阻塞性睡眠呼吸暫停對(duì)嗅覺(jué)功能影響機(jī)制的研究進(jìn)展

李方方 李東 岳紅梅

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 730000；2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科 730000

阻塞性睡眠呼吸暫停 (obstructive sleep apnea,OSA)的特征是呼吸停止 (呼吸暫停)或睡眠期間氣流減少 (呼吸不足)、重度打鼾和白天嗜睡[1]。全世界約2%～4%的成年人受到OSA 影響,這些影響包括心腦血管疾病病死率和發(fā)病率的增加[2-3],還包括OSA 對(duì)神經(jīng)認(rèn)知和心理問(wèn)題的影響：如記憶力和學(xué)習(xí)能力、注意力、執(zhí)行功能和抑郁癥等[4-5]。

嗅覺(jué)是五種感官中的一種,在日常生活中起著至關(guān)重要的作用。它不僅可以幫助我們規(guī)避危險(xiǎn)[6-7],還影響人際關(guān)系和生活質(zhì)量[8-9]。食物攝入受到個(gè)體嗅覺(jué)和味覺(jué)功能的顯著影響,它的紊亂可能導(dǎo)致體質(zhì)量減輕,但也會(huì)導(dǎo)致體重增加,這在OSA 患者中尤為不利。嗅覺(jué)感覺(jué)系統(tǒng)包括有嗅區(qū)黏膜神經(jīng)上皮、嗅球和嗅皮層。嗅區(qū)黏膜神經(jīng)上皮主要包括6種細(xì)胞類型：雙極感覺(jué)受體細(xì)胞、支持細(xì)胞、微絨毛細(xì)胞、Bowman腺和導(dǎo)管細(xì)胞、球形基底細(xì)胞和水平基底細(xì)胞。嗅區(qū)黏膜神經(jīng)上皮可以將氣味分子接收到嗅區(qū)黏液中,經(jīng)過(guò)彌散或經(jīng)過(guò)氣味結(jié)合因子主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到嗅受體。位于篩板上方的嗅受體-嗅球是嗅覺(jué)中樞系統(tǒng)的第一級(jí)接受站,可以將嗅覺(jué)神經(jīng)上皮接收到的嗅素信息進(jìn)行處理后傳到嗅皮層。嗅覺(jué)中樞皮層又分為初級(jí)嗅皮質(zhì) (包括前嗅核、梨狀皮質(zhì)、嗅結(jié)節(jié)、內(nèi)嗅區(qū)、杏仁核周皮質(zhì)區(qū)和皮質(zhì)內(nèi)側(cè)杏仁核區(qū))和次級(jí)嗅皮質(zhì) (包括杏仁核、下丘腦、眶額皮質(zhì)、丘腦背內(nèi)側(cè)核、海馬)。主要由僧帽細(xì)胞和叢狀細(xì)胞軸突形成的嗅束往返于嗅受體-嗅球與初級(jí)嗅皮質(zhì)之間,可幫助人體主觀識(shí)別氣味。而次級(jí)嗅皮質(zhì)-眶額皮質(zhì)、島葉皮質(zhì)、丘腦背內(nèi)側(cè)核等可以整合嗅覺(jué)沖動(dòng)與味覺(jué)、內(nèi)臟感覺(jué)甚至視覺(jué)和一般軀體感覺(jué),使人體做出不同的反應(yīng)[10]。對(duì)嗅覺(jué)的測(cè)定一般采用氣味閾值、氣味識(shí)別和氣味辨別等參數(shù)進(jìn)行。國(guó)內(nèi)外多篇文獻(xiàn)報(bào)道OSA 對(duì)嗅覺(jué)功能產(chǎn)生影響[11-15],但OSA 對(duì)嗅覺(jué)障礙的影響機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為可能有以下機(jī)制。

1 OSA對(duì)嗅覺(jué)影響可能與鼻腔結(jié)構(gòu)有關(guān)

OSA 患者睡眠時(shí)會(huì)存在不同程度的上氣道阻塞,每個(gè)患者的氣道阻塞部位可能位于鼻腔、口咽腔、舌咽等一個(gè)或多個(gè)平面,如前所述,嗅區(qū)黏膜神經(jīng)上皮可以將氣味分子接收到嗅區(qū)黏液中,經(jīng)過(guò)彌散或經(jīng)過(guò)氣味結(jié)合因子主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)到嗅受體,此后經(jīng)一系列傳導(dǎo)產(chǎn)生嗅覺(jué)。而鼻腔的異常解剖結(jié)構(gòu)可能通過(guò)改變氣流來(lái)破壞這一過(guò)程,從而影響嗅覺(jué)感知和功能。北京安貞醫(yī)院采用聲學(xué)鼻測(cè)量法 (聲學(xué)鼻測(cè)量法是一種快速、無(wú)痛、無(wú)創(chuàng)的方法,可用于評(píng)估鼻塞的程度,評(píng)估鼻腔幾何形狀,監(jiān)測(cè)鼻腔疾病,區(qū)分由黏膜肥大引起的阻塞)和棒狀氣味測(cè)試,對(duì)76例OSA 患者進(jìn)行了嗅覺(jué)和鼻腔結(jié)構(gòu)測(cè)量,結(jié)果發(fā)現(xiàn)鼻子的最小橫截面積與棒狀氣味測(cè)試綜合評(píng)分顯著相關(guān) (r=0.434,P＜0.001),表明鼻腔結(jié)構(gòu)可能通過(guò)改變鼻腔氣流影響嗅覺(jué)功能[16]。同時(shí)有關(guān)鼻腔氣流模擬研究也發(fā)現(xiàn),氣流形式的形成會(huì)影響氣味[17]。OSA 患者鼻腔氣流可以從層流形式改變?yōu)闇u流形式,渦流可以增加接觸面積,而氣味分子是通過(guò)氣流傳到嗅覺(jué)上皮,鼻腔氣流方式改變可以導(dǎo)致到達(dá)鼻嗅區(qū)的氣味分子減少甚至無(wú)法到達(dá)鼻腔嗅區(qū)黏膜：相應(yīng)的,到達(dá)嗅區(qū)的嗅素氣味分子減少,氣味濃度降低,造成嗅覺(jué)減退[16]。鼻結(jié)構(gòu)可能是影響嗅覺(jué)的重要因素,需要進(jìn)一步的研究來(lái)解釋這種復(fù)雜的生理學(xué)。

2 OSA通過(guò)改變認(rèn)知功能影響嗅覺(jué)

OSA 可對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。睡眠片段化和睡眠剝奪及過(guò)度白天嗜睡,已被作為OSA 影響認(rèn)知障礙的機(jī)制[17]。一些研究發(fā)現(xiàn)睡眠片段化、睡眠剝奪、過(guò)度白天嗜睡患者可導(dǎo)致前額葉和后頂葉皮層以及丘腦中的活動(dòng)減少[18]。這些功能性改變可能與結(jié)構(gòu)組織損傷和不同腦組織區(qū)室和神經(jīng)結(jié)構(gòu)中發(fā)生的代謝應(yīng)激有關(guān)。間歇性缺氧和睡眠片段化可以獨(dú)立地導(dǎo)致海馬和前額葉皮層的神經(jīng)元丟失,這些區(qū)域與記憶過(guò)程和執(zhí)行功能密切相關(guān)[19-20]。之前的研究表明,個(gè)人的認(rèn)知表現(xiàn)對(duì)嗅覺(jué)功能產(chǎn)生重大影響,在執(zhí)行功能方面表現(xiàn)良好的個(gè)體也能正確區(qū)分和識(shí)別更多氣味[21-22]。因此,導(dǎo)致OSA 患者認(rèn)知功能障礙的因素也導(dǎo)致這些患者的嗅覺(jué)功能障礙。

3 OSA對(duì)嗅覺(jué)的影響可能與中樞膽堿能功能障礙有關(guān)

嗅覺(jué)損傷被認(rèn)為與阿爾茨海默病患者以及帕金森病和認(rèn)知障礙患者的中樞膽堿能功能障礙有關(guān)[23-24]。經(jīng)顱磁刺激方案可以揭示和評(píng)估關(guān)于人腦中一些膽堿能回路的功能信息,該技術(shù)依賴于運(yùn)動(dòng)皮層的短潛伏期傳入抑制 (short latency afferent inhibition,SAI)[25]。已有研究證實(shí),OSA患者的平均SAI顯著降低,同時(shí)也表現(xiàn)出認(rèn)知障礙[26]。這表明OSA 患者中的認(rèn)知缺陷可能或至少部分繼發(fā)于膽堿能神經(jīng)傳遞的改變,這種改變可能是由夜間低氧血癥引起的。Versace等[13]的研究結(jié)果顯示OSA 患者的SAI顯著降低,這是OSA 和嗅覺(jué)功能障礙患者膽堿能神經(jīng)功能障礙的推定標(biāo)志物?；镜男嵊X(jué)感知對(duì)于正常的嗅覺(jué)功能是不夠的,也需要記憶,即嗅覺(jué)記憶[13]。另一方面,一些動(dòng)物研究也支持膽堿能系統(tǒng)參與嗅覺(jué)加工。例如,正常膽堿能功能的破壞會(huì)改變氣味記憶,包括習(xí)慣、熟悉的氣味,基于氣味的社會(huì)認(rèn)知[27]和氣味的短期記憶[28],并使氣味識(shí)別變得復(fù)雜[29-30]。此外,可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿可增強(qiáng)大鼠極端相似氣味之間的區(qū)別[31]。毒蕈堿受體拮抗劑——東莨菪堿影響嗅覺(jué)感知學(xué)習(xí)[32],在海馬結(jié)構(gòu)和前肢皮質(zhì)中注射東莨菪堿的大鼠表現(xiàn)出對(duì)社會(huì)傳播食物偏好的記憶受損[33]。值得注意的是,乙酰膽堿抑制劑藥物多奈哌齊可改善阿爾茨海默病患者的氣味識(shí)別,從而提示神經(jīng)退行性過(guò)程中嗅覺(jué)加工的膽堿能成分[34]。故我們推測(cè)嗅覺(jué)損傷可能與中樞膽堿能功能障礙有關(guān)。

OSA 對(duì)嗅覺(jué)功能的影響機(jī)制尚不明確,目前的研究多認(rèn)為嗅覺(jué)功能減退與鼻腔結(jié)構(gòu)、認(rèn)知功能障礙及膽堿能功能障礙有關(guān),需要進(jìn)一步的研究來(lái)了解上述研究結(jié)果的確切病理生理學(xué),OSA 對(duì)嗅覺(jué)功能的影響及治療可能是未來(lái)研究的主題。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突