tài)及血流分布，使子宮內(nèi)膜和胚胎的發(fā)育更同步，從而改善子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎著床率。尹家瑤等［45］將100例PCOS患者分為改良組和對照組各50例，改良組予改良超長方案，對照組予標準長效長方案。結果改良超長方案組治療后子宮內(nèi)膜厚度明顯厚于對照組（P＜0.01），內(nèi)膜血流量高于對照組（P＜0.05）。羅建華等［46］研究顯示FSH能明顯改善PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性，低劑量遞減方案效果優(yōu)于低劑量遞增方案（P＜0.05）；兩種方案均能增加子宮內(nèi)膜厚度、降低子宮內(nèi)膜螺旋動脈血流阻力，而低劑量遞減方案相比低劑量遞增方案效果更佳（P＜0.05），更加有助于改善內(nèi)膜環(huán)境。王曉燕等［47］探討PCOS患者凍融胚胎移植前的內(nèi)膜準備的最佳方案，發(fā)現(xiàn)來曲唑及尿促性素激素誘導排卵方案較人工周期方案和GnRHa+人工周期方案具有更高的臨床適用性。

2.2.3 胰島素增敏劑的應用 胰島素增敏劑可抑制雄激素產(chǎn)生，改善PCOS患者高雄激素癥狀，魏靜等［48］研究發(fā)現(xiàn)，吡格列酮誘發(fā)排卵組著床窗口期子宮內(nèi)膜上ER的表達較PCOS自發(fā)排卵組明顯降低，而與自然排卵周期的表達沒有差異，證明吡格列酮通過改善異常代謝恢復排卵功能的同時也改善了PCOS異常代謝對子宮內(nèi)膜容受性的影響。謝平等［49］予枸櫞酸氯米芬治療對照組PCOS患者，治療組在氯米芬治療基礎上加用二甲雙胍，結果患者子宮內(nèi)膜厚度、間質(zhì)、腺體整合素αvβ3表達明顯高于對照組（P＜0.05）。

2.2.4 改善子宮內(nèi)膜血流灌注 低劑量的阿司匹林通過抑制血小板聚集，改變前列環(huán)素和血栓素的平衡，增加子宮和卵巢的血供，改善ER。牟慧芳等［50］研究發(fā)現(xiàn)，小劑量阿司匹林可通過調(diào)節(jié)TXA2/PGI2平衡使子宮動脈血流阻力指數(shù)降低，調(diào)整受體分布狀態(tài)改善血流狀況。劉萍等［51］研究結果表明，低劑量阿司匹林對于多囊卵巢患者的子宮內(nèi)膜狀態(tài)有很好的改善作用，可提高內(nèi)膜容受性。

2.2.5 手術治療 宮腔鏡微創(chuàng)術可通過增加胞飲突的數(shù)量及改善胞飲突的發(fā)育情況提高子宮內(nèi)膜容受性［52-53］。覃桂榮等［54］研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)宮腔鏡行子宮內(nèi)膜微創(chuàng)術后，不僅增加了單位面積子宮內(nèi)膜上的胞飲突數(shù)目［由術前每個內(nèi)膜面（1.60±0.75）個增加到（3.80±1.05）個］；同時也能改善單個子宮內(nèi)膜胞飲突的發(fā)育情況（微創(chuàng)術后，完全發(fā)育的胞飲突占到了65%）。通過宮腔灌注生長激素、米非司酮、昔多芬（sildenafil）、糖皮質(zhì)激素等藥物以刺激子宮內(nèi)膜，改善子宮內(nèi)膜容受性［55-56］。

2.3 中西醫(yī)結合治療 高金鳥等［57］將80例PCOS患者分為研究組和對照組各40例，對照組予常規(guī)西醫(yī)治療，研究組采用孕前口服達英-35三個周期，行促排卵治療，促排卵當月月經(jīng)第1天開始口服阿司匹林，配合口服中藥天葵方，發(fā)現(xiàn)研究組患者子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)細胞細胞核中ER表達陽性率顯著低于對照組（P＜0.05），LH、T、LH/FSH水平均顯著低于對照組（P＜0.05），正常排卵率、妊娠率均顯著高于對照組（P＜0.05），說明多囊卵巢綜合征患者早期自然流產(chǎn)與子宮內(nèi)膜雌激素受體顯著相關，中西醫(yī)治療方案效果顯著。左文婷等［58］研究發(fā)現(xiàn)，伴有高雄激素和/或高胰島素血癥的PCOS患者經(jīng)過炔雌醇環(huán)丙孕酮和/或胰島素增敏劑預治療3～9個月后，采用滋陰補陽序貫法聯(lián)合CC+Gn促排卵治療能減少Gn用量，降低卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率，增加子宮內(nèi)膜厚度，改善子宮內(nèi)膜容受性并提高妊娠率。高新源等［59］研究結果顯示益腎活血丸（組成:菟絲子、當歸、桃仁、茺蔚子、熟地黃、女貞子等）較補佳樂聯(lián)合阿司匹林更能提高子宮內(nèi)膜中Wnt7a表達量，中成藥益腎活血丸與西醫(yī)補佳樂聯(lián)合阿司匹林均可能通過經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路，提高下游靶基因HOXA10、HOXA11的表達量，進而改善腎虛血瘀型PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性，中成藥益腎活血丸在提高子宮內(nèi)膜容受性標志物HOXA10、HOXA11方面與西藥補佳樂聯(lián)合阿司匹林不相上下。研究［17，40］也表明PCOS在使用克羅米芬促排卵治療后配合針灸及中藥治療可以改善子宮內(nèi)膜容受性，促進胚泡著床。

3 小 結

綜上所述，PCOS不孕患者子宮內(nèi)膜容受性下降與其復雜的內(nèi)分泌和代謝環(huán)境有關，盡管具體的機制尚未完全闡明，但調(diào)整機體內(nèi)分泌代謝紊亂，干預子宮內(nèi)膜容受標志物的表達，有助于改善PCOS不孕患者的子宮內(nèi)膜容受性，提高臨床妊娠率。中西醫(yī)在調(diào)整PCOS不孕證患者的生殖功能和內(nèi)分泌代謝方面各有優(yōu)勢，中西醫(yī)結合可以充分發(fā)揮各自優(yōu)勢，互補長短，更好地整體調(diào)節(jié)機體功能代謝及內(nèi)分泌環(huán)境，以達到提高PCOS不孕患者臨床妊娠率的目的。