慢性阻塞性肺疾病合并2型糖尿病肺功能改變的研究進(jìn)展

劉麗君 陳燕

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,長沙410000

COPD 是一種以持續(xù)氣流受限為特征的呼吸系統(tǒng)常見疾病,在世界范圍內(nèi)其發(fā)病率和病死率均很高,且呈上升趨勢,到2020年將成為人類當(dāng)前疾病死亡原因的第三位[1-2]。COPD 是一種氣流受限不完全可逆,呈進(jìn)行性加重的肺部疾病,COPD 患者肺功能隨著疾病的進(jìn)展而進(jìn)行性減退,這可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,COPD 不僅累及肺部,還可合并全身性疾病,包括體質(zhì)量下降、骨質(zhì)疏松、骨骼肌萎縮、心血管疾病、內(nèi)分泌紊亂、糖尿病等[3]。糖尿病作為一種以血糖升高為主要特征的慢性代謝性疾病,其可引起人體心腦血管、視網(wǎng)膜、腎臟及神經(jīng)的慢性損害及功能障礙[4]。近年來有研究表明糖尿病可影響COPD 的進(jìn)展和預(yù)后,這可能與高血糖可增加肺部的炎癥或細(xì)菌感染的易感性有關(guān),也與糖尿病會(huì)引起肺臟微血管病變有關(guān)。相反,COPD 可增加糖尿病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn),這可能與COPD治療過程中使用大劑量糖皮質(zhì)激素的副作用有關(guān)[5]。COPD 和糖尿病均是發(fā)病率較高的疾病,兩者之間具有一定的相關(guān)性,COPD 可增加糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),糖尿病也可影響COPD 的預(yù)后。本文擬從COPD 合并糖尿病患者肺功能改變等影響因素方面作一綜述。

1 COPD患者肺功能改變

COPD 主要特征是氣流受限進(jìn)行性發(fā)展和不完全可逆為特征的疾病狀態(tài),其原因是肺實(shí)質(zhì)的破壞和小氣道的病變。由于分泌物導(dǎo)致的氣道阻塞或狹窄以及小氣道的萎縮、塌陷,均會(huì)影響肺的通氣功能,即表現(xiàn)為第1秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in one second,FEV1)、FEV1/FVC的降低[6]。另外,隨著氣流受限進(jìn)行性加重,氣流阻力的不斷增加,肺的彈性回縮力也顯著增加,這就會(huì)出現(xiàn)限制性通氣功能障礙,當(dāng)與阻塞性通氣功能障礙并存時(shí)即為混合性通氣功能障礙[7]。陳燕等[8]研究發(fā)現(xiàn)患者殘氣容積/肺總量比值 (residual volume/total lung capacity,RV/TLC)＞40%,則提示存在阻塞性通氣功能障礙及肺氣腫。另外,COPD 患者血管炎導(dǎo)致的血流量減少和小氣道萎縮坍陷導(dǎo)致的肺泡通氣量減少,均可造成患者通氣/血流比例失調(diào),同時(shí)由于COPD 患者的肺血管病理改變以血管壁增厚為主要特征,隨著病情發(fā)展惡化,肺毛細(xì)血管不斷減少,再加上肺毛細(xì)血管床破壞及彌散面積的減少,這些均會(huì)引起患者通氣/血流比例失調(diào)[9-10]。因此,COPD 患者常合并有彌散功能障礙。

2 糖尿病患者肺功能改變

近年來,國內(nèi)、外學(xué)者對(duì)糖尿病和肺功能的相關(guān)性進(jìn)行了較多的臨床研究和相關(guān)試驗(yàn),大多數(shù)研究認(rèn)為糖尿病患者存在肺功能的慢性損害,這種損害持續(xù)存在于糖尿病發(fā)病的整個(gè)過程中,主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙、彌散功能異常和小氣道功能的改變[11-12]。

2.1 糖尿病患者肺通氣功能的變化 糖尿病患者可能存在肺通氣功能的障礙,這可能與糖尿病常合并自主神經(jīng)病變,從而導(dǎo)致氣管舒張性失調(diào),肺順應(yīng)性下降有關(guān),但由于被研究個(gè)體的樣本量、種族、生活習(xí)慣及研究方法等各方面的差異,其研究結(jié)果有所不同。Kapoor等[13]研究顯示糖尿病患者肺活量 (vital capacity,VC)、FEV1、FEV1/FVC、FVC均較健康組明顯下降,這表明糖尿病患者存在阻塞性通氣功能障礙。同時(shí),Shah等[14]通過對(duì)比分析60例2型糖尿病患者與健康患者的肺功能發(fā)現(xiàn),糖尿病患者的FVC、FEV1、VC、最大呼氣流量 (peak expiratory flow,PEF)與健康者相比各指標(biāo)均有所下降。Mc Keever等[15]研究表明隨著糖尿病患者血糖的升高,其FVC 和FEV1均有所下降,糖尿病患者FEV1實(shí)測值相比非糖尿病患者平均降低119.1 ml。而楊丹榕等[16]對(duì)298例糖尿病患者肺功能研究發(fā)現(xiàn),其肺通氣功能和彌散功能均低于對(duì)照組,但兩組在肺通氣功能指標(biāo)方面的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)Shafiee等[17]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的FEV1/FVC 較對(duì)照組健康人偏高,兩組比較差異也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Pande和Chutani[18]對(duì)100例2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn),在糖尿病持續(xù)發(fā)病期間,其FVC,FEV1,FEV1%pred的下降沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這提示糖尿病是否對(duì)阻塞性通氣功能障礙有影響存在一定的爭議。但目前關(guān)于糖尿病影響限制性通氣功能障礙的研究較多,且研究結(jié)果較一致。國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)與健康組比較,糖尿病患者的肺通氣功能指標(biāo)FVC和VC較FEV1差異更為顯著,這提示其肺通氣功能障礙以限制性為主[19]。Davis等[20]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者FVC、VC、PEF與對(duì)照組比較各指標(biāo)均有下降,尤其是FVC 下降最為明顯。同時(shí)佘麗燕等[21]對(duì)200例糖尿病患者肺功能研究發(fā)現(xiàn),其與健康對(duì)照組差異最顯著的肺功能指標(biāo)是FVC。Anand等[22]通過橫斷面研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者和健康對(duì)照組在FVC、FEV1和PEFR 方面比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但在FVC/FEV1上比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述,可考慮把FVC作為監(jiān)測糖尿病患者肺功能變化最敏感的指標(biāo)。

2.2 糖尿病患者肺彌散功能的變化 一般認(rèn)為糖尿病患者存在肺彌散功能障礙。具體表現(xiàn)為糖尿病患者肺一氧化碳彌散量/肺泡通氣量 (diffusing capacity of carbon monoxide/alveolar ventilation,DLCO/VA)和DLCO 較正常值下降,可能由于機(jī)體的高血糖會(huì)引起肺泡表面活性物質(zhì)的合成及分泌障礙,從而使肺泡塌陷,引起肺氣體交換面積減小,進(jìn)而加重肺彌散功能障礙。鄒懷宇等[23]對(duì)52例2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn),糖尿病患者的DLCO 較健康對(duì)照組明顯降低。Anandhalakshmi等[24]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者DLCO、DLCO/VA 也均較健康人明顯下降。還有研究報(bào)道伴有腎臟病變、視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥的糖尿病患者與無并發(fā)癥的糖尿病患者相比,DLCO 明顯下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[25-26]。因此,國內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)為糖尿病可致肺彌散功能的下降。

2.3 糖尿病患者小氣道功能的變化 關(guān)于糖尿病患者小氣道功能變化的研究較少且結(jié)論不一致,這有待于更大樣本量和更多地區(qū)的大數(shù)據(jù)研究探討。Ji等[27]對(duì)100例2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn),其不僅存在限制性通氣功能障礙,還存在小氣道功能的減退。Uz-Zaman等[28]通過對(duì)60例糖尿病患者肺功能研究發(fā)現(xiàn),糖尿病組呼氣峰流量 (peak expiratory flow rate,PEFR)和用力呼氣中期流速 (forced expiratory flow,FEF25%～75%)均低于對(duì)照組 (P＜0.01),這提示糖尿病患者存在小氣道阻塞。還有研究顯示糖尿病患者用力呼出氣量25%肺活量的最大呼氣中期流量(maximal mid-expiratory flow,MMEF25%)和用力呼出氣50%肺活量的最大呼氣中期流量 (MMEF50%)均明顯低于健康對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這表明糖尿病患者的小氣道有阻塞[29]。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)糖尿病患者FEF25%～75%和FEV1/FVC降低差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這表明糖尿病對(duì)小氣道沒有太大的影響[30-31]。

3 COPD合并糖尿病患者肺功能改變

3.1 COPD 合并糖尿病患者肺功能變化情況 COPD 被認(rèn)為是一種累及肺實(shí)質(zhì)、氣道及肺血管的慢性炎癥反應(yīng)疾病,而糖尿病是COPD 的常見合并癥,Mannino 等[32]研究發(fā)現(xiàn),COPD 患者較正常人群更易患糖尿病,相對(duì)危險(xiǎn)系數(shù)為1.5～1.8。糖尿病是一種慢性代謝性疾病,它的主要特征是血糖升高,長期的物質(zhì)代謝紊亂可引起多個(gè)系統(tǒng)損害,如神經(jīng)病變、腎臟病變、心血管功能失調(diào)和視網(wǎng)膜病變是糖尿病常見的并發(fā)癥,糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的基本病理是微血管病變,當(dāng)然肺臟也是一個(gè)微血管非常豐富的器官。有研究發(fā)現(xiàn),COPD 患者合并糖尿病后,將使COPD 患者預(yù)后更差,增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[33]。同時(shí),Yeh等[34]通過橫斷面和前瞻性研究對(duì)糖尿病患者和非糖尿病患者肺功能進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),糖尿病組患者FEV1和FVC的預(yù)計(jì)值均較非糖尿病組患者明顯降低,而在前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的VC比非糖尿病患者下降更快。國內(nèi)關(guān)于COPD 合并糖尿病患者肺功能的研究也較多。彭惠麗[31]研究發(fā)現(xiàn)COPD 合并糖尿病組患者FVC較單純COPD 患者低,當(dāng)COPD 和2型糖尿病同時(shí)存在時(shí),由于兩種疾病的相互作用及影響,可能產(chǎn)生1+1＞2的協(xié)同作用,進(jìn)而導(dǎo)致肺功能的進(jìn)一步下降。艾登古麗·巴合達(dá)提汗等[35]對(duì)76例COPD 合并糖尿病患者進(jìn)行研究,結(jié)果顯示COPD 合并糖尿病組患者VC、FVC、FEV1、DLCO 以及 DLCO/VA 均低于單純COPD 組 (P＜0.05),提示血糖水平控制欠佳,肺功能受損嚴(yán)重。徐鍵等[36]通過對(duì)單純COPD 組,COPD 合并糖尿病無并發(fā)癥組及COPD 合并糖尿病有并發(fā)癥組患者進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,合并糖尿病有并發(fā)癥組DLCO、DLCO/VA 低于合并糖尿病無并發(fā)癥組及單純COPD 組患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05),認(rèn)為COPD 合并糖尿病患者存在彌散功能障礙。

3.2 COPD 合并糖尿病患者肺功能變化的影響因素COPD 被認(rèn)為是一種慢性炎癥反應(yīng),目前大多研究認(rèn)為吸煙會(huì)導(dǎo)致氣道慢性炎癥的形成,即吸煙可引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡、激活炎性細(xì)胞釋放多種炎性因子及啟動(dòng)肺部氧化應(yīng)激機(jī)制,導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)的破壞;引起肺實(shí)質(zhì)破壞和細(xì)支氣管纖維化,進(jìn)而引起肺部炎癥及肺氣腫,促進(jìn)COPD 的發(fā)生[37]。同時(shí),有研究發(fā)現(xiàn)吸煙可通過損害胰島素B細(xì)胞降低胰島素清除率和降低胰島素受體敏感性等多種機(jī)制增加糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)[38]。Walter等[39]研究發(fā)現(xiàn),吸煙人群的FEV1隨著血糖升高而降低,血糖最高水平患者和最低水平患者的FEV1平均下降98 ml,且FVC 和患者血糖水平亦呈負(fù)相關(guān),同時(shí),血糖越高的患者,其FEV1/FVC越低,這說明糖尿病與肺阻塞性功能障礙有關(guān)。也表明在吸煙人群中肺功能下降與高血糖有明確相關(guān)性,證明糖尿病可能會(huì)增加吸煙對(duì)肺部的不良影響,這為COPD 和糖尿病的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)性提供了線索。有研究發(fā)現(xiàn),對(duì)比分析COPD 合并糖尿病病程10年以上患者、單純COPD 患者及COPD 合并糖尿病10年以下患者的肺功能相關(guān)指標(biāo),結(jié)果顯示COPD 合并糖尿病10年以上患者DLCO/VA、DLCO、VC%、血氧飽和度顯著低于單純COPD 患者和合并糖尿病10年以下的患者,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05),這提示COPD 合并糖尿病患者肺功能的改變與糖尿病病程有關(guān)[40]。Walter等[39]也研究認(rèn)為糖尿病患者肺功能可能隨著糖尿病病程的進(jìn)展逐漸下降,因此積極控制血糖在一定程度上可能會(huì)減緩肺功能的惡化。一般來說,2型糖尿病患者存在細(xì)胞免疫缺陷,可使機(jī)體免疫功能下降,進(jìn)而可誘發(fā)COPD 的發(fā)生,當(dāng)COPD 合并2型糖尿病后細(xì)胞免疫功能低下和失調(diào)更為明顯,影響免疫球蛋白,包括補(bǔ)體水平下降和特異性抗體產(chǎn)生減少,這會(huì)進(jìn)一步加快COPD 的病程,加速COPD 患者肺功能的惡化,因此增強(qiáng)患者免疫功能也可能會(huì)延緩COPD 的發(fā)展和肺功能的惡化[41-43]。Kim 等[44]將61例COPD 合并糖尿病患者依據(jù)是否口服胰島素增敏劑將其分為兩組,對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)口服胰島素增敏劑組患者的FVC較未口服胰島素增敏劑組患者的改善更為顯著 (P＜0.05),這提示對(duì)于COPD 合并糖尿病患者應(yīng)使用胰島素增敏劑控制血糖。眾說周知,遺傳因素是COPD 和2型糖尿病發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一,現(xiàn)在普遍認(rèn)為α1抗胰蛋白酶遺傳缺陷可導(dǎo)致COPD 的發(fā)生,并使COPD 患病風(fēng)險(xiǎn)提高50 倍,同時(shí),有研究發(fā)現(xiàn)ADAM19(rsl422795)可能參與了COPD 的發(fā)病,該基因與FEV1/FVC明顯相關(guān)。另外,有研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子7-類似2基因變異體參與了2型糖尿病的發(fā)病[45-47]。這表明遺傳因素均參與了COPD 和2型糖尿病的發(fā)病,至于是否存在引起兩種疾病發(fā)病的共同遺傳基因,還有待進(jìn)一步研究和證實(shí)。

綜上所述,COPD 合并糖尿病患者肺功能改變呈現(xiàn)多樣化和復(fù)雜性,因此臨床醫(yī)護(hù)人員應(yīng)重視COPD合并糖尿病患者的血糖和肺功能監(jiān)測,積極控制血糖,及時(shí)干預(yù)相關(guān)危險(xiǎn)因素,是延緩COPD 患者肺功能進(jìn)一步惡化,提高其生活質(zhì)量的重要措施。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突