低危型妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤治療及預(yù)后的研究進(jìn)展

朱晨辰，衛(wèi)瑩，申震，周穎

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院婦產(chǎn)科，合肥 230001

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）是一組與妊娠相關(guān)、起源于胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的惡性腫瘤，包括侵襲性葡萄胎（invasive mole，IM）、絨毛膜癌（choriocarcinoma，CCA）、上皮性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（epithelial trophoblastic tumor，ETT）和胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）[1]。根據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）婦科腫瘤委員會(huì)2000年制定的解剖學(xué)分期和2002年修正的改良預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，GTN分為低危型和高危型。目前，低危型GTN患者治愈率高達(dá)90%～100%，但仍有25%的患者接受初始化療發(fā)生耐藥或治愈后復(fù)發(fā)[2]。截至2016年，低危型GTN經(jīng)單藥化療后，耐藥率為10%～67%，復(fù)發(fā)率為1.3%～8.3%[3]。GTN患者中多數(shù)為年輕女性，因此盡量保留患者生育功能的同時(shí)，選取適合臨床治療方案以降低低危型GTN的耐藥性、復(fù)發(fā)率，減少不良反應(yīng)發(fā)生率以提高患者的生活質(zhì)量?，F(xiàn)將低危型GTN治療及預(yù)后的研究進(jìn)展綜述如下。

1 GTN 分型和鑒別診斷

臨床上，F(xiàn)IGO分期為Ⅰ～Ⅲ期且FIGO 2000評(píng)分≤6分的GTN被定義為低危型GTN，Ⅳ期或評(píng)分＞6分被定義為高危型GTN[4]。在GTN的診斷方面，除病史、臨床癥狀和體征外，血清人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）目前是GTN診斷及監(jiān)測(cè)預(yù)后的血清學(xué)指標(biāo)，但由于正常妊娠時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞大量分泌HCG，因此對(duì)于正常產(chǎn)后繼發(fā)GTN的早期診斷，或是在與異位妊娠和不全流產(chǎn)的鑒別診斷等方面存在一定局限性[1,5]。低危型GTN患者血小板計(jì)數(shù)明顯降低，血小板計(jì)數(shù)減少對(duì)于低危型GTN的診斷比血清HCG測(cè)定更敏感，也可作為早期檢測(cè)低危型GTN的可靠指標(biāo)[6]。

2 低危型GTN的治療

FIGO 2000[4]是目前臨床上制訂GTN治療方案和評(píng)估患者預(yù)后情況的主要依據(jù)，低危型GTN患者目前治療原則是以化療為主，或適當(dāng)結(jié)合手術(shù)和放療等綜合治療。當(dāng)患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于3 000/mm3或血小板計(jì)數(shù)大于100 000/mm3時(shí)，才開(kāi)始進(jìn)行治療[7]，在治療前，患者需進(jìn)行一個(gè)全面的身體情況綜合評(píng)估，臨床醫(yī)師根據(jù)評(píng)估情況，結(jié)合患者自身意愿為其制訂治療方案。目前針對(duì)低危型GTN的治療一般有單藥化療、聯(lián)合化療和手術(shù)治療等。

2.1 療效判定指標(biāo)

血清HCG值通常是用來(lái)判斷臨床療效的指標(biāo)，患者治療和隨訪期間均需定期檢測(cè)血清HCG值，根據(jù)其下降趨勢(shì)判斷患者化療療效。目前，各研究中心對(duì)于HCG值下降情況的判斷標(biāo)準(zhǔn)并不完全相同。

美國(guó)John Brewer滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中心[8]和英國(guó)查令十字醫(yī)院[9]將完全緩解定義為連續(xù)3周測(cè)定血清HCG值均在正常范圍（＜2 mIU/ml），將耐藥定義為連續(xù)3周測(cè)定血清HCG值下降均小于10%，或者測(cè)定值較上次上升超過(guò)20%。

患者發(fā)生耐藥、無(wú)法達(dá)到完全緩解或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)時(shí)需更換化療藥物，當(dāng)血清HCG值在恢復(fù)正常6周后再次上升，排除妊娠后可診斷為復(fù)發(fā)[7,10-11]。而在澳大利亞昆士蘭滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中心，治療期間患者血清HCG值下降小于10%或升高大于10%，可認(rèn)為發(fā)生耐藥。若患者完全緩解后在為期1年隨訪中出現(xiàn)兩次血清HCG值的升高，則判斷其疾病復(fù)發(fā)[12]。

日本東京女子醫(yī)科大學(xué)和北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科均規(guī)定，若在療程中連續(xù)4周測(cè)定患者血清HCG值均在正常范圍（≤2 IU/L），則判斷其在血清學(xué)上達(dá)到完全緩解，此時(shí)可給予1～3次鞏固化療，之后停止化療進(jìn)行隨訪。若患者連續(xù)兩次血清HCG值下降小于50%或者血清HCG值升高，則判斷其耐藥。若患者在停藥隨訪1個(gè)月后，再次出現(xiàn)血清HCG值上升且高于正常值，排除妊娠后可判斷其為疾病復(fù)發(fā)[13-14]。

綜合上述標(biāo)準(zhǔn)，筆者建議判斷GTN的標(biāo)準(zhǔn)如下，連續(xù)3周測(cè)定血清HCG值均在正常水平（正常水平以各中心實(shí)際標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)）即可判斷患者完全緩解，給予3次鞏固化療后進(jìn)行停藥隨訪；患者每接受一個(gè)療程的化療后血清HCG值未按對(duì)數(shù)下降或者血清HCG值升高，則判斷其耐藥；若患者在停藥隨訪1個(gè)月后，再次出現(xiàn)血清HCG值異常，排除妊娠后可判斷其為疾病復(fù)發(fā)。

各中心患者的納入方法、耐藥、緩解和復(fù)發(fā)定義的不同，藥物的使用劑量、給藥方式各不相同，導(dǎo)致研究者所得出的緩解率千差萬(wàn)別，以下概述了目前臨床上常用的治療低危型GTN的幾種治療方案及其療效。

2.2 單藥化療

2.2.1 甲氨蝶呤 目前，臨床上治療低危型GTN常用的一線單一化療藥物有甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、放線菌素D（actinomycin D，Act-D）及依托泊苷（etoposide，ETP）等。其中MTX是臨床上最常用的一線化療藥物，包括周療法、5天療法、MTX/四氫葉酸8天療法。MTX/四氫葉酸8天療法的方案為每一療程的第1、3、5、7天肌肉注射MTX 50 mg，第2、4、6、8天口服四氫葉酸15 mg，每14天重復(fù)，完全緩解率為57%～76%。由于使用四氫葉酸進(jìn)行解毒，MTX/四氫葉酸8天療法不良反應(yīng)輕微，但也因此價(jià)格昂貴且治療過(guò)程較為復(fù)雜，不方便使用[15-16]。

MTX周療法中，有劑量遞增注射和無(wú)劑量遞增注射兩種使用方法，研究表明劑量遞增注射MTX可以達(dá)到更好的療效[17-18]，化療方案為第一周MTX 30 mg/m2，之后每次增加 MTX 5 mg/m2，直到MTX達(dá)到50 mg/m2，緩解率可達(dá)81%，高于使用肌肉注射30 mg/m2和50 mg/m2無(wú)劑量遞增周療方案的患者（63.6%和70.8%）[18]。MTX周療法使用方便，治療費(fèi)用較少，不良反應(yīng)較輕微，但其耐藥率高，不適用于CCA患者或有轉(zhuǎn)移病灶的患者。

MTX 5天療法有肌肉注射和靜脈推注兩種給藥方式，連續(xù)5天靜脈推注MTX 0.4 mg/kg（最大劑量不超過(guò)25 mg），每?jī)芍苤貜?fù)，完全緩解率超過(guò)80%，平均需9～10周完成治療[7,15]，相同劑量的情況下采用肌肉注射可有68%～83%的患者完全緩解[19-20]。兩種使用方法相比，靜脈推注MTX比肌肉注射療效高，但肌肉注射更為便捷，可操作性更強(qiáng)，便于管理實(shí)施。

MTX周療法方案與MTX/四氫葉酸8天療法治療低風(fēng)險(xiǎn)GTN具有相同的療效，但MTX周療法較MTX/四氫葉酸8天療法毒性更小、耐受性更好、更方便患者[17]。臨床上，MTX 5天療法的使用也較為廣泛，但目前還鮮有研究綜合比較所有方案并報(bào)道何為最佳用藥方案。

2.2.2 放線菌素D 臨床上，常用Act-D化療方案有單日療法和5日療法。Act-D單日療法為每?jī)芍莒o脈滴注1次Act-D 1.25 mg/m2，2～5個(gè)療程，完全緩解率可達(dá)78.3%～90.0%，且通常無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)[14,21]。Act-D 5日療法為連續(xù)5天靜脈注射Act-D 12 μg（/kg·d），每14天為1療程，完全緩解率可達(dá)75.0%。Act-D 5日療法的療效低于單日療法，且患者每?jī)芍苄枳≡?天接受治療，增加了患者的負(fù)擔(dān)[15]。

Act-D具有療程短，不良反應(yīng)輕等優(yōu)勢(shì)，但對(duì)皮膚等組織具有一定的傷害性，靜脈給藥時(shí)若不慎發(fā)生藥液外滲，易引起局部組織損傷。雖然Act-D較MTX的完全緩解率更高，治療所需療程更短，是美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中治療GTN的一線藥物，但其所需治療費(fèi)用高昂[22]，因此對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件較差的患者，可選用MTX作為首選藥物，將Act-D作為MTX化療方案失敗后的替代方案，Act-D作為二線化療藥物將單藥治療低危型GTN的完全緩解率提高到94%[16]。

2.2.3 依托泊苷 ETP也是治療低危型GTN的一線化療藥物之一，靜脈注射ETP 100 mg（/m2·d）5天，每14天為1療程，其療效明顯優(yōu)于MTX，完全緩解率達(dá)到90.6%。但其不良反應(yīng)劇烈，主要為皮疹和肝損傷、脫發(fā)、惡心嘔吐、骨髓抑制、腹痛和子宮出血等[13,23]，并且ETP治療可能會(huì)增加患第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[24]，因此暫不作為一線治療方案的首選藥物。

2.3 聯(lián)合化療

2.3.1 初始化療 聯(lián)合化療方案通常作為耐藥后的二線化療方案使用，但因其緩解率較高，少數(shù)研究中心也將某些聯(lián)合化療方案作為相對(duì)高危的低危型GTN患者初始化療方案。使用MTX聯(lián)合Act-D（MACT）化療方案（Act-D 500 μg/d，靜脈注射5天，MTX 20 mg/d，肌肉注射5天，每14天為1療程）治療患者的完全緩解率可達(dá)79.1%，與單獨(dú)使用MTX或Act-D的患者相比有較好的療效，但同時(shí)MACT方案也導(dǎo)致了高達(dá)62.5%的不良反應(yīng)發(fā)生率[25]。使用5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）聯(lián)合Act-D化療方案[5-Fu 26～28 μg（/kg·d）+Act-D 6～8 μg（/kg·d），靜脈注射6～8天，每14天為1療程]，可以達(dá)到100%完全緩解，但它也帶來(lái)了重度骨髓抑制、劇烈惡心嘔吐、腹瀉、脫發(fā)等嚴(yán)重的不良反應(yīng)[26]。盡管MACT方案和5-FU聯(lián)合Act-D化療方案對(duì)于治療低危型GTN具有良好的臨床療效，但由于這兩種化療方案的不良反應(yīng)過(guò)于強(qiáng)烈，因而并不適合作為一線化療方案。

2.3.2 耐藥后化療 目前，臨床上多使用MTX或Act-D兩種單藥作為治療低危型GTN的一線化療藥物，發(fā)生耐藥時(shí)再根據(jù)此時(shí)血清HCG值選擇化療方案，但對(duì)于血清HCG的標(biāo)準(zhǔn)值各研究中心的標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一。耐藥發(fā)生時(shí)，當(dāng)血清HCG值低于600 IU/L，93%患者可通過(guò)Act-D獲得完全緩解，血清HCG值大于600 IU/L的患者，若使用Act-D化療再次發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)占54%，因此需要接受聯(lián)合化療[27]。當(dāng)血清HCG的標(biāo)準(zhǔn)值為300 IU/L或100 IU/L時(shí)，使用Act-D作為二線化療方案，緩解率可達(dá)94%或87%[15]。因此，患者出現(xiàn)耐藥時(shí)若血清HCG值低于300 IU/L，使用Act-D作為二線化療方案可以達(dá)到較高的緩解率，同時(shí)也降低聯(lián)合化療帶來(lái)的不良反應(yīng)。但這些僅為國(guó)外的研究結(jié)論，目前臨床通常采用聯(lián)合化療方案作為耐藥后的挽救化療，因?yàn)橐坏┌l(fā)生頑固的多藥耐藥，患者預(yù)后極差。

目前常用的聯(lián)合化療方案有ETP+MTX+Act-D+環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿（EMA-CO）、ETP+MTX+Act-D（EMA）、ETP+Act-D（EA）、ETP+順鉑（EP）等。聯(lián)合化療方案通常具有更高的療效，但也會(huì)產(chǎn)生更多不良反應(yīng)。由于EMA-CO方案在長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)環(huán)磷酰胺和長(zhǎng)春新堿會(huì)產(chǎn)生比較劇烈的不良反應(yīng)，因此有些中心僅使用EMA作為MTX單藥化療耐藥患者的二線治療方案，即使仍有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但96%的緩解率和治療時(shí)間明顯縮短，使得EMA仍是耐藥后不錯(cuò)的化療方案選擇[28]。不良反應(yīng)較小療效較高的EA方案同樣可以作為二、三線治療方案，完全緩解率可達(dá)87%及以上，2～3個(gè)療程血清HCG值可恢復(fù)正常[29-30]。

2.4 鞏固化療

研究顯示，當(dāng)血清HCG值水平恢復(fù)正常范圍后，患者體內(nèi)仍可能殘留105個(gè)腫瘤細(xì)胞，3%～10%的患者會(huì)發(fā)生疾病復(fù)發(fā)[5]，一旦腫瘤復(fù)發(fā)，患者將必須接受化療。當(dāng)血清HCG值降至正常后，若不進(jìn)行或僅進(jìn)行一次鞏固化療，疾病的復(fù)發(fā)率分別為9.8%和6.1%，而進(jìn)行兩次以上鞏固化療會(huì)明顯降低疾病復(fù)發(fā)率[31]。因此需要進(jìn)行必要的多次鞏固化療來(lái)降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)血清HCG值恢復(fù)正常后，接受2次鞏固化療的患者比接受3次鞏固化療的患者復(fù)發(fā)率高[32]，因此進(jìn)行3次鞏固化療是比較合適的，這也是目前臨床上較為廣泛接受的方案。

2.5 耐藥相關(guān)因素

已知的GTN耐藥相關(guān)因素有年齡、末次妊娠結(jié)局、據(jù)末次妊娠間隔時(shí)間、治療前血清HCG值、FIGO分期及評(píng)分、病理類型、腫瘤直徑、是否發(fā)生轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移灶的位置和大小等，但其中的一些相關(guān)因素在FIGO預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)中所占的比重亟待進(jìn)一步探討。

目前臨床反饋的數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)IGO 2000評(píng)分為1～2、3～4和5～6分的GTN患者耐藥發(fā)生率分別為13%、32%和48%[16]，5～6分的患者耐藥率是1～4分患者的14倍[33]，因此無(wú)法完全以FIGO 2000評(píng)分≤6分作為高危和低危的區(qū)分。即使均為低危型GTN患者，但不同F(xiàn)IGO 2000評(píng)分的患者也應(yīng)區(qū)別對(duì)待，進(jìn)一步對(duì)低危型GTN患者細(xì)化FIGO 2000評(píng)分對(duì)于指導(dǎo)低危型GTN的治療具有很重要的意義。

治療前，在FIGO 2000評(píng)分系統(tǒng)中，GTN患者的分?jǐn)?shù)不同所對(duì)應(yīng)的血清HCG值也不同，其中與耐藥密切相關(guān)的是血清HCG值大于105IU/L。治療前，血清HCG值＞105IU/L與血清HCG值≤105IU/L的GTN患者相比，前者發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)是后者的6倍[33-34]，并且達(dá)到完全緩解所需的時(shí)間明顯延長(zhǎng)[35]。因此，治療前血清HCG值超過(guò)105IU/L在FIGO 2000評(píng)分系統(tǒng)中所對(duì)應(yīng)的分值是否合適，仍需進(jìn)一步研究。

此外，腫瘤直徑超過(guò)3 cm、診斷為GTN時(shí)據(jù)上次妊娠時(shí)間超過(guò)4個(gè)月、腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，這些因素分別使GTN患者發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)高出了7倍、3倍和8倍[33]。廣泛的轉(zhuǎn)移病灶與耐藥和預(yù)后具有一定相關(guān)性，但很大程度上取決于使用的影像學(xué)檢查方法，其中，X線檢查是簡(jiǎn)單、實(shí)用的有效檢查方法。

2.6 手術(shù)

臨床上對(duì)于低危型GTN，化療藥物已經(jīng)可以達(dá)到比較令人滿意的結(jié)果，尤其是有生育要求的女性，外科手術(shù)通常不作為低危型GTN的首選治療方案。但手術(shù)可有效減少化療次數(shù)，控制腫瘤的出血，切除轉(zhuǎn)移病灶或持續(xù)耐藥患者子宮內(nèi)的病灶，從而輔助化療藥物更有效的治療。低危型GTN的手術(shù)治療方式一般為全子宮切除術(shù)、子宮病灶切除術(shù)、二次清宮術(shù)、轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)等。

對(duì)于無(wú)生育要求且有GTN家族史的患者，相比僅使用化療藥物作為初始治療，使用MTX、Act-D單藥化療方案前或同時(shí)行全子宮切除術(shù)，可以有效減少化療療程數(shù)并且降低藥物使用總劑量，67.6%的局灶性病灶的患者僅通過(guò)手術(shù)治療就達(dá)到了完全緩解[33]。對(duì)于發(fā)生耐藥的患者，在接受二線化療藥物的同時(shí)，進(jìn)行全子宮切除術(shù)、子宮錐形切除術(shù)或肺葉切除術(shù)，最終均可獲得完全緩解[36-37]。

雖然二次清宮術(shù)對(duì)于低危型GTN有一定的療效且不良反應(yīng)小，但是當(dāng)病灶侵襲子宮內(nèi)膜、血清HCG值大于105IU/L、子宮體積增大時(shí)，二次清宮術(shù)療效甚微，且出血和穿孔的風(fēng)險(xiǎn)極大升高。在英國(guó)，當(dāng)病灶局限于子宮且血清HCG值小于5000 IU/L時(shí)，只進(jìn)行二次清宮術(shù)，血清HCG值大于5000 IU/L時(shí)，70%的患者在二次清宮術(shù)后仍需進(jìn)行單藥化療[5]。

GTN中最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)為肺葉切除術(shù)，在進(jìn)行肺葉切除術(shù)之前必須充分檢查以排除其他活動(dòng)性病變的可能。發(fā)生耐藥的GTN患者尤其病灶是單側(cè)單發(fā)肺葉結(jié)節(jié)患者，進(jìn)行肺葉切除術(shù)可以有效提高完全緩解率。對(duì)于發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者，有顱內(nèi)單發(fā)周圍型病灶時(shí)，基于繼發(fā)性顱內(nèi)出血的急性期減壓目的，可進(jìn)行開(kāi)顱手術(shù)。或是對(duì)化療藥物耐藥的患者疾病復(fù)發(fā)，并且出現(xiàn)顱內(nèi)單發(fā)病灶時(shí)也可進(jìn)行開(kāi)顱手術(shù)[36]。

3 預(yù)后

低危型GTN作為治愈率接近100%的惡性腫瘤，其疾病治療方案在臨床上已日漸成熟，患者在疾病治愈后通?？苫謴?fù)正常生活，大部分患者仍保留生育功能。

沒(méi)有生育要求的女性進(jìn)行子宮切除術(shù)作為化療的輔助治療，對(duì)于患者預(yù)后是有明顯幫助的，可以明顯降低復(fù)發(fā)和耐藥風(fēng)險(xiǎn)。為有生育要求的年輕女性進(jìn)行手術(shù)，可以選擇僅切除子宮病灶以保留其生育功能，也可以有良好的預(yù)后，且妊娠率可達(dá)80%以上[35]。94%的患者可在化療結(jié)束1年內(nèi)恢復(fù)正常月經(jīng)，國(guó)內(nèi)外醫(yī)院均有多起GTN治愈后健康分娩的病例，且新生兒的生長(zhǎng)發(fā)育與普通新生兒并無(wú)區(qū)別[35-36]。黑人女性患者與白人、亞洲女性患者相比更為年輕化，并且痊愈后有更多的生產(chǎn)例次。而亞洲女性患有低危型GTN比白人和黑人女性預(yù)后更差，這可能與亞洲女性的人類表皮生長(zhǎng)因子受體2過(guò)表達(dá)等高危因素有關(guān)[37]。

雖然，低危型GTN的治愈率已達(dá)理想水平，但臨床耐藥發(fā)生率仍然很高，與預(yù)后相關(guān)的因素也尚未完全明確，對(duì)于FIGO 2000評(píng)分是否該重新劃定低危與高危的范圍尚存疑慮。因此仍需進(jìn)一步研究積累相關(guān)證據(jù)，明確低危型GTN預(yù)后相關(guān)的因素，從而早期采取針對(duì)性的干預(yù)措施，為患者提供最合理的治療方案，進(jìn)一步提高臨床醫(yī)師對(duì)低危型GTN的診治水平。