慢性阻塞性肺疾病治療研究進展

陸彩云

（廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD,簡稱“慢阻肺”）是以持續(xù)性氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病。近年來，慢阻肺病的發(fā)病率及病死率不斷增高，預(yù)計至2030年，慢阻肺死亡率將上升至全球第3位［1］，已成為全球備受關(guān)注的慢性疾病之一。在過去的20年中，我們對慢阻肺的認識有了巨大的進步。以前認為慢阻肺是局限于肺部的以氣流受限為中心的疾病，現(xiàn)在認識到慢阻肺不僅僅局限于肺，而且是一個復(fù)雜的異質(zhì)性疾病。這些認識促使臨床醫(yī)生對慢阻肺的治療進行重新評估并實施個體化治療。本文就慢阻肺的個體化治療的幾個熱點問題進行闡述，旨在提高對慢阻肺個體化的認識。

1 慢阻肺全球倡議（GOLD指南）對慢阻肺危險分層的優(yōu)點與不足

2001年GOLD指南首次發(fā)表時單獨使用第一秒用力呼吸（氣）容積（FEV1）對慢阻肺進行分級來評估疾病的嚴重程度，所有患者均推薦使用支氣管擴張藥改善肺功能，減輕臨床癥狀。表面激素吸入應(yīng)用于重度和極重度患者。但臨床證據(jù)表明FEV1分級并不能預(yù)測患者的臨床癥狀和急性加重風險嚴重度，單用FEV1來評估疾病的嚴重度過于簡單。因此，2011年GOLD指南進行了大的修改，根據(jù)慢阻肺的氣流受限程度、臨床癥狀（慢阻肺患者自我評估測試）（CAT）或者改良版英國醫(yī)學研究委員會呼吸問卷（mMRC評分）以及急性加重風險，對穩(wěn)定期慢阻肺患者病情的嚴重程度做出綜合評估分為A、B、C、D四組［2］，這些分層有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生制定慢阻肺患者個體化治療方案。根據(jù)GOLD指南策略，對于癥狀嚴重的B組和D組強調(diào)應(yīng)用支氣管擴張藥改善癥狀，而對于頻繁加重的C組和D組更加側(cè)重抑制炎癥治療。盡管如此，GOLD指南風險分層仍存在一定的局限性。首先，在2011年之前，極少有臨床藥物研究根據(jù)此分組進行。比如根據(jù)指南分層D組患者需要使用吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）+長效β受體激動劑（LABA）+長效抗膽堿藥物（LAMA）三聯(lián)用藥治療，但沒有充分的證據(jù)證實此方案可以減少D組患者的急性加重。因此，根據(jù)GOLD指南的風險分層的治療效果仍不確切，仍需要更多的臨床證據(jù)來證實［3］。其次，慢阻肺是一個復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，GOLD的分級并不足以對每一個慢阻肺患者進行個體化評估，對慢阻肺患者個體化評估和治療并不充分，采用此分類可能增加了慢阻肺患者的治療強度，但并不確定是否能改善預(yù)后［4］。此外，GOLD指南中采用CAT或mMRC評分來進行分組，有研究表明同一個慢阻肺患者采用不同的評分方法存在差異，造成分組的不同，不利于個體化治療［5］。因此，仍需要更多的臨床證據(jù)完善慢阻肺的風險分層，以便于進行個體化治療。

2 ICS在慢阻肺治療中的地位

慢性阻塞性肺疾病是一種慢性肺部和氣道炎癥性疾病，與氣道和肺臟對有毒顆?；驓怏w的慢性炎性反應(yīng)增強有關(guān)。因此，抑制炎癥在慢阻肺的治療中尤顯重要。ICS作為慢阻肺抗炎的治療用藥已有相當長的歷史，但與支氣管哮喘不同，ICS在慢阻肺中的治療地位具有爭議。Yang等［6］的Meta分析匯總了55項研究共16 154例患者，發(fā)現(xiàn)ICS并不能延緩FEV1的下降。Calverley等［7］研究結(jié)果則表明單獨吸入氟替卡松與安慰劑相比，在降低病死率方面無顯著差異，不能證實單一激素能降低慢阻肺患者的病死率。所以ICS這一類藥物主要聚焦于預(yù)防慢阻肺的急性加重，通常用來聯(lián)合LABA維持治療以減少慢阻肺的急性加重頻率。但近年來ICS在預(yù)防急性加重的地位亦受到挑戰(zhàn)。Rossi等［8］進行的中度COPD患者治療適宜性研究共納入了914例接受ICS+LABA維持治療的慢阻肺患者，所有患者FEV1＞50%預(yù)計值，急性加重次數(shù)＜2次/年。其中59%的患者繼續(xù)ICS+LABA治療，另外41%的患者停用ICS但繼續(xù)規(guī)律使用LABA，隨訪時長為6個月，總共816例患者完成了研究。結(jié)果顯示在治療開始和治療6個月后，兩組患者FEV1、CAT和急性加重次數(shù)無顯著性差異，停用ICS不會引起肺功能和癥狀惡化。此外，ICS可能會增加肺炎、口腔念珠菌感染、骨折、結(jié)核等風險，停用ICS可顯著降低肺炎的風險［9］。

盡管如此，ICS在慢阻肺一些表型的治療中仍有重要地位。2012年西班牙慢阻肺指南從生物學、流行病學、預(yù)后和治療等角度，特別是在個體患者層面上，可以鑒別出不同的表型。支氣管哮喘-慢阻肺重疊綜合征（ACOS）作為其中的一種表型，其特征是在不完全可逆性氣流阻塞（FEV1/FVC＜70%）基礎(chǔ)上，伴有阻塞可逆性增加的癥狀或征象，ACOS表型對于ICS治療反應(yīng)較好，ICS是其基礎(chǔ)治療［10］。盡管有研究持反對意見，例如Lim等［11］回顧性分析125例ACOS患者，其中90例使用ICS治療而35例未用，結(jié)果表明ICS治療對ACOS的急性加重、肺功能、生活質(zhì)量均無影響，但此回顧性分析樣本量小并且選擇病例是缺乏顯性表型。此外，ICS在一些臨床亞組的分析中顯示出良好的治療效果。Barnes等［12］對751例患者重新分析發(fā)現(xiàn)，其中214例外周血中嗜酸性細胞計數(shù)大于2%的慢阻肺患者，吸入糖皮質(zhì)激素后FEV1下降速率降低了33.9 ml/年（P=0.003）。Pascoe等［13］的研究發(fā)現(xiàn)，當慢阻肺患者外周血中嗜酸性粒細胞計數(shù)大于2%時，與單用LABA組相比較，ICS/LABA聯(lián)合治療組每年急性加重頻率減少了29%，而嗜酸性粒細胞計數(shù)在2%～4%時，聯(lián)合治療組急性加重頻率降低了32%，嗜酸性粒細胞計數(shù)大于6%時，則急性加重頻率降低了42%。這些研究結(jié)果提示外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)可作為慢阻肺患者吸入糖皮質(zhì)激素治療有效的生物標志物，并可作為分層患者用于減少急性加重頻率的依據(jù)。

3 支氣管擴張藥在慢阻肺中的應(yīng)用

吸入支氣管擴張藥主要包括兩大類，即β受體激動劑（BA）和毒蕈堿受體拮抗劑（MA）。這兩類藥物一直是慢阻肺治療的主要藥物。對于GOLD指南所有分組，短效支氣管擴張藥主要用于緩解患者癥狀，并且可用于慢阻肺A組的初始治療。但當患者處于癥狀更明顯的B組，推薦使用長效支氣管擴張藥（LABA或者LAMA）作為初始治療。而患者分層處于C組和（或）D組時，首選藥物應(yīng)包括ICS/LABA或（和）LAMA。這類藥物可以降低急性加重頻率，改善肺功能和健康狀況。但近年來LABA/LAMA聯(lián)合制劑亦被推薦使用于B、C、D這三個組，認為LABA/LAMA聯(lián)合制劑在治療中重度慢阻肺方面較單用LABA或LAMA更為有效。Bateman等［14］研究結(jié)果表明，聯(lián)合LABA/LAMA較單一用藥FEV1谷值顯著改善，患者呼吸困難和健康狀態(tài)也改善明顯，聯(lián)合用藥明顯增加COPD患者的支氣管擴張，并降低其肺充氣程度。近年來有研究顯示LABA/LAMA聯(lián)合制劑在預(yù)防慢阻肺急性加重方面不劣于ICS/LABA，Wedzicha等［15］共納入3 362例慢阻肺患者進行隨機、雙盲、雙模擬、非劣效性試驗。納入標準:年齡大于40歲，mMRC≥2分，25%＜FEV1＜60%，過去一年中急性加重次數(shù)大于1次。其中1 680例患者接受茚達特羅/格隆溴銨治療，1 682例患者接受沙美特羅/氟替卡松治療。隨訪52周發(fā)現(xiàn)，使用茚達特羅/格隆溴銨的患者較使用沙美特羅/氟替卡松的患者其急性加重發(fā)生率下降了11%，并顯著延遲了首次發(fā)作的時間，安全性、耐受性良好［15］。Vogelmeier等［16］進行的隨機、雙盲、平行組研究發(fā)現(xiàn)對于非頻繁急性加重但癥狀明顯的患者，每日1次應(yīng)用茚達特羅/格隆溴銨較每日2次應(yīng)用沙美特羅/氟替卡松更能顯著改善患者呼吸道癥狀，并且FEV1AUC0-12 h改善更明顯。這些研究結(jié)果表明與ICS/LABA相比，LAMA/LABA可能是治療慢阻肺患者的更優(yōu)選擇。這些研究結(jié)果為穩(wěn)定期中、重度慢阻肺患者使用兩聯(lián)支氣管擴張治療的安全性和耐受性提供了進一步的證據(jù)。

4 其他藥物治療

4.1 茶堿 茶堿作為一個傳統(tǒng)的支氣管擴張藥，由于其不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用受到限制。但近年來研究發(fā)現(xiàn)小劑量茶堿在慢阻肺的治療中具有抗炎作用，并可提高糖皮質(zhì)激素在慢阻肺中的抗炎作用，減輕慢阻肺的糖皮質(zhì)激素抵抗，其可能是通過磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）恢復(fù)組蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）活性來實現(xiàn)的［17］。推測茶堿聯(lián)合ICS治療可減少慢阻肺急性加重的頻率，目前國外正在進行慢阻肺急性加重的小劑量茶堿聯(lián)合ICS的隨機對照試驗，茶堿在慢阻肺中的應(yīng)用仍有待更多的臨床研究證實。

4.2 羅氟司特 羅氟司特為磷酸二酯酶-4抑制劑，在慢阻肺治療中的地位不高，Martinez等［18］研究證實，對于已經(jīng)使用ICS/LABA充分治療后仍頻繁急性加重的中重度慢阻肺患者，加用羅氟司特可減少其加重頻率和住院次數(shù)，但惡心、腹痛、腹瀉等不良事件發(fā)生率高。目前主要推薦用于C組和D組中經(jīng)充分治療后仍頻繁加重并具有慢性支氣管炎表型的患者。此外，國內(nèi)有研究證實羅氟司特治療能顯著改善亞裔重度至極重度的慢阻肺患者的肺功能，并具有很好的耐受性，可為亞裔慢阻肺患者治療提供選擇［19］。

4.3 大環(huán)內(nèi)酯類藥物 現(xiàn)有的研究已經(jīng)證實大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用。近年來已有多個隨機對照臨床研究發(fā)現(xiàn)，長期小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療可以減輕慢阻肺患者的急性加重。Albert等［20］觀察使用阿奇霉素0.25 g/d對慢阻肺的影響，其中對照組572例、阿奇霉素組570例，阿奇霉素組1年里出現(xiàn)的急性加重次數(shù)降低了27%（阿奇霉素為1.48次，對照組為1.83次），阿奇霉素組生活質(zhì)量有所提高（SGT問卷），兩組在死亡率方面并沒有差異［20］。美國胸科醫(yī)師學會和加拿大胸科學會指南對于在過去一年里有1次以上中、重度的急性加重的中-重度COPD患者建議長期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物［21］。

4.4 N-乙酰半胱氨酸 氧化應(yīng)激是導(dǎo)致COPD異常炎癥產(chǎn)生和進展的主要原因之一，N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化和抗炎作用，Zheng等［22］將1 006例中到重度慢阻肺患者隨機分為N-乙酰半胱氨酸治療組（504例）和安慰劑組者（502例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)N-乙酰半胱氨酸治療組急性加重頻率較安慰劑組減少（1.16次VS1.49次，P=0.0011），認為每日2次長期應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸600 mg對中重度慢阻肺患者可以預(yù)防其病情急性加重。Tse等［23］的研究進一步證實了大劑量N-乙酰半胱氨酸對于急性加重高風險的中國COPD患者，可以減輕急性加重頻率并可以延長首次加重時間，而低風險患者沒有獲益。這些研究表明，對于中重度華裔慢阻肺患者，可加用N-乙酰半胱氨酸預(yù)防急性加重。

5 結(jié) 語

近年來隨著對慢阻肺認識的深入，我們對慢阻肺的治療有了極大的改進，從原來簡單的分級、統(tǒng)一治療到現(xiàn)在的風險分層、個體化治療都顯示出巨大的進步，但慢阻肺的治療仍存在諸多問題。現(xiàn)有的治療僅可以改善慢阻肺患者的癥狀和緩解急性加重，慢阻肺患者不同藥物治療方案的臨床獲益仍然比較有限，并且在延緩肺功能下降和降低死亡率方面效果一直不理想。這在某一程度上反映了肺氣腫和小氣道形態(tài)異常不可逆性以及慢阻肺患者炎癥機制的復(fù)雜性。比如多種復(fù)雜的炎癥機制參與慢阻肺的進展是糖皮質(zhì)激素效果差的主要原因。由于慢性阻塞性肺疾病的人群在形態(tài)學改變和生物學特征顯著的異質(zhì)性，不同患者對藥物治療的敏感性將有所不同。因此，基于患者病理生理學改變特征的個體化治療是可行的，并且發(fā)展新的治療方法針對特定機制亞組的患者可能是一個有效的策略。此外，我們需要采取一種有益的風險方法治療，而不是一個純粹的療效為基礎(chǔ)的推理治療。這些問題都有待于我們進一步去研究證實。