磁共振彈性成像技術(shù)在腫瘤中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

袁杰 詹松華

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院放射科 201203

人體組織的硬度或者彈性很大程度上取決于組織的分子構(gòu)成以及這些分子構(gòu)成在微觀和宏觀上的組織形式，是組織物理性質(zhì)中一種重要的機(jī)械力學(xué)參數(shù)，與其生物學(xué)特性緊密相關(guān)[1]。腫瘤組織尤其是惡性腫瘤組織中常存在大量的細(xì)胞外基質(zhì)，質(zhì)地硬度明顯高于周圍正常組織。了解腫瘤組織的硬度對于腫瘤組織局部浸潤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、放化療抵抗以及手術(shù)方式的選擇具有重要的作用[2]。

彈性成像，又稱為“影像觸診”，最早在1991年由Ophir等[3]提出，可反映組織的硬度。彈性成像首先被用于超聲方面，但是超聲彈性成像由于主觀影響較大、無統(tǒng)一的操作規(guī)范等對檢測組織彈性程度的評估準(zhǔn)確性欠佳。磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）作為評估軟組織硬度的成像技術(shù)于1995年產(chǎn)生[4]，因其具有安全、可行、無創(chuàng)等特點，目前已經(jīng)被用于乳腺、前列腺、腦、肝臟、胰腺等腫瘤的研究。

1 MRE原理

MRE是通過外部激發(fā)裝置對興趣組織施加連續(xù)、動態(tài)的剪切波，剪切波在興趣組織內(nèi)傳播產(chǎn)生振幅，引起組織微小位移和形變，然后通過MRI脈沖序列對組織質(zhì)點位移進(jìn)行成像，得到相位圖和波形圖。應(yīng)用彈性成像處理軟件將波形圖生成全幅、全定量的彩色編碼彈性圖，通過勾畫ROI得到定量彈性值，從而定量分析興趣組織。因此MRE的完成需要具備：能產(chǎn)生特定頻率及連續(xù)剪切波的外部激發(fā)裝置、與剪切波變化同步的相位位移成像序列、獲得剪切波產(chǎn)生位移變化的磁共振圖像、計算組織彈性的反演擬合算法、彈性圖像分析系統(tǒng)。

外部激發(fā)裝置多采用電磁裝置，由波形發(fā)射器產(chǎn)生低頻正弦信號，經(jīng)放大器放大后驅(qū)動激發(fā)器產(chǎn)生震蕩，將后者耦合于體表，使得剪切波在興趣組織中傳播引起組織周期性微小位移。MRE脈沖序列以梯度回波序列為基礎(chǔ)，在X、Y或Z軸上施加運(yùn)動敏感梯度（motion sensitiziong gradient，MSG）序列。MSG與剪切波頻率保持同步，通常為50～1000 Hz。MSG的方向與質(zhì)點運(yùn)動方向平行，與波的傳播方向垂直。當(dāng)施加MSG時，剪切波傳播導(dǎo)致質(zhì)子自旋周期性移動，使得接收信號產(chǎn)生周期性相位位移，反映在相位圖上，通過反演擬合算法獲得組織MRI彈性圖。剪切波的傳播速度和波長取決于組織硬度，兩者呈正相關(guān)，通過把剪切波速度與彈性模量關(guān)聯(lián)，即可量化組織的剪切硬度，從而評估臟器或腫瘤的硬度，反映組織生物力學(xué)特性。與超聲彈性成像相比，MRE具有無創(chuàng)、重復(fù)性高、檢測結(jié)果穩(wěn)定、對操作者依賴性小、可提供腫瘤全貌等優(yōu)勢，將成為一種前景更廣闊的診斷新方法[5]。

2 MRE的應(yīng)用

細(xì)胞力學(xué)實驗研究發(fā)現(xiàn)正常人體細(xì)胞的彈性值為 0.75（正常乳腺細(xì)胞）～90（白細(xì)胞）kPa[6]，腫瘤細(xì)胞的彈性值為0.05～3.00 kPa[7]，因此腫瘤細(xì)胞的彈性值明顯低于人體正常細(xì)胞。但實際上腫瘤組織的硬度明顯高于正常組織。腫瘤組織中腫瘤細(xì)胞僅占不到1/2，脈管及細(xì)胞外間質(zhì)是腫瘤的主要組成成分，因此作為腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞外基質(zhì)決定了腫瘤的硬度，其中包括膠原纖維沉積、細(xì)胞密度增加、灌注異常、脈管系統(tǒng)改變、組織滲透壓升高等。細(xì)胞外基質(zhì)與腫瘤的分級和治療密切相關(guān)，因此應(yīng)用MRE評估腫瘤硬度具有重要的臨床價值。

2.1 乳腺

乳腺M(fèi)RE成像需要低頻發(fā)射，頻率一般為40～100 Hz。對健康志愿者的MRE研究發(fā)現(xiàn)，腺體組織硬度明顯高于脂肪組織，在月經(jīng)周期第5天時乳腺纖維腺體組織的彈性值最低，在第11～23天時最高[8]。

對人在體的乳腺癌MRE研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌組織的硬度是正常纖維腺體組織的4倍[9]。該研究采用100 Hz剪切波測定了6名健康志愿者的乳腺組織以及5例浸潤性導(dǎo)管癌和1例浸潤性小葉癌患者腫瘤組織的硬度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，健康志愿者纖維腺體組織彈性值較脂肪組織高，分別是7.5 kPa和3.3 kPa，而腫瘤組織的平均彈性值為33 kPa，腫瘤組織周圍的脂肪組織彈性值高于正常乳腺組織。Lorenzen等[10]研究發(fā)現(xiàn)，正常乳腺組織的彈性值最低，實質(zhì)部分彈性值中位數(shù)為2.5 kPa，乳腺脂肪組織彈性值中位數(shù)為1.7 kPa，良性腫瘤組織彈性值輕度增高，中位數(shù)為7.0 kPa，惡性腫瘤組織彈性值最高，中位數(shù)為15.9 kPa。因此，乳腺癌腫瘤組織彈性值顯著高于腫瘤周圍正常組織、良性腫瘤和正常乳腺組織。

MRE可以明顯提高M(jìn)RI診斷乳腺癌的特異度。Balleyguier等[11]對43例乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)評分3分及以上的乳腺腫瘤患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，MRE對乳腺癌診斷的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為79%、90%、96%和56%。但由于良惡性腫瘤彈性值有重疊，因此單純的MRI并不能提供一個非常精確的診斷，需要結(jié)合常規(guī)MRI形態(tài)學(xué)改變、信號強(qiáng)度數(shù)據(jù)和磁共振動態(tài)增強(qiáng)參數(shù)綜合評估。

2.2 前列腺

剪切波激發(fā)裝置是MRE成像技術(shù)的關(guān)鍵，尤其是在非體表組織中。為了能夠產(chǎn)生適合前列腺M(fèi)RE的合理頻率的剪切波，研究人員設(shè)計了多種激發(fā)裝置，其中包括經(jīng)尿道激發(fā)裝置、經(jīng)直腸激發(fā)裝置和經(jīng)會陰激發(fā)裝置。Chopra等[12]設(shè)計了經(jīng)尿道的激發(fā)裝置，體模和犬實驗可以在整個前列腺中觀察到均勻一致的剪切波，具有很好的重復(fù)性；本研究證明了經(jīng)尿道激發(fā)裝置在MRE應(yīng)用中的可行性，但由于其具有侵入性，限制了該裝置的臨床應(yīng)用。Arani等[13]對志愿者進(jìn)行了經(jīng)直腸剪切波激發(fā)裝置的研究，實現(xiàn)了剪切波在整個前列腺的均勻傳播，且志愿者對振動的耐受性良好，這項研究的結(jié)果證明了使用經(jīng)直腸線圈進(jìn)行前列腺M(fèi)RE的可行性。Sahebjavaher等[14]在體模和健康志愿者中進(jìn)行經(jīng)會陰機(jī)械激發(fā)裝置的研究發(fā)現(xiàn)，其可以顯示0.5 mm病變，該試驗還在健康志愿者中進(jìn)行了前列腺平均彈性值的測量，且具有較好的重復(fù)性。研究證明了使用無創(chuàng)技術(shù)對前列腺M(fèi)RE進(jìn)行在體測量的可行性。

Li等[15]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌的平均彈性值（6.55 kPa）顯著高于良性前列腺炎（1.99 kPa）和正常前列腺組織（2.26 kPa），且前列腺癌彈性值與Gleason 評分呈正相關(guān)（r=0.913）。Sahebjavaher等[16]對11例前列腺癌患者進(jìn)行經(jīng)會陰前列腺M(fèi)RE評估，外周帶和中央帶Gleason評分≥3+3的前列腺癌腫瘤組織平均彈性值與正常組織有顯著差異，診斷靈敏度和特異度分別為63%和68%。目前，MRE已經(jīng)開始應(yīng)用于前列腺癌的診斷、定位和腫瘤分期，前列腺機(jī)械波激發(fā)裝置在技術(shù)方面也取得了很大進(jìn)展。但是MRE在診斷前列腺癌的特異性和重復(fù)性上仍需要進(jìn)一步提高。

2.3 腦

MRE是腦腫瘤應(yīng)用的重要研究領(lǐng)域，具有很好的臨床價值。但是由于顱骨的保護(hù)，如何將剪切波傳導(dǎo)至顱內(nèi)是MRE在顱腦腫瘤中應(yīng)用的關(guān)鍵。目前頭部MRE成像的激發(fā)裝置主要有：氣動墊片驅(qū)動裝置、頭部固定驅(qū)動裝置和牙齒咬合驅(qū)動裝置。Kruse等[17]研究健康志愿者大腦白質(zhì)的平均剪切模量為13.6 kPa，灰質(zhì)平均剪切模量為5.22 kPa，兩者的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但不同年齡之間并不存在顯著差異。

顱內(nèi)腫瘤的硬度對于外科醫(yī)師決定是否手術(shù)以及選擇何種手術(shù)入路具有重要的影響。質(zhì)地軟的腫瘤容易分離，而纖維含量多，質(zhì)地硬的腫瘤往往需要更長時間的手術(shù)操作。Hughes等[18]研究表明MRE對腦膜瘤異質(zhì)性判斷的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為75%、100%、100%和87%；對腫瘤硬度判斷的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為60%、100%、100%和56%。Murphy等[19]對13例腦膜瘤患者術(shù)前行MRE，術(shù)中由神經(jīng)外科醫(yī)師對腫瘤硬度進(jìn)行定性評價。MRE測定的腫瘤硬度與術(shù)中外科醫(yī)師的評估具有顯著相關(guān)性。MRE已經(jīng)被應(yīng)用于評價正常腦組織和腦內(nèi)病變包括局灶性病變、神經(jīng)變性病變，如阿爾茨海默癥、腦積水、多發(fā)性硬化等[17,19-21]。阿爾茨海默癥小鼠模型海馬區(qū)域的平均彈性和黏性分別為 7.01 kPa 和 1.21 kPa，正常對照組為 7.75 kPa和 1.16 kPa。

未來可能會試用MRE進(jìn)行術(shù)前評估，如垂體瘤等，作為垂體常見腫瘤，它的手術(shù)風(fēng)險和術(shù)式選擇與形態(tài)學(xué)和機(jī)械性能有關(guān)。盡管頭顱MRE在數(shù)據(jù)采集和重建方面仍有很大的技術(shù)挑戰(zhàn)，包括擴(kuò)大樣本量、建立診斷參考值、提高圖像分辨率、改進(jìn)圖像重建方法，但其仍具有很大的臨床價值和科研價值。

2.4 肝臟

肝臟是目前MRE應(yīng)用最成熟的臟器，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于正常肝實質(zhì)、肝臟纖維化、局灶性結(jié)節(jié)樣增生和肝癌。MRE可以精確評估肝臟的纖維化程度，無創(chuàng)、安全且經(jīng)濟(jì)[22]。肝纖維化根據(jù)嚴(yán)重程度分為F0、F1、F2、F3、F4五個等級，Yin等[23]研究發(fā)現(xiàn)不同等級肝臟彈性值分別為（3.00±1.12）、（3.11±0.82）、（3.87±1.85）、（4.78±1.89）、（6.52±2.34）kPa。MRE區(qū)分重度肝纖維化的靈敏度和特異度分別為98%和99%，區(qū)分輕度肝纖維化的靈敏度和特異度分別為86%和85%。因此MRE是鑒別肝纖維化分期的有效指標(biāo)，可以對肝纖維化進(jìn)行評估和分期，尤其是在早期肝硬化的檢出方面具有獨特優(yōu)勢。肝硬化患者中肝臟硬度的增加是發(fā)展為肝細(xì)胞癌的重要危險因素[24]。Venkatesh等[25]研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤的平均硬度明顯高于良性腫瘤和正常肝實質(zhì)。惡性腫瘤組織平均彈性值為10.1 kPa，良性腫瘤為 2.7 kPa，正常肝臟組織為 2.3 kPa。5.0 kPa可以作為區(qū)分良惡性腫瘤的參考值，良性腫瘤和正常肝實質(zhì)硬度的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。然而，Motosugi等[26]研究認(rèn)為，肝臟硬度與肝細(xì)胞肝癌之間并沒有明顯關(guān)系。盡管MRE在肝臟纖維化中的應(yīng)用已經(jīng)很成熟，但在肝臟腫瘤方面的應(yīng)用還需要進(jìn)一步研究。

2.5 胰腺

由于胰腺癌早期臨床癥狀不明顯，且胰腺位于腹膜后，位置較深，活檢及剖腹探查風(fēng)險較大，目前影像學(xué)方法診斷胰腺癌的靈敏度不高，使得胰腺癌的早期診斷比較困難。胰腺癌腫瘤細(xì)胞向周圍組織浸潤生長，對鄰近組織產(chǎn)生類損傷修復(fù)的促纖維形成的間質(zhì)反應(yīng)，導(dǎo)致膠原蛋白大量沉積，富含膠原纖維組織，間質(zhì)成分占近90%，硬度較大。因此應(yīng)用MRE進(jìn)行胰腺癌研究具有重要的臨床意義。目前我國研究人員已經(jīng)應(yīng)用低頻三維MRE技術(shù)獲得了滿意的健康志愿者胰腺圖像，同時測量了不同位置的彈性值，為MRE胰腺成像提供了方法基礎(chǔ)[27]。在3個胰腺亞區(qū)域進(jìn)行剪切硬度量化：頭部、體部和尾部。胰腺在40 Hz頻率的剪切波誘導(dǎo)時平均硬度為1.11 kPa，在60 Hz時平均硬度為2.06 kPa[27]。Shi等[28]研究發(fā)現(xiàn)，正常胰腺組織平均硬度為1.21 kPa，胰腺良性腫瘤的硬度中位數(shù)為1.96 kPa，惡性腫瘤中位數(shù)為 2.38 kPa，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。Liu等[29]對30例胰腺炎患者和56 例胰腺癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，60 Hz MRE、40 Hz MRE、增強(qiáng)磁共振、增強(qiáng)磁共振聯(lián)合60 Hz MRE及增強(qiáng)磁共振聯(lián)合40 Hz MRE診斷胰腺癌的準(zhǔn)確率分別70.2%、77.4%、83.3%、75.0%及92.9%。因此，增強(qiáng)磁共振聯(lián)合40 Hz MRE可以明顯提高胰腺癌診斷特異度。綜上，MRE是診斷胰腺良惡性腫瘤的無創(chuàng)、有效的定量分析新方法。

3 結(jié)語

惡性腫瘤機(jī)械性能的改變是MRE診斷腫瘤和進(jìn)行定量分析的基礎(chǔ)。MRE作為一種無創(chuàng)技術(shù)，可以改善惡性腫瘤的診斷，成為腫瘤領(lǐng)域新的研究方法，在反映惡性腫瘤特征、術(shù)式選擇及評估治療方法方面具有巨大潛力。未來的研究需要進(jìn)一步改進(jìn)體外激發(fā)裝置、優(yōu)化MRE采集參數(shù)，提高M(jìn)RE在腫瘤診斷中的特異度和可重復(fù)性。