血腦屏障在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中的意義△

馮曉，孟慶威

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，哈爾濱1500810

肺癌的發(fā)病率居中國惡性腫瘤首位，且其病死率也較高，是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的最主要的原因。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的85%，而顱腦是NSCLC較常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一，其中約10%的NSCLC患者在首次確診時(shí)便被發(fā)現(xiàn)伴有肺癌腦轉(zhuǎn)移[1-2]，30%～50%的NSCLC患者在病程中發(fā)生肺癌腦轉(zhuǎn)移[1,3-5]。NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后較差，中位總生存期（overall survival，OS）僅為1個(gè)月，接受糖皮質(zhì)激素治療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位OS為2個(gè)月，接受全腦放射治療（whole brain radiation therapy，WBRT）的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位OS為2～5個(gè)月[6-7]。肺癌腦轉(zhuǎn)移可以在實(shí)質(zhì)和腦膜中形成。侵入腦實(shí)質(zhì)的轉(zhuǎn)移細(xì)胞必須通過血腦屏障（blood brain barrier，BBB）。NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較差的原因一直備受關(guān)注，不少學(xué)者把其歸因于BBB使得藥物滲透率低而達(dá)不到治療效果。因此，本文就BBB與NSCLC腦轉(zhuǎn)移的關(guān)系作一綜述，旨在發(fā)現(xiàn)NSCLC腦轉(zhuǎn)移中BBB指導(dǎo)臨床治療方式的潛在價(jià)值。

1 BBB

BBB是血液與腦、脊髓的神經(jīng)細(xì)胞之間的一種選擇性屏障，這種屏障通過緊密連接的內(nèi)皮細(xì)胞以及周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞末端分布在腦微血管中。BBB因其獨(dú)特的緊密連接而成為選擇性屏障，該屏障缺乏開孔且細(xì)胞胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用較弱，從而有效阻止了大分子通過腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞。一般情況下，BBB具備機(jī)械性屏障和酶屏障，不僅可以阻止大分子的水溶性、解離型物質(zhì)進(jìn)入腦組織，而且還可以限制脂溶性藥物穿透BBB[8]，但其他理化性質(zhì)（如缺氧、感染等）也會(huì)影響腦滲透，使BBB的通透性增強(qiáng)。BBB由特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)，以使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)被輸送到大腦，同時(shí)排出潛在有害物質(zhì)，從而保護(hù)腦組織免受循環(huán)血液中有害物質(zhì)的損害。另外，腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞含有低表達(dá)的白細(xì)胞黏附分子，在生理狀態(tài)下其可以阻礙免疫細(xì)胞和免疫分子進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并發(fā)揮一定的免疫監(jiān)視作用，從而保持腦組織內(nèi)環(huán)境的基本穩(wěn)定[9]。此外，BBB還可以表達(dá)高水平的藥物外排泵，如P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多藥耐藥蛋白等，它們能夠主動(dòng)地從腦組織中清除部分化療藥物[10]。因此，在保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的同時(shí)，BBB也阻礙了許多有價(jià)值的藥物進(jìn)入腦組織以發(fā)揮其抗腫瘤作用，這給NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床治療帶來了很大的挑戰(zhàn)。

2 BBB在肺癌腦轉(zhuǎn)移模型中的研究

王瑞林等[11]采用免疫組織化學(xué)法及電鏡觀察人腦轉(zhuǎn)移瘤組織標(biāo)本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移組織缺乏BBB的基本結(jié)構(gòu)——神經(jīng)膠質(zhì)膜，且血管內(nèi)皮也非均一的緊密連接，由此得出腦轉(zhuǎn)移瘤組織不存在完整的BBB。陳紅等[12]采用免疫組織化學(xué)法、電鏡及磁共振成像3種方法觀察了人腦轉(zhuǎn)移瘤組織標(biāo)本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤的BBB緊密連接已經(jīng)被破壞。陳愉生等[13]首先將一定數(shù)量的腫瘤細(xì)胞經(jīng)左心室注入BALB/c裸鼠建立肺癌腦轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，隨后采用蘇木素-伊紅（hematoxylin and eosin，HE）染色法對(duì)腦組織進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示可以觀察到不同大小的多個(gè)肺癌腦轉(zhuǎn)移灶，然后通過硝酸鑭（正常情況下無法通過BBB）示蹤電鏡技術(shù)觀察肺癌腦轉(zhuǎn)移形成過程中BBB超微結(jié)構(gòu)的變化情況，彌散分布在腦組織中的鑭顆粒說明了模型中BBB結(jié)構(gòu)的不完整性，由此推測肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生伴隨著BBB結(jié)構(gòu)的破壞。

相關(guān)研究結(jié)果顯示，當(dāng)腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的轉(zhuǎn)移瘤直徑超過1～2 mm時(shí)，BBB便會(huì)在結(jié)構(gòu)和功能上受到損害，隨著腦轉(zhuǎn)移瘤的增長，BBB的完整性遭到了不同程度的破壞，而BBB的破壞可能是不均勻的，BBB至少在腫瘤的某些部位可能保持完整[14-15]。因此，對(duì)于一些微小腦轉(zhuǎn)移瘤，BBB是否破壞對(duì)于臨床治療具有非常重要的意義。

3 BB B對(duì)化療、放療、靶向治療的影響

3.1 化療

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，由于BBB的限制作用，多數(shù)化療藥物無法進(jìn)入BBB，而進(jìn)入BBB的部分藥物也無法達(dá)到有效濃度，因此單獨(dú)采用化療對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的治療效果較差[16-17]。然而，已有研究報(bào)道，鉑類化療方案治療腦轉(zhuǎn)移病灶的有效率高達(dá)30%～40%，與顱外轉(zhuǎn)移灶的治療效果相似[18-19]，與之類似的相關(guān)臨床研究應(yīng)用含紫杉醇化療方案一線治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果顯示顱內(nèi)病灶的治療有效率為20%～30%，并且與顱外病灶的療效一致[20-21]。Besse等[22]的一項(xiàng)Ⅱ期前瞻性非對(duì)照研究顯示，在伴有腦轉(zhuǎn)移的非鱗狀NSCLC患者中，一線使用貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇化療，顱內(nèi)病灶的客觀緩解率（objective response rate，ORR）為61.2%，顱外病灶的ORR為64.2%，無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為6.7個(gè)月，中位OS為16.0個(gè)月，與上述研究結(jié)果相似。Ortuzar等[23]進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究表明，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的中位OS可延長至11.1個(gè)月。培美曲塞治療肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的療效較好，其可能原因?yàn)锽BB對(duì)培美曲塞具有高滲透性。

NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的OS是否能夠有效延長，很大程度上取決于胸部原發(fā)腫瘤能否得到較好的控制。傳統(tǒng)理論觀點(diǎn)忽略了腦轉(zhuǎn)移瘤與原發(fā)腫瘤或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的對(duì)比，而得出由于化療藥物無法通過BBB而導(dǎo)致療效差的觀點(diǎn)，這一觀點(diǎn)仍值得進(jìn)一步驗(yàn)證。全身化療對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移也有與原發(fā)病灶相似的療效，考慮與NSCLC腦轉(zhuǎn)移的BBB部分破壞有關(guān)。

3.2 靶向治療

靶向藥物的出現(xiàn)與飛速發(fā)展顯著延長了NSCLC患者的生存時(shí)間，同時(shí)耐藥、腦轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)也成為NSCLC治療失敗的主要原因。由于部分靶向藥物（如吉非替尼、克唑替尼等）在腦脊液中的濃度較低，因而對(duì)腦轉(zhuǎn)移病灶的控制效果欠佳。有研究發(fā)現(xiàn)，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陽性的NSCLC患者經(jīng)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）藥物治療后，腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率明顯高于EGFR突變陰性的患者[24-25]。其可能原因?yàn)門KI藥物的廣泛使用延長了NSCLC患者的生存期，這在一定程度上增加了患者在病程中發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的概率。另外有研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者在應(yīng)用TKI藥物后腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率增加，其原因?yàn)門KI藥物的BBB滲透率較低[26-27]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因陽性晚期NSCLC患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為15%～35%，在治療過程中NSCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率可高達(dá)60%[28-29]。盡管克唑替尼在ALK基因陽性NSCLC患者的治療上已經(jīng)獲得較好的療效，但克唑替尼的BBB滲透率很低[30]，這可能是導(dǎo)致ALK重排NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移率高的重要原因[31]。因此，EGFR、ALK基因的突變狀態(tài)和靶向藥物的使用應(yīng)被視為NSCLC腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。這也提示醫(yī)師在臨床工作中，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注EGFR、ALK基因突變或行靶向治療的NSCLC患者的腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀，并進(jìn)行及早篩查。

2016年，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會(huì)上報(bào)道了第一個(gè)為透過BBB設(shè)計(jì)的EGFR-TKI抑制劑AZD3759。在Ⅰ期臨床研究（NCT02228369）中，AZD3759對(duì)顱外轉(zhuǎn)移灶的控制與其他EGFR靶向藥物效果相似，但是對(duì)NSCLC腦轉(zhuǎn)移的控制顯示出較大的優(yōu)勢[32]，該研究顯示BBB滲透率高的藥物在NSCLC顱腦轉(zhuǎn)移患者中具有良好的療效。同為第三代EGFR-TKI藥物的奧希替尼（AZD9291）克服了EGFRT790M突變導(dǎo)致的耐藥問題，腦脊液中奧希替尼的藥物濃度高于AZD3759[33]，可見其對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤的療效優(yōu)于AZD3759。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南現(xiàn)已推薦奧希替尼為EGFR突變陽性晚期NSCLC的一線治療藥物。

3.3 放療

近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，BBB的功能可能被高估了，頭顱影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)了癌周水腫及增強(qiáng)后的強(qiáng)化，表明在轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生時(shí)，BBB已經(jīng)被部分破壞，而且WBRT和脫水劑的使用也可以打開BBB[34]。雖然腦轉(zhuǎn)移瘤患者的BBB已經(jīng)被破壞，但BBB仍舊可以限制外周血中藥物的進(jìn)入，為此合理選擇治療時(shí)間窗意義重大[35]。有研究表明，NSCLC多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制素治療后1周可以產(chǎn)生一個(gè)特定的時(shí)間窗，繼而WBRT至30 Gy后BBB通透性達(dá)到最大化，可提高腦組織內(nèi)化療藥物的血藥濃度，從而提高療效[36]。與之類似的相關(guān)研究結(jié)果顯示，WBRT可以增加腦脊液中藥物的濃度[37-38]，因此在WBRT過程中進(jìn)行化療比單獨(dú)應(yīng)用化療能夠獲得更好的療效。部分研究表明，放療可以破壞BBB，通過增加靶向藥物的BBB滲透率來提高靶向藥物的療效，而靶向藥物又可以通過提高腦部轉(zhuǎn)移瘤組織對(duì)射線的敏感性而增強(qiáng)腦部放療的效果[39-40]，從而腦部放療與藥物聯(lián)合發(fā)揮抗腫瘤作用。上述研究提示，臨床工作中應(yīng)選擇合適的放療時(shí)間窗來增加NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的受益程度。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，在臨床工作中治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移時(shí)，不僅要考慮藥物對(duì)BBB的通透性，還要盡量選擇BBB滲透率高的藥物，但同時(shí)也應(yīng)考慮原發(fā)腫瘤對(duì)治療的敏感性，選擇一些對(duì)原發(fā)腫瘤更有效的藥物，并積極探索BBB滲透率高的藥物，但藥物是否會(huì)均衡分布、藥物進(jìn)入腦轉(zhuǎn)移瘤的濃度是否大于正常腦組織也是治療研究的熱點(diǎn)。為此臨床應(yīng)考慮藥物通過BBB進(jìn)入NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)揮作用的影響因素，采取綜合治療手段，以提高腫瘤控制率，延長患者的生存期。