高度惡性膠質(zhì)瘤治療的研究進展

趙艷紅，徐保鋒，游洪，高妍

吉林大學第一醫(yī)院神經(jīng)血管腫瘤外科，長春 130021

膠質(zhì)瘤是發(fā)生率較高的一種原發(fā)性惡性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，源自神經(jīng)上皮[1]。研究發(fā)現(xiàn)，隨著影像學技術的不斷提升，高度惡性膠質(zhì)瘤的檢出率不斷升高[2]。高度惡性膠質(zhì)瘤好發(fā)于老年人群，手術治療及術后放化療等綜合治療是世界公認的有效治療方法，其中手術治療可以切除膠質(zhì)瘤，而術后放化療可以抑制腫瘤復發(fā)，延長患者的生存時間。然而，手術和放化療在提高高度惡性膠質(zhì)瘤患者生存率方面潛力有限，有必要聯(lián)合新興、高效的治療手段，以改善患者預后。隨著醫(yī)學界對于高度惡性膠質(zhì)瘤發(fā)生機制的研究日趨深入，放化療聯(lián)合基因治療在高度惡性膠質(zhì)瘤治療中的應用日益廣泛，其中酶前體藥物治療、免疫基因治療等方法應用較多，一部分治療方法已經(jīng)成功用于高度惡性膠質(zhì)瘤的臨床治療中。隨著醫(yī)學研究者對高度惡性膠質(zhì)瘤研究的日益深入，放化療聯(lián)合基因治療的療效受到肯定[3]。本文對高度惡性膠質(zhì)瘤治療的研究進展作一綜述。

1 高度惡性膠質(zhì)瘤的手術治療

手術治療是高度惡性膠質(zhì)瘤的首選治療方法，其治療原則是在充分保護患者腦功能的前提下，最大限度地切除腫瘤組織。手術方式是影響高度惡性膠質(zhì)瘤患者術后復發(fā)及生存時間的重要因素。一般情況下，接受全切除手術治療患者的生存時間長于接受次全切除手術的患者，但全切除手術治療往往是針對惡性程度較低的膠質(zhì)瘤患者，高度惡性膠質(zhì)瘤患者往往無法進行全切除手術而采取腫瘤部分切除術，可有效降低患者的顱內(nèi)壓，為后續(xù)放化療減輕腫瘤負荷。

目前，高度惡性膠質(zhì)瘤的組織學分型多依賴于病理學診斷，其對治療方法的選擇具有重要的臨床意義。因此，即使是極難切除的病變，也應經(jīng)手術完成腫瘤活檢，深部腫瘤可經(jīng)立體定向方式取材，盡量多地切除病變組織，為術后繼發(fā)腦水腫和腫瘤生長提供緩沖機會，且有利于病理診斷。神經(jīng)外科立體定向和導航技術是最新發(fā)展的診斷技術，對判斷惡性膠質(zhì)瘤患者手術部位顱腦結(jié)構與腫瘤的關系具有一定的優(yōu)勢[4]，可勾畫出膠質(zhì)瘤的三維輪廓，從而科學地設計骨瓣和開顱切口，并選取最佳入路，提高手術精確度。同時，神經(jīng)外科導航技術多以術前影像學資料作為參考，無法避免術中腦組織移位所致誤差，可在術中運用磁共振成像（MRI）進行實時監(jiān)護，糾正誤差，減少并發(fā)癥，并確定腫瘤是否被徹底清除，是高度惡性膠質(zhì)瘤手術治療的一次飛躍。

2 高度惡性膠質(zhì)瘤的放化療

2.1 放療

放療是一種利用電離輻射作用殺死腫瘤細胞或抑制腫瘤細胞增殖的治療手段，其可緩解高度惡性膠質(zhì)瘤患者的臨床癥狀，延長患者的生存時間，是治療高度惡性膠質(zhì)瘤的重要輔助手段。高度惡性膠質(zhì)瘤患者即使在顯微鏡下接受手術全切除治療，腫瘤周圍組織也會殘存腫瘤細胞，因此術后需輔以放療，殺滅腫瘤細胞。外照射為放療的常規(guī)方法，高度惡性膠質(zhì)瘤患者每日可接受2 Gy左右的照射劑量，每周5次，療程為5～6周，總劑量不可超過60 Gy?，F(xiàn)階段臨床醫(yī)師可利用立體定向照射技術治療高度惡性膠質(zhì)瘤，對于照射野予以計算機調(diào)控，保證照射野的三維形狀與病變吻合，從而進行三維適形放療，多野照射技術可保護腫瘤周圍組織，提高照射劑量，最大限度地殺滅腫瘤細胞。

彭世義和鄔蒙[5]對89例高度惡性腦膠質(zhì)瘤患者進行外科手術治療，其中43例患者采取手術全切除術，46例患者采取部分切除術，多因素分析結(jié)果顯示，切除程度和年齡是高度惡性膠質(zhì)瘤患者總生存率的獨立影響因素，切除程度和術后放療是高度惡性膠質(zhì)瘤患者無進展生存率的獨立影響因素。切除程度越高，患者的預后越好，但2年總生存率均不超過45%。說明手術的治療效果有限，而術后輔以放療可提高患者的無進展生存率。

2.2 化療

手術治療和放療在部分高度惡性膠質(zhì)瘤的治療中取得了一定成效，但部分患者仍會復發(fā)。輔助化療可有效殺滅殘留腫瘤細胞，提高高度惡性膠質(zhì)瘤患者的生存率，是治療高度惡性膠質(zhì)瘤的重要補充手段[6]。目前，臨床上用于治療高度惡性膠質(zhì)瘤的主要化療藥物包括尼莫司汀、順鉑、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤等，臨床醫(yī)師根據(jù)患者病情、臨床分期等選擇相應的配伍方案，其中以洛莫司汀+長春新堿+甲基芐肼方案和亞硝基類藥物+順鉑或卡鉑方案的應用頻率較高。高度惡性膠質(zhì)瘤與其他臟器腫瘤不同，血腦屏障的存在導致非脂溶性化療藥物無法輕易地進入患者腦內(nèi)，因而在化療前需適當應用可開放血腦屏障的藥物，從而增加患者的局部血流量及腫瘤組織中化療藥物的灌注量，保證化療效果，其中甘露醇的應用范圍最廣[7]。

目前，臨床上開始使用超選擇性插管化療技術，該技術不僅能最大限度地增加化療藥物在局部腫瘤區(qū)域的濃度，還能避免藥物在正常組織部位的聚集，減輕化療導致的不良反應，提高安全性。同時，超選擇技術可避開患者的眼動脈，避免視網(wǎng)膜受損，但關于其療效至今仍無統(tǒng)一結(jié)論。高度惡性膠質(zhì)瘤具有局部浸潤生長、邊界不清晰、易在原發(fā)腫瘤邊緣2 cm范圍內(nèi)復發(fā)等特點，因而瘤腔內(nèi)化療技術逐漸發(fā)展，其可提高化療藥物在瘤腔內(nèi)的濃度，延長藥物與腫瘤組織的接觸時間，同時不必考慮藥物是脂溶性或水溶性，且不良反應更小。此外，在高度惡性膠質(zhì)瘤化療期間使用緩釋技術，以多聚體緩解劑促使藥物恒速、緩慢而持續(xù)地釋放，可進一步提高瘤腔內(nèi)的化療效果。

朱林等[8]對68例高級別腦膠質(zhì)瘤患者進行手術切除治療，其中32例患者術后接受放療聯(lián)合替莫唑胺化療（聯(lián)合治療組），36例患者術后接受單純放療（單純放療組）。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者的有效率為90.63%，高于單純放療組的61.11%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。聯(lián)合治療組患者骨髓抑制、消化道反應、急性腦水腫的發(fā)生率分別為59.37%、43.75%和12.50%，與單純放療組的58.33%、41.67%和8.33%比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。說明術后放療聯(lián)合化療可提高高級別腦膠質(zhì)瘤患者的治療效果，且不增加不良反應發(fā)生率。

3 高度惡性膠質(zhì)瘤的基因治療

基因治療作為一種新興的治療手段，可直接靶向腫瘤或間接利用突變基因治療高度惡性膠質(zhì)瘤，為高度惡性膠質(zhì)瘤的治療開辟了新道路[9]。基因治療是以載體介導方式將外源性遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移至人體靶細胞，常用的轉(zhuǎn)移基因包括化學藥物敏感基因、自殺基因、腫瘤抑制基因、刺激機體產(chǎn)生抗腫瘤作用的免疫基因4種[10]。高度惡性膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展涉及多個癌基因的擴增、抑癌基因的失活、重要信號轉(zhuǎn)導通路的異常，而這些分子水平變化對腫瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲和血管生成等生物學行為具有重要意義。對上述基因或信號轉(zhuǎn)導通路進行干預，可有效抑制腫瘤細胞的生長與分化。目前，靶向血小板衍生生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、表皮生長因子受體的藥物在臨床上取得了良好的效果，但缺乏大樣本量的臨床對照研究。

美國《Science》雜志曾對應用攜帶自殺基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體及其包裝細胞治療惡性膠質(zhì)瘤的研究進行了報道，并稱基因治療是腦腫瘤治療的一次思想革命[11]。惡性膠質(zhì)瘤基因治療策略的提出源于兩方面研究，其一是有關惡性膠質(zhì)瘤發(fā)生和發(fā)展的分子生物學及分子遺傳學研究，其二是醫(yī)學研究者發(fā)現(xiàn)了DNA雙螺旋結(jié)構和中心法則，以及基因重組和基因轉(zhuǎn)移技術日益成熟?，F(xiàn)階段惡性膠質(zhì)瘤的基因治療在體內(nèi)試驗和體外實驗中均有一定的進展，在高度惡性膠質(zhì)瘤治療史上一度掀起熱潮。自19世紀末，有關腦腫瘤基因治療的試驗較多，涉及抑癌基因、自殺基因、細胞因子基因等多種基因，但目前腦腫瘤的基因治療未達到腫瘤治愈的目標，也無法替代現(xiàn)有的治療方案，基因治療在理論和實踐方面均有許多問題亟需解決。鑒于此，醫(yī)學研究者在基因轉(zhuǎn)移方式和完善基因治療策略方面進行了持續(xù)改進與提升，前者表現(xiàn)為提高基因的轉(zhuǎn)移效率，構建靶向載體，促進外源基因的表達以預防載體失效，后者包括促使腫瘤細胞分化，抑制腫瘤細胞惡性增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，增強抗腫瘤免疫，增強腫瘤對放化療的敏感性與耐受性?；蛑委熆蓺w納為以下幾個方面：①基因介導酶前體藥物治療；②針對腫瘤細胞增殖、分化、凋亡調(diào)節(jié)通路異常的基因治療；③豐富基因治療方法和聯(lián)合基因治療；④基因治療結(jié)合常規(guī)治療。

目前，醫(yī)學界對于高度惡性膠質(zhì)瘤的治療以基因治療結(jié)合常規(guī)治療為主，例如提高高度惡性膠質(zhì)瘤患者對多輪高劑量化療的耐受性即為一個研究方向。國外研究者將多藥耐藥基因轉(zhuǎn)入1例膠質(zhì)母細胞瘤患者的自體骨髓造血干細胞中，發(fā)現(xiàn)其可耐受最大劑量化療，即450 mg/m2卡氮芥+500 mg/m2噻替哌+120 mg/m2鬼臼乙叉苷，患者的生存時間長達2年，未發(fā)現(xiàn)與自體骨髓移植有關的不良反應[12]。

4 小結(jié)與展望

高度惡性膠質(zhì)瘤作為一類治療相當棘手的惡性腫瘤，是神經(jīng)外科領域中的一項重大挑戰(zhàn)，雖然醫(yī)學研究者不斷探索并革新手術及放化療方案，但其在延長患者生存時間方面似乎已達到了“極限”，因而放化療聯(lián)合基因治療成為高度惡性膠質(zhì)瘤新的治療思路。基因治療在臨床上已經(jīng)取得了一定進展，但關于其具體的治療方案尚無統(tǒng)一定論，未來仍需進一步探索更有效、更安全的治療方案，最大限度地改善高度惡性膠質(zhì)瘤患者的預后，延長其生存時間，提高其生活質(zhì)量。